(Chemo-)immunotherapie bij cervixcarcinoom Symposium 05-06-2014 Drs. S. Samuels & Prof. Dr. G.G. Kenter
Cervixcarcinoom: een klinisch relevant probleem Cervixcarcinoom (CxCa) is de 4 e meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen 1 Global statistics 1 Incidentie 528,000 vrouwen/jaar nieuwe patiënte iedere minuut Sterfte 266,000 vrouwen/jaar iedere 2 minuten sterfgeval aan CxCa 80% van de cervixcarcinomen in ontwikkelingslanden Nederland 2 incidentie 700 vrouwen/jaar sterfte 200-250 vrouwen/jaar Piek incidentie: 35-45 jaar 3 1 Globocan 2012: estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012 2 Rijkinstituut voor volksgezondheid en milieu (RIVM) 3 World Health Organization report 2013
Cervixcarcinoom: Humaan Papillomavirus (HPV) Baarmoederhalskanker wordt veroorzaakt door persisterende infectie met een hoog risico HPV Life time risk voor HPV infectie is ± 80% Slechts klein deel van infecties wordt niet door immuunsysteem herkend Progressie van HPV infectie naar CxCa is een langzaam proces
Coupé et al BJC.2008;98(3):646-51 Castle PE et al. JID.2005;191:1808-16. Incidentie hrhpv per leeftijd
Van infectie naar kanker The Nobel Committee for Phsyiology or Medicine 2008. Illustration: Annika Röhl
Incidentie HPV Type 100% 80% HPV-frequentie 60% 40% 20% 0% ~ 70% ~ 50% Invasief carcinoom CIN 2-3 CIN 1 14 25% 16 18 45 31 33 58 52 35 59 56 51 6 68 39 82 73 66 70 53 84 54 11 42 83 ICC data: Smith et al. Unpublished CIN 2-3 data: Smith et al. Unpublished CIN 1 data: Clifford et al. Cancer Epidemiol Biomarkers. 2005;14:1157-1164.
Cervixcarcinoom: prognose Meestal in een vroeg stadium ontdekt Goed te behandelen Goede overleving 15% van deze patienten krijgen een recidief (zelfs vaker bij hogere stadia) Behandeling bij vergevorderd stadium en recidief is chemotherapie Helaas vaak matig resultaat
Immunotherapie in HPV geïnduceerde (pre )maligne afwijkingen >99% ~1%? immuniteit CD4+ T cel immuniteit tegen E2, E6, E7 & L1 CD8 immuniteit tegen E6 Immuun falen Afwezige/ verminderde E6,E7 CD4+/CD8+ T cel immuniteit Regulatory T cells
Preventieve vaccinatie
Preventieve vaccinatie: soorten vaccins L1 VLP antigeen Produktie systeem Adjuvant Volume en toediening Cervarix HPV 16 20µgr HPV 18 20µgr Baculovirus Aluminiumhydroxy (500 µgr) Monofosforyl Lipid A (50 µgr) 0,5 ml intramusculair Maand 0, 1en 6 Gardasil HPV 6 20 µgr HPV 11 40 µgr HPV 16 40 µgr HPV 18 20 µgr Gist Aluminiumhydroxyfosfaatsulfaat (225µgr) 0,5 ml intramusculair Maand 0, 2 en 6
Preventieve vaccinatie: duur bescherming Aanwezigheid antilichamen: Gardasil 9,5 jaar Cervarix 6,4 jaar Vaccine 2007, Olsson
Opkomst screening en preventieve vaccinatie in Nederland
Target antigenen voor immuuntherapie
Synthetische Lange Peptide (SLP) vaccin concept Uptake Process Present Stimulate Melief & Van der Burg in: Nature Reviews Cancer 2008
Fase I: conclusies HPV peptide vaccinatie wordt goed getolereerd Geen ernstige toxiciteit Peptide vaccinatie induceert een sterke type I immuun respons
Fase II: trial design Patiënten met HPV16+ VINIII laesie d0 week 2 week 5 week 8 week 11 week 1 week 4 week 7 week 10 Eindpunten: Immunologie: T-cell respons: Circulatie Klinische respons: Symptomen Laesie grootte Histologie Klaring virus Locaal
Fase II: klinische respons Voor 3 mnd FU PR CR
Fase II: lokale bijwerkingen < 3 mnd
Chemotherapie (CT) & immunologie Er werd lang gedacht dat CT immunosuppressief was Nu steeds meer bewijs dat CT juist een gunstig effect heeft, namelijk door: Interfereren met suppressieve immuuncellen Stimuleren van de afgifte van immuunactiverende moleculen door tumorcellen Dus CT kan de tumorspecifieke immuniteit van immunotherapie versterken.
