Farmacotherapeutisch rapport sibutramine (Reductil )

Farmacotherapeutisch rapport sibutramine (Reductil ) 1. Samenvatting De Commissie Farmaceutische Hulp heeft een farmacotherapeutisch rapport vastgesteld voor het geneesmiddel sibutramine (Reductil). Hierbij is zij tot de volgende conclusies gekomen. Standaardtherapie Werkzaamheid/ Effectiviteit Bijwerkingen Toepasbaarheid Gebruiksgemak Ervaring Kosten Eindconclusie Het langdurig volgen van een goed uitgebalanceerd hypocalorisch dieet in combinatie met voldoende fysieke inspanning en gedragstherapie, bij onvoldoende effect eventueel ondersteund met medicatie. Sibutramine geeft gemiddeld een beperkte extra gewichtsdaling (ca.5,5%). Wel verliezen significant meer patiënten 5, 10 of 20 % gewicht indien ze worden behandeld met sibutramine. Er zijn geen gegevens over de invloed op morbiditeit en mortaliteit. Na stoppen neemt het gewicht weer toe. Sibutramine mag maar één jaar worden gebruikt. Meer bijwerkingen; met name dient goed gelet te worden op een verhoging van de bloeddruk en de polsfrequentie. Door tal van contra-indicaties en een groter risico van geneesmiddeleninteracties is sibutramine beperkt toepasbaar. Het gebruiksgemak is groot. De ervaring met sibutramine voor een gebruiksduur van één jaar is voldoende; voor chronisch gebruik onvoldoende. De kosten van sibutramine zijn afhankelijk van de dosering. Er is geen plaats voor sibutramine in de behandeling van obesitas. 2. Inleiding Geneesmiddel Samenstelling Indicatie Reductil. Per capsule: sibutramine (als hydrochloride) capsule 10mg en 15mg. Ondersteunende therapie bij de behandeling van obesitas (ontstaan door voeding) met een BMI 30 kg/m 2 of met een BMI 27 kg/m 2 indien daarmee gepaard gaande risicofactoren aanwezig zijn. Sibutramine dient alleen voorgeschreven te worden indien een gewichtsreductieprogramma zonder medicamenteuze ondersteuning niet heeft kunnen leiden tot een gewichtsverlies van > 5% binnen 3 maanden of tot een handhaving van dit verlies. Het gebruik van sibutramine dient onderdeel uit te maken van een algeheel gewichtsreductieprogramma (dieet, gedragstherapie, verhoogde fysieke activiteit) onder leiding van specialistische Versie 1 d.d. 9 april 2002 1

zorg. Werkingsmechanisme De werkzaamheid van sibutramine wordt toegeschreven aan twee actieve amino-metabolieten. Deze remmen de re-uptake van met name noradrenaline en serotonine. Dit resulteert in een verhoging van het verzadigingsgevoel en van de thermogenese. Dosering. Eenmaal daags 10 mg, bij minder dan 2 kg gewichtsverlies na 4 weken tot 15 mg per dag; na drie maanden stoppen indien gewichtsverlies niet meer is dan 5%. Behandeling mag niet langer zijn dan 1 jaar. Door de fabrikant aangegeven plaats binnen de therapie. Met name bij diabeten heeft sibutramine een meerwaarde boven orlistat. Voor uitgebreide informatie omtrent het geneesmiddel wordt verwezen naar de preparaattekst zoals deze zal worden gepubliceerd in het eerst volgende Farmacotherapeutisch Kompas (zie bijl. 1). 3. Uitgangspunten beoordeling 3.a. Toepassingsgebied De huidige inzichten zijn dat patiënten met obesitas met een BMI 30kg/m 2 en van patiënten met overgewicht BMI 28kg/m 2 en met daarmee gepaard gaande risicofactoren in aanmerking komen voor behandeling in verband met vermindering van bestaande aan obesitas gerelateerde morbiditeit en van het risico van morbiditeit/mortaliteit op de lange termijn. Het langdurig volgen van een goed uitgebalanceerd hypocalorisch dieet in combinatie met voldoende fysieke inspanning en gedragstherapie vormt de basis van de behandeling. 