HYPERTENSIE en de NEFROLOOG 3 e Vlaamse Nefrologiedag 14-03-2009 Click to add title Click to add subtitle Dr. Jacques Peeters ZOL Genk
Overzicht Een belangrijk probleem? Definitie van bloeddruk en van hypertensie Belang van geassocieerde risicofactoren Gevolgen van hypertensie Oorzaken van hypertensie Hypertensie en de nefrologische patiënt Nierarteriestenose Ischemische nefropathie Acute renale vaatpathologie Acute glomerulonefritis Chronische nierziekte Dialyse Niertransplantatie
Hypertensie: een belangrijk probleem? Vermoedelijk 25 % van de volwassen wereldbevolking Hypertensie blijft de belangrijkste risicofactor voor cardiovasculaire ziekte en is op wereldschaal de hoofdverantwoordelijke voor overlijden WGO 2003: hypertensie = oorzaak van 4,5 % of global disease burden 1/3 van alle overlijdens = cardiovasculair 62 % cerebrovasculair lijden en 49 % ischemisch hartlijden toe te schrijven aan hoge bloeddruk NHANES (USA, 1999-2000): slechts 34 % van behandelde pt. hebben een BD < 140/90 mmhg
Hypertensie: een belangrijk probleem in België? farmaceutische kengetallen RIZIV 2006: Alle verschillende klassen van bloeddrukverlagers zien hun volume stijgen. In 2006 waren meer dan 2.000.000 patiënten in behandeling met één of meer antihypertensiva De TOP 25 van de werkzame bestanddelen in de uitgaven in de ambulante sector van de verzekering voor geneeskundige verzorging in 2007: Deze 25 geneesmiddelen vertegenwoordigen 36% van de totale netto-uitgaven (dit zijn de uitgaven voor de verplichte verzekering) en 29% van het behandelingsvolume (DDD). Deze TOP 25 bevat : drie cholesterolverlagende middelen (atorvastatine 1e = 85 miljoen EUR, simvastatine 3e en rosuvastatine 12e), drie geneesmiddelen voor de behandeling van hypertensie (perindopril 17e, amlodipine 20e en bisoprolol 25e): uitgaven tussen 19 en 26 miljoen EUR/jaar.
Evolutie van de ambulante verkoop van antihypertensiva (in Defined Daily Dose -DDD-) in openbare officina s in België (1999-2003)
Overzicht Een belangrijk probleem? Definitie van bloeddruk en van hypertensie Belang van geassocieerde risicofactoren Gevolgen van hypertensie Oorzaken van hypertensie Hypertensie en de nefrologische patiënt Nierarteriestenose Ischemische nefropathie Acute renale vaatpathologie Acute glomerulonefritis Chronische nierziekte Dialyse
Wat is bloeddruk? = druk die binnenin de slagader op de slagaderwand wordt uitgeoefend Veroorzaakt door de contractie v/h linkerventrikel en de weerstand in de slagaders en de arteriolen BD = HD x perifere R hartdebiet x perifere R
Wat is bloeddruk? Systolische BD: tijdens de systole of contractiefase van het linkerventrikel Diastolische BD: tijdens de diastole of relaxatiefase SBD DBD = polsdruk Gemiddelde BD = MAP = diastolische BD + 1/3 polsdruk
Wat is bloeddruk? Variabel Circadiaan ritme Hoger overdag Lager s nachts (dipper >< nondipper) Gaussiaanse verdeling in de bevolking SBD stijgt met de leeftijd DBD daalt vanaf 50j systolische hypertensie op oudere leeftijd Mortaliteit door ischemisch hartlijden en beroerte stijgt lineair vanaf SBD > 115 mmhg en DBD > 75 mmhg + 20 mmhg SBD x 2 + 10 mmhg DBD x 2 In elke leeftijdsgroep
Wanneer spreekt men van hypertensie? Definitions and Classification of Blood Pressure Levels (mmhg) European Society of Hypertension European Society of Cardiology 2007 Category Systolic Diastolic Optimal <120 and <80 Normal 