Chemotherapie = imuunstimulerend
In vivo studie: Cisplatin & HPV vaccinatie Muizen studies Bae et al, Clin Cancer Res, 2007
In vivo studie: Cisplatin versterkt effect SLP vaccinatie Muizen geinoculeerd met HPV16 E6/E7+ tumorcellen, dan behandeld met Cisplatin en/of eenmalige HPV16 E7 SLP vaccinatie STRICTLY CONFIDENTIAL
Van Meir et al, Anticancer Agents Med Chem, 2014 CT vs. immunotherapie vs. CT+immunotherapie
Optimale tijdsvenser chemoimmunotherapie Pilotstudie 12 pte met vergevorderde baarmoederhalskanker Standaard CT i.c.m. 1 injectie SLP na 2 e kuur Gaf robuuste HPV-specifieke T-cel respons in 11 van de 12 patiënten
Effect chemotherapie op immuunrespons T-cel reactiviteit het beste 1-2w na 2e cyclus Carboplatin-Paclitaxel STRICTLY CONFIDENTIAL
Effect radiotherapie (RT) op immuun respons Doel: effect radiotherapie wel/niet i.c.m. chemotherapie of hyperthermie op het immuunsysteem analyseren Opzet studie 30 patiënten die behandeld worden met RT wel/niet i.c.m. chemo of hyperthermie Bloedafname voor, tijdens en na RT Evaluatiecriteria T-cel fenotypische veranderingen T-cel gerelateerde functionele veranderingen Huidige status Reeds 25 patiënten geïncludeerd
SLP chemo-immuuntherapie: fase I/II Doel: beoordelen veiligheid en immuunrespons van verschillende doses ISA101 vaccin met of zonder pegylated IFNα i.c.m. carboplatin en taxol. Opzet studie Multicenter, niet-gerandomiseerd, fase I/II studie Pt met vergevorderde (stadium IIIb-IVb) of recidief HPV16+ CxCa, zonder curatieve opties
SLP chemo-immuuntherapie: fase I/II Inclusiecriteria Vrouwen 18 jaar Histologisch bevestigde CxCa Stadium IIIb-IVb of recidief, geen curatieve opties Tumor moet HPV16+ zijn Pt moeten carbo/taxol kunnen ondergaan WHO 2 Geschatte levensverwachting 4 maanden Informed consent Exclusiecriteria Eerder behandeling met anti-hpv middel Chronisch systemisch gebruik van steroiden < 4 wk laatste kankertherapie Toxiciteiten van eerder kankertherapie moeten graad 2 CTCAE zijn Recente behandeling met andere onderzoeksmedicatie (<30 dg) Inadequate lever/beenmergfunctie Bewezen hersenmeta s Tweede maligniteit Actieve HIV, Hep B/C Zwangerschap of lactatie Geen gebruik van adequate anticonceptie, indien van toepassing Grote chirurgie <28 dg geleden Persisterende hypertensie Cardiovasculaire ziekte Ernstige astma of allergie Andere medische conditie die studie kan beïnvloeden
SLP chemo-immuuntherapie: fase I/II 3x vaccinatie (3 uur observatie) 5x bloedafname voor immunologie 3x CT/MRI (30 wk, 42 wk en 52 wk FU)
DNA vaccinatie d.m.v. tatoeage in VINIII: fase I studie Doel: bestuderen veiligheid, toxiciteit en HPV-specifieke immuunrespons van 2 verschillende doses HPV16 DNA vaccin Opzet studie 12 pt met zichtbare HPV16+ VINIII laesie 6 pt 0.2 mg en 6 pt 2 mg 6x vaccinatie middels tatoeage Cohort # Patients TTFC-E7SH 1 6 VINIII 0.2 mg 2 6 VINIII 2 mg VINIII: vulvar intraepithelial neoplasia grade III
DNA vaccinatie d.m.v. tatoeage in VINIII: fase I studie Inclusiecriteria: Ouder dan 18 jaar Informed consent Histologisch bewezen zichtbare VINIII laesie HPV16+ laesie Geen HIV, Hep B/C Geen voorgeschiedenis van autoimmuunziekte Adequae beenmerg, nier en leverfunctie Exclusiecriteria: Eerder behandeling met anti-hpv middel Recente behandeling met andere onderzoeksmedicatie (<30 dg) Ernsige cardiale, pulmonale of metabole ziekte Gebruik van systemische steroiden of andere immunosuppressieve medicamenten Gebruik van orale anticoagulantia Tweede maligniteit Ernstige infectie waarvoor AB Recente behandeling <6 wk voor VINIII laesie Zwangerschap of lactatie, indien van toepassing Geen gebruik adequatie anticonceptiva, indien van toepassing
DNA vaccinatie d.m.v. tatoeage in VINIII: fase I studie 6x vaccinatie middels tattoeage 5x bloedafname 2x biopsie VIN laesie (voor en na) 3x huidbiopsie In totaal: 11x naar het ziekenhuis
Vaccinatietrial Genticel Doel: therapeutische waarde van vaccin bestaande uit HPV 16 en 18 E7 proteinen met imiquimod als adjuvans bepalen Opzet: Vrouwen met een persisterende HPV infectie, met normale cytologie of ASCUS/LSIL
Cervarix Genticel studie Fase 1 DNA in VIN SLP in advanced/recidief CxCa
Dank aan: CGOA/NKI LUMC Immunologie: Immunologie: J. Haanen en T. Schumacher C. Melief Gynaecologie: Klinische oncologie: G. Kenter en E. Jordanova S. v.d. Burg Farmacologie: Gynaecologie: J. v.d. Berg M. v Poelgeest