1 Ondersteuning hiervan met medicatie is alleen aangewezen indien met de basisbehandeling alleen onvoldoende resultaat wordt behaald. 3.b. Keuze vergelijkende behandeling Op dit moment is alleen orlistat (Xenical ) geregistreerd voor de behandeling van obesitas. Orlistat werkt lokaal in de darm door het percentage vet, dat door het lichaam na een maaltijd wordt geresorbeerd, te verminderen. De Commissie farmaceutische hulp ziet echter voor orlistat vooralsnog geen plaats in de behandeling omdat het gemiddeld slechts een zeer beperkte extra gewichtsdaling (< 5%) geeft. 9 Orlistat is dus geen onderdeel van de standaardbehandeling. 3.c. Methodiek van beoordeling De therapeutische waarde van sibutramine is beoordeeld op de criteria werkzaamheid/effectiviteit, bijwerkingen, ervaring, toepasbaarheid en gebruikersgemak. Op de invloed op de kwaliteit van leven wordt alleen ingegaan indien daar specifiek onderzoek naar is gedaan. Bij de beoordeling wordt is gebruik gemaakt van gerandomiseerde dubbelblind uitgevoerde placebogecontroleerde onderzoeken, die gepubliceerd zijn in gerenommeerde (peer review) tijdschriften. In dit rapport zullen met name de langdurende onderzoeken worden besproken, omdat het immers om een chronische therapie gaat. 3,4,5,10 Voorts zal het langst durende onderzoek aan de orde komen bij patiënten die tevens diabetes mellitus type 2 hebben, omdat juist voor deze categorie patiënten gewichtsreductie een positief effect kan Versie 1 d.d. 9 april 2002 2

hebben op morbiditeit/mortaliteit. 7 Ook deze studie is gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd uitgevoerd. 4. Overwegingen 4.a. Werkzaamheid/effectiviteit In dit rapport wordt uitgegaan van het toepassen van sibutramine volgens de goedgekeurde 1B-tekst. Hierin wordt aangegeven dat de dosering 10mg per dag is, eventueel maximaal 15mg per dag. Voorts dient de behandeling niet langer dan één jaar te duren. Van belang zijn dus onderzoeken die deze dosering gehanteerd hebben en die tevens de resultaten laten zien van het effect na stoppen van de therapie na 1 jaar gebruik. Van de 4 gepubliceerde langdurende placebogecontroleerde onderzoeken voldoet alleen het onderzoek van Apfelbaum et al. hier aan. 3 Na 1 behandeling was het verschil in gewichtsverlies 5,5% ten opzichte van placebo. Significant meer patiënten verloren 5, 10 of 20 % gewicht indien ze waren behandeld met sibutramine. Enkele cardiovasculaire risicofactoren verbeterden significant ten opzichte van placebo. Vooralsnog zijn de vermelde gemiddelde waarden niet klinisch relevant. Na stoppen met sibutramine neemt het gewicht weer toe. Zie voor de meer details tabel 1. Tabel 1. Placebogecontroleerde studie bij obesitas Studie Geneesmiddelen Resultaat Commentaar Apfelbaum et al. 3 n=160 Naast dieet met een verminderde calorieintake van 20-30%: sibutramine 10mg (n=82) vs placebo (n=78) Op meetpunt 12 maanden (eindpunt): Gemiddelde verandering in gewicht tov baseline -5,2 ± 7,5 kg sibutramine vs +0,5 ± 5,7 kg placebo, p= 0,004 Gewichtsverlies van 5% tov screening 86% sibutr vs 55% plac, p< 0,001 Gewichtsverlies van 10% tov screening 54% sibutr vs 23% plac, p< 0,001 Gewichtsverlies van 20% tov screening 17% sibutr vs 3% plac, p< 0,01 Handhaving gewichtsverlies door