Genomische geneeskunde - waar staan we vandaag en waar gaan we naartoe Elfride De Baere Center for Medical Genetics Universitair Ziekenhuis Gent Universiteit Gent @elfridedebaere Studiedag Genetica in Verzekeringswereld, VV 19/09/19
Het menselijk genoom?
Het menselijk genoom 4 componenten: A, C, G, T 3.10 9 DNA
Het menselijk genoom
eeste variaties leiden niet tot ziekte = goedaardige varianten, polymorfismen Variaties in genomen 99,8%: 0,2% of 6 miljoen verschillen 98% 70%
Variaties in genomen: normale kenmerken
Variaties in genomen: ziekte
Variaties in genomen: ziekte Mucoviscidose Zwaarlijvigheid Gespleten lip Albinisme Zeldzame ziekten Monogenisch Polygenisch Ziekte van Crohn Frequente ziekten Multifactorieel
Zeldzame ziekten
Zeldzame ziekten 1 in 12 1 in 4 30,000,000 7,000 rare diseases genetic diagnosis 1in 2 affecting children children 1 in 2 hereditary 80% treatment < 5%
Diagnostisch onderzoek = stellen van diagnose & bepalen genetisch risico Syndroom van Down
Monogene aandoeningen fout in 1 gen die ziekte veroorzaakt = mutatie Normaal gen Normaal eiwit Mutant gen Verkort eiwit
Diagnostisch onderzoek NF1 Marfan Mucoviscidose Fragiele X
Dragerschapsonderzoek Mucoviscidose Autosomaal recessief 1 op 23 Belgen zijn drager
Predictief of voorspellend onderzoek Erfelijke borst- en ovariumkanker: BRCA1, BRCA2 Autosomaal dominant
Prenataal onderzoek Vlokkentest
Prenataal onderzoek Vruchtwaterpunctie
Preimplantatie genetische testing (PG-T) = opsporen van een genetische aandoening bij het embryo voor implantatie
Genoomanalyse: technologische revolutie
Historisch perspectief wetten van Mendel 1865 46 chromosomen PCR genoomprojecten? 1956 1983 2008-2018 1953 structuur DNA 1975 moleculaire biologie 1993-2003 Humaan Genoom Project 2012 ENCODE
Humaan Genoom Project gestart in 1990 uitlezen genoom = sequencing eerste versie van het genoom in 2000, volgende: 2003 klassieke sequencing (Sanger sequencing) 13 jaar, $3 miljard, tientallen labs 1 genoom Francis Collins Craig Venter
Van Sanger naar next-generation sequencing PMID 19360079
Next-generation sequencing - NGS Anno 2019 Enkele dagen, $1500, 1 persoon 1 humaan genoom Technologie: next-generation sequencing (NGS)
Evolutie naar genomische geneeskunde
Evolutie naar genomische geneeskunde Van analyse van één gen of meerdere genen (genpanels, doelgerichte NGS) naar analyse van exoom (WES) of genoom (WGS) Diagnose van erfelijke ziekten sneller en goedkoper Meer preciese diagnose voor onverklaarde zeldzame ziekten en mentale handicap Prenataal: niet-invasief prenataal onderzoek (NIPT) Expanded carrier screening & populatiescreening mogelijk Precisiegeneeskunde van kanker: genetisch profiel van de tumor bepaalt de therapeutische keuze en strategie
Van doelgerichte NGS naar WES en WGS
Whole exome sequencing (WES) van meerdere genen (genpanels) tot ganse exoom exoom = alle eiwitcoderende sequenties van een genoom (~2%; 60 Mb)
WES - toepassingen Molecular diagnosis of genetic heterogeneous monogenic disorders Disease 1 Gene 1 Gene 2 Gene 3 Gene 4 Gene 5 Gene 6 Gene 7 Gene 8 Mutation 1 Mutation 2 Mutation 3 Mutation 4 Locus heterogeneity Allelic heterogeneity Identification of mutations in 1. Known disease genes using virtual gene panels 2. Novel disease genes
WES-gebaseerde gen panels @ CMGG Gen panel Aantal genes Intellectual disability (ID) and epilepsy 1.109 Heterotaxie/primaire ciliaire dyskinesie (PCD) 92 Connective tissue 115 Cardiopathy 167 Neuromusculaire dystrofie 216 Skin disorders 332 Congenitale structurele hartafwijkingen (CHD) 471 Primaire immuundeficiënties (SCID, CVID en, Th17 CMC) Disorders of sex development (DSD) 103 Erfelijke netvliesblindheid (RetNet) 265 84 High mutation detection rates: Intellectual disability: 25% Inherited blindness: 55%
Genomische geneeskunde: voordelen WGS 55-75% WES 25-40% Karyotypering 3-6% FISH en Sanger sequencing 10-15% Array 20-25%
WGS: voordelen Meer uniforme coverage dan WES Meer informatief dan WES : structural variants (oa CNVs), ook niet-coderende regio s Hogere diagnostic yield oa ID Hogere throughput, snellere turnaround tijd Lagere kostprijs bio-informatische filters te zetten Eén test voor alles
Genomische geneeskunde: voordelen Diagnostische Odyssee 44% van de patiënten: verkeerde of andere diagnose 75% inadequate behandeling 22%: >5 artsen 7%: >10 artsen Nood aan gecoördineerde aanpak: - Vlaams Netwerk zeldzame ziekten - European Reference Networks (ERNs) - Patiëntenverenigingen (RadiOrg) - Internationale consortia
Genoomanalyse door NGS: gezondheidsberoepen Bio-informaticus Klinisch laboratoriumgeneticus
Precision medicine toolbox: van mutatie naar functie knockout & knockin disease models CRISPR/Cas9 van functie naar therapie
Van mutatie naar gentherapie Retinale gentherapie Elke vorm heeft een andere behandeling Nood aan snelle genoomanalyse!
