Aangrijpingspunten van antibiotica in de prokaryoten - Celwandsynthese - DNA, NA en eiwitsynthese
Dwarsdoorsnede celwand micro-organisme Gram-negatief Gram-positief
Algemene mechanismen van antibioticum resistentie verlaging van de intracellulaire antibioticum concentratie verlaagde opname verhoogde efflux onwerkzaam maken van het antibioticum door enzymatische modificatie of degradatie vermindering van de affiniteit van het doeleiwit voor het antibioticum overproductie van het getroffen doeleiwit of van het substraat
Klasse van antibiotica bèta-lactams penicillines aminoglycosiden gentamicine,tobramycine quinolonen ciprofloxacin, ofloxacin macroliden erythromycine tetracyclines doxycycline glycopeptiden vancomycine, teicoplanine folaat remmers sulfa/trimethoprim
Mechanismen van resistentie tegen bèta-lactam antibiotica enzymatische hydrolyse van de bèta-lactam ring veranderde doorlaatbaarheid van de buitenmembraan voor bèta-lactams veranderde Penicillin Binding Proteins (PBPs) met andere affiniteit voor de bèta-lactams
afbraak penicilline molecuul door bèta-lactamase N O N N H CH 3 CH 3 Penicillin (active) O N COOH N O N N H CH 3 CH 3 Penicilloate (inactive) HN COOH COOH
Mechanismen van resistentie tegen bèta-lactam antibiotica enzymatische hydrolyse van de bèta-lactam ring veranderde doorlaatbaarheid van de buitenmembraan voor bèta-lactams veranderde PBP s met andere affiniteit voor de bèta-lactams
How ß-lactamase & impermeability combine Outer membranehas porins Periplasm has ß lactamase Cytoplasmic membrane has targets
Mechanismen van resistentie tegen bèta-lactam antibiotica enzymatische hydrolyse van de bèta-lactam ring veranderde doorlaatbaarheid van de buitenmembraan voor bèta-lactams veranderde PBP s met andere affiniteit voor de bèta-lactams
Target mutation in Penicillin Binding Proteins (PBP) Outer membranehas porins Periplasm has ß lactamase Cytoplasmic membrane has targets
Eigenschappen antibioticum resistentie I Natuurlijke resistentie v.b. treptoccen zijn resistent tegen aminoglycosiden
Eigenschappen antibioticum resistentie II Verworven resistentie door mutatie en selectie o.i.v antibiotica
Eigenschappen antibioticum resistentie II Verworven resistentie door mutatie en selectie o.i.v antibiotica chromosomaal v.b. rifampicine resistentie bij taphylococcen spec.
Eigenschappen antibioticum resistentie II Verworven resistentie door opname van vreemd DNA transformatie vrij DNA ingebouwd in het chromosoom v.b. Penicilline resistentie bij. pneumoniae conjugatie plasmidaal DNA (extrachromosomaal) v.b. amoxicilline resistentie bij E. coli, N. gonorrhoea, H. influenzae
Conjugatie
plasmiden kunnen coderen voor: esistentie factoren: antibiotica Virulentie factoren: adhesinen e.a. Productie van bacteriocines
Antibioticum resistentie via plasmiden deling plasmiden onafhankelijk deling van bacteriën deling kan snel zijn uitwisseling tussen bacteriesoorten is mogelijk vaak resistentie genen tegen meerdere klassen van antibiotica
MA doemscenario Methicilline resistente taphylococcus aureus Enterococcus species erythromycine resistent clindamycine resistent methicilline resistent flucloxacilline resistent gentamicine resistent vancomycine gevoelig vancomycine resistent
Escherichia coli WT WT + TEM-1 EBL EBL + integron EBL + integron+ OMP def (CTX-M) (CTX-M) (CTX-M) Ampicillin Amoxy/clav. acid Piperacillin Cefuroxim Ceftazidime Cefotaxim Cefepime Imipenem Meropenem Gentamicin Tobramycin Norfloxacin Ciprofloxacin Trimethoprim/sulfa colistin
Antibioticum resistentie via plasmiden deling plasmiden onafhankelijk deling van bacteriën deling kan snel zijn uitwisseling tussen bacteriesoorten is mogelijk vaak resistentie genen tegen meerdere klassen van antibiotica
ampicilline augmentin cefuroxim ceftazidime ceftriaxon imipenem gentamicine nitrofurantoine ciprofloxacin norfloxacin cotrimoxazol Proteus mirabilis WT + integron + integron +EBL (CTX-M) colistine
Karen Bush & George Jacoby. 2010. Updated functional classification of β-lactamases. Antimicrob Agents Chemother. 54:969-976
Worldwide increase in resistance worldwide spread of EBL CTX-M-15 in E. coli (mix of multi-clonal and clonal spread; clone A) prevalence in Thailand 50% metallo-β-lactamase in Pseudomonas (VIM/IMP) and Acinetobacter Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) New Delhi Metallo-β-lactamase OXA-48 in Klebsiella pneumoniae
β-lactamase classification Class A β-lactamases (serine) penicillins & cephalosporins carbapenems TEM-1 HV-1 TEM-3 HV-2 CTX-M-15 KPC GE Class B metallo β- lactamases (zinc) carbapenems VIM IMP NDM-1 Class C Cephalosporinases cephalosporins AmpC FOX-1 CMY-2 MI-1 Class D β-lactamases (serine) cloxacillin carbapenems cephalosporins OXA
WT K. pneumoniae
NDM K. pneumoniae
usceptibility results of NDM isolate NDM-1