het lage calorie dieet van ca.4 weken 100%: 74% sibutr vs 41% plac, p< 0,001 50%: 93% sibutr vs 76% plac, p< 0,01 25% 96% sibutr vs 83% plac, p< 0,01 De handhaving laat bij beide groepen een dalende lijn zien. Cardiovasculaire risicofactoren Verandering triglycerides tov baseline: -0,05 ± 0,42 mmol/l sibutr vs +0,11 ± 0,54 mmol/l plac, p< 0,05 Verandering HDL cholesterol tov baseline: +0,13 ± 0,09 g/l sibutr vs +0,09 ± 0,08 g/l, p< 0,05 Na 1 maand follow up (na 12 maanden geen medicatie meer): Voorafgaand aan dit onderzoek ondergingen 205 patiënten een 4 (± 1) weken periode met een zeer laag calorie dieet van 220-800 kcal/dag. Degene die tenminste 6 kg afvielen gingen door naar de trial. Inclusiecriteria: leeftijd 18-55 j, BMI > 30 kg/m 2. Exclusiecriteria: obesitas met endocriene oorzaak, diabetes type 1, ongecontroleerde diabetes type 2 of type 2 met insulinetherapie, diastolische bloeddruk > 100 mmhg, andere ziekten, afwijkingen in ECG of laboratoriumwaarden, depressie. Analyse: intention-to-treat met de last observation carried forward. Echter in de analyse zijn 6 patiënten in de sibutraminegroep (7%) en 3 in de placebogroep (4%) niet meegenomen omdat de gegevens op meetpunt 12 maanden 6 dagen na de laatste medicatie werden verzameld. Uitval: 27% sibutramine en 38% Versie 1 d.d. 9 april 2002 3

Gemiddelde gewichtstoename 1,6 ± 1,5 kg sibutr vs 1,0 ± 2,1 kg plac niet significant Na 3 maanden follow up (na 12 maanden geen medicatie meer): Gemiddelde gewichtstoename 4,3 ± 3,1 kg sibutr vs 2,3 ± 2,9 kg plac p= 0,009 placebo; door gebrek aan effectiviteit resp. 1% vs 8%. Opmerkingen: de rapportage over de onderzoeksmethoden zijn zeer summier. Zo ontbreken baselinegegevens en is onduidelijk of tijdens het staken van de medicatie ook het dieet niet meer gevolgd wordt. Gezien het feit dat in de placebogroep eveneens het gewicht toeneemt, lijkt het laatste wel het geval te zijn. Er zijn twee korte studies gepubliceerd over de werkzaamheid van sibutramine bij patiënten met diabetes mellitus. 6,7 De langste studie (Fujioka et al.) duurde 6 maanden na een placebo run-in periode van 5 weken. 7 Dit onderzoek is echter met een dosering van 20mg uitgevoerd. De korte studie (Finer et al.) duurde 3 maanden en is gedaan met een dosering van 15mg bij 91 patiënten met een dieet van 500 kcal tekort. 6 Tijdens deze korte onderzoeksduur werd een significant verschil gezien in gemiddeld gewichtsverlies (2,4kg sibutr vs 0,1kg plac, p< 0,001) en verlies in vetweefsel (1,0% sibutr vs 0,1%, p< 0,05). Significant meer patiënten verloren > 5% van hun gewicht (19% sibutr vs 0% plac, p< 0,001). Enkele parameters voor glycemische controle verbeterde significant. Het gemiddelde verschil is echter niet klinisch relevant. Het verschil wordt groter naarmate meer gewicht wordt verloren. Er zijn geen onderzoeken met sibutramine gepubliceerd die een positief effect op morbiditeit/mortaliteit laten zien (effectiviteit). Conclusie: Sibutramine laat bij relatief kortdurend gebruik gemiddeld een beperkte extra gewichtsdaling (ca 5,5%) zien (werkzaamheid). Significant meer patiënten verliezen een groter gewicht (> 5-10-20% van het oorspronkelijke gewicht) bij gebruik van sibutramine dan van placebo. Er is een lichte verbetering te zien van cardiovasculaire risicofactoren en de glycemische controle; deze zijn echter vooralsnog klinisch niet relevant gebleken. Er zijn geen gegevens gepubliceerd die aantonen dat sibutramine een positief effect heeft op morbiditeit/mortaliteit (effectiviteit). Na stoppen van de therapie met sibutramine neemt het gewicht weer toe. Aangezien sibutramine maar 1 jaar mag worden gebruikt en na stoppen het gewicht weer toeneemt, is het maar de vraag of uiteindelijk ook het doel van de behandeling kan worden gerealiseerd: een vermindering in morbiditeit en mortaliteit. 