Genomische geneeskunde hoe kunnen we ernstige ziekten vermijden?
Niet-Invasieve Prenatale Test (NIPT) fetus placenta = celvrij foetaal DNA in het bloed van de moeder analyseren om bij de foetus chromosoomafwijkingen op te sporen fetal cell free DNA maternal cell free DNA Momenteel gericht op trisomie 13, 18 en 21
Dragerschap voor recessieve ziekten Dragers van recessieve ziekten We zijn allemaal drager van een tiental zeldzame recessieve erfelijke ziekten mucoviscidose 1/25 doofheid 1/35 SMA 1/45 andere (SMA) < 1/50
Dragerschap voor recessieve ziekten Dragers van recessieve ziekten Een belangrijke ethische vraag: zou iedereen moeten getest worden op dragerschap van de meest frequente en ernstige recessieve ziektes? Hoe proberen we ernstige ziekten te vermijden? expanded carrier screening, prenataal onderzoek, adoptie
Dragerschap voor recessieve ziekten Enkele zeer ernstige erfelijke recessieve aandoeningen : -Tay-Sachs - Canavan - Gaucher
Genomische geneeskunde precisiegeneeskunde voor kanker
Variaties in het genoom kunnen kanker veroorzaken somatische vs germinale mutaties 43 /
Precisiegeneeskunde moleculaire diagnostisch platform center for medical genetics clinical biology anatomopathology nucle
Precisie geneeskunde ovariumtumoren: PARP inhibitoren Sonnenblick et al., Nature Reviews Clinical Oncology, vol 12, pages 27 41 (2015) Terugbetaling sinds 1 december 2015 in België
Pilootstudie voor introductie NGS in routine diagnostiek oncologie indicaties terugbetaald via art33bis/art33ter/ngs conventie moleculaire testen voor somatische mutatie detectie voor voorspelling therapierespons, diagnose en/of prognose (TAT: 2-3 weken) hersentumoren schildkiertumoren longtumoren ER+ HER2- metastatische borsttumoren GIST en melanoom mucineuze neoplasmen v/d pancreas metastatische colorectale tumoren endometrium tumoren ovarium tumoren acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch syndroom myeloproliferatieve neoplasmen chronische myelomonocytaire/neutrofiele leukemie Doel NGS netwerk: bewaking testkwaliteit, expertiseverwerving kostefficiëntie (budget controle) optimale patiëntenselectie registratie in PITTER database
Liquid biopsies Detectie van maternele maligniteiten door NIPT 125.426 NIPT analyses: 10 analyses diagnostisch voor maligniteit bij de moeder Spectrum: colorectaal carcinoom en hematologische maligniteiten
Genomische geneeskunde ethische, legale en maatschappelijke vragen
Genomische geneeskunde: uitdagingen Niet de technologie zelf, maar: - variant analyse & interpretatie - omgaan met niet-gevraagde bevindingen, toevalsbevindingen - informatiemanagement: data-analyse en opslag - implementatie in gezondheidszorg - de reële kost (+ investering, omkadering!) Nood aan nieuwe gezondheidsberoepen: laboratoriumexperten, bioinformatici, genetic counselors Nood aan opleiding artsen & paramedici omtrent genetica ELSI: ethische, legale, maatschappelijke vragen
Genomische geneeskunde: waar gaan we naar toe?
Mijn persoonlijk genoom? wetten van Mendel 1865 46 chromosomen PCR 1000 genoom project 1956 1983 1989 2008-1953 structuur DNA 1975 moleculaire biologie 1993-2003? Humaan Genoom Project persoonlijk genoom
Medische genoomanalyse: toevalsbevindingen
Persoonlijk genoom: uitdagingen Op relatief korte termijn zal persoonlijke genoomanalyse mogelijk zijn interpretatie? communicatie van resultaten? counseling? eigendom van de gegevens? bewaring van de gegevens?
Vragen? elfride.debaere@ugent.be