4.b. Bijwerkingen Volgens de 1B tekst kunnen de volgende bijwerkingen optreden (zie tabel 2). frequentie Sibutramine > 10% Verlies van eetlust. Droge mond. Obstipatie. Slaapstoornissen. 1-10% Tachycardie, palpitaties, verhoogde bloeddruk, vasodilatatie (flush), verergering aambeien. Misselijkheid. Smaakstoornissen. Transpiratie. Licht gevoel in het hoofd, hoofdpijn, paresthesieën. Angst. < 1% Convulsies. Trombocytopenie. Henoch-Schönlein purpura. Acute interstitiële nefritis, mesangiocapillaire glomerulonefritis. Versie 1 d.d. 9 april 2002 4

In de hierboven genoemde onderzoeken (variërend tot 20mg sibutramine) vielen de gemiddelde waarden van de bloeddrukverhoging door sibutramine mee (tot ca.4 mmhg systolisch; tot 2,6 mmhg diastolisch), ook bij patiënten die een gecontroleerde hypertensie hadden. De gemiddelde polsfrequentie nam echter duidelijk toe met 4 tot 8 slagen per minuut. Bij individuele patiënten kunnen deze bijwerkingen belangrijk worden, bijvoorbeeld wanneer de polsfrequentie structureel oploopt tot > 10 slagen/min of de hypertensie boven onaanvaardbare waarden gaat uitstijgen. In enkele onderzoeken moesten een aantal patiënten om die reden het gebruik van sibutramine staken. In het onderzoek van James et al. gebeurde dit vanwege een te grote stijging van de bloeddruk bij 1% van de patiënten op 10mg sibutramine, bij 2% op 15mg en 3% op 20mg. 5 In het onderzoek van McMahon et al. bij patiënten met een stabiel behandelde hypertensie was de meest vóórkomende oorzaak van staken van de therapie de verhoging van de bloeddruk bij 5,3% van de patiënten op sibutramine en 1,4% op placebo. 4 Het onderzoek van Fujioka et al. laat zien dat het risico van de bloeddrukverhoging minder groot lijkt indien het gewichtsverlies groter wordt. 7 Bij de registratie van sibutramine hebben enkele landen hun bezorgdheid geuit over het risico van de cardiovasculaire bijwerkingen en hebben aangedrongen op verder onderzoek. Het betreft met name de onbekendheid van het cardiovasculair profiel bij langdurig gebruik en bij herhalingen van de therapie. 11 In het begin van de behandeling moet in ieder geval gedurende de eerste drie maanden iedere 2 weken de bloeddruk en de polsslag worden gecontroleerd. Conclusie:. De frequent optredende bijwerkingen obstipatie en slaapstoornissen verdienen de aandacht evenals de minder vaak of incidenteel vóórkomende met centrale bijwerkingen bij gepredisponeerde patiënten (convulsies, angst, psychose). Dat het risico van cardiovasculaire bijwerkingen een probleem vormt wordt zichtbaar aan de geformuleerde waarschuwingen en voorzorgen in de 1B-tekst van sibutramine. 4.c. Ervaring Sibutramine is in Amerika vanaf februari 1998 op de markt. Nu is het in 30 landen op de markt. De fabrikant geeft aan dat tot nu toe ca. 3 miljoen voorschriften met sibutramine zijn geweest. Dit geeft echter nog weinig informatie over de ervaring met langdurige toediening. De ervaring lijkt voldoende, al moet wel worden bedacht dat het bijwerkingenprofiel van een lang gebruik (in principe levenslang) via PMS nog moet worden gevormd. Conclusie:. De ervaring met sibutramine lijkt voldoende voor korter gebruik; er is onvoldoende ervaring voor chronisch gebruik. 4.d. Toepasbaarheid Sibutramine heeft een aantal contra-indicaties en waarschuwingen/voorzorgen. Contraindicaties zijn o.a (een voorgeschiedenis van) cardiovasculair lijden, prostaathypertrofie, nauwe kamerhoekglaucoom en psychische aandoeningen. Het is een nadeel dat cardiovasculair lijden een contra-indicatie is, omdat bij patiënten met obesitas en hypertensie gewichtsvermindering juist van belang is. Bij gebruik van sibutramine moet meer rekening worden gehouden met het risico van geneesmiddeleninteracties met centraal werkende geneesmiddelen voor psychiatrische ziekten, met middelen voor gewichtsreductie of met tryptofaan voorslaapstoornissen (gecontra-indiceerd). Tussen het gebruik van deze middelen en sibutramine dient tenminste een periode van 2 weken te worden aangehouden. Gelijktijdig gebruik met andere Versie 1 d.d. 9 april 2002 5

geneesmiddelen die de serotoninespiegels in de hersenen verhogen kan aanleiding geven tot het ernstige serotoninesyndroom (verwarring, agitatie, tremor, myoclonus, hyperthermie, hyperreflexie, incoördinatie). Combinatie van sibutramine met middelen die het CYP3A4 remmen (claritromycine, erythromycine, imidazol-antimycotica (zoals itraconazol, ketoconazol, miconazol), SSRI's, HIV-proteaseremmers, grapefruitsap) versterkt het effect van sibutramine. Verhoging van bloeddruk en hartfrequentie kan theoretisch optreden bij combinatie met middelen tegen verkoudheid (decongestiva, efedrine). Conclusie: Het aantal contra-indicaties en mogelijke geneesmiddeleninteracties beperkt de toepassing van sibutramine. 4.e. Gebruiksgemak Het betreft een vaste orale toedieningsvorm. De toedieningsfrequentie van sibutramine is éénmaal daags. Conclusie: Sibutramine heeft door zijn éénmaal daagse dosering en orale toedieningsvorm een groot gebruiksgemak. 4.g. Kosten Stofnaam merknaam DDD/dagdosering Kosten per maand Sibutramine Reductil 10mg -15mg (1B-tekst) f143,14 - f173,00 Conclusie:. De kosten zijn afhankelijk van de dagdosering. 4.h. Bijzonderheden Met name is van belang de effectiviteit van chronische gewichtsreductie. De minimale benodigde gewichtsreductie voor een klinisch relevante vermindering van risicofactoren voor latere of bestaande morbiditeit is onduidelijk. In het algemeen wordt ervan uitgegaan dat een gewichtsreductie van tenminste 5% of tenminste 10% noodzakelijk is voor een klinisch relevante vermindering van cardiovasculaire risicofactoren en glycemische controle. 1,2 In hoeverre een verbetering van deze factoren ook inderdaad zal leiden tot een verminderde incidentie van morbiditeit of mortaliteit is volgens de WHO onduidelijk. Een gehandhaafde grote reductie in lichaamsgewicht zoals wel gezien wordt na chirurgisch ingrijpen (20-30 kg), kan resulteren in een verminderde incidentie van diabetes mellitus (WHO). 5. Conclusie Het effect van sibutramine op het gemiddeld gewichtsverlies (ca.5,5%) is beperkt. Wel verliezen relatief meer patiënten op sibutramine een groter hoeveelheid gewicht dan op placebo. De eventuele lichte verbeteringen van cardiovasculaire risicofactoren en de glycemische controle zijn vooralsnog klinisch niet relevant gebleken. De effectiviteit van sibutramine is niet vastgesteld. Omdat sibutramine maar één jaar mag worden toegepast en het gewicht na stoppen weer toeneemt, is het maar de vraag of uiteindelijk ook het doel van de behandeling kan worden gerealiseerd een vermindering in morbiditeit en mortaliteit. Bij gebruik van sibutramine moet rekening worden gehouden met een aantal bijwerkingen; met name dient goed gelet te worden op een verhoging van de bloeddruk en de polsfrequentie. De toepasbaarheid is beperkt door tal van contra-indicaties en het risico van diverse geneesmiddelinteracties. Versie 1 d.d. 9 april 2002 6

6. CFH-advies Bij ernstig overgewicht en risicofactoren voor aan obesitas gerelateerde morbiditeit dient een medische interventie te worden overwogen. Deze dient zich primair te richten op het motiveren van de patiënt tot het langdurig volgen van een matig hypocalorisch dieet in combinatie met voldoende dagelijkse fysieke inspanning. Er zijn geen onderzoeksgegevens bekend die aantonen dat een stabiele gewichtsreductie van 5-10% de incidentie van morbiditeit/mortaliteit vermindert. Wel kunnen risicofactoren voor latere morbiditeit worden verminderd evenals de ernst van bestaande morbiditeit. De Commissie wijst erop dat sibutramine gemiddeld slechts een beperkte extra gewichtsreductie kan bewerkstelligen (ca.5,5%). Omdat tevens sibutramine maar één jaar mag worden toegepast en na het stoppen van de therapie het gewicht weer toeneemt, ziet de Commissie geen plaats voor sibutramine bij de behandeling van obesitas. 7. Literatuur 1 NHLBI Obesity Education Initiative Expert Panel. Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults. The Evidence Report. Nov 1998 2 World Health Organization (WHO). Obesity. Preventing and managing the global epidemic. Geneva, 3-5 juni 1997 3 Apfelbaum M, Vague P, Ziegler O et al. Long-term maintenance of weight loss after a verylow-calorie diet: a randomized blinded trial of the efficacy and tolerability of sibutramine. Am J Med 1999; 106: 179-84 4 McMahon FG, Fujioka K, Singh BN et al. Efficacy and safety of sibutramine in obese white and african american patients with hypertension. A 1-year, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Arch Intern Med 2000; 160: 2185-91 5 James WPT, Astrup A, Finer N et al. Effect of sibutramine on weight maintenance after weight loss: a randomised trial. Lancet 2000; 356: 2119-25 6 Finer N, Bloom SR, Frost GS, et al. Sibutramine is effective for weight loss and diabetic control in obesity with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Obes Metab 2000; 2: 105-12 7 Fujioka K, Seaton TB, Rowe E et al. Weight loss with sibutramine improves glycaemic control and other metabolic parameters in obese patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 2000; 2: 175-87 8 CVZ. Beoordeling van de aanspraak op orlistat (Xenical ). Amstelveen, oktober 1999. Internetadres: www.cvz.nl onderzoek, genees- en hulpmiddelen, CFH-toetsen, orlistat). 9 Van der Kuy A. Farmacotherapeutisch Kompas 2000/2001. 17e ed. Amstelveen: CVZ, mei 2000: p.1102 10 Wirth A, Krause J. Long-term weight loss with sibutramine. A randomized controlled trial. JAMA 2001; 286: 1331-1339 11 CPMP; 16 november 2000 Deze tekst is door de Commissie Farmaceutische Hulp vastgesteld in haar vergadering van 22 oktober 2001 De gegevens uit dit farmacotherapeutisch rapport zullen worden verwerkt in hoofdstuk XIX/D/10 van het Farmacotherapeutisch Kompas. Versie 1 d.d. 9 april 2002 7

Versie 1 d.d. 9 april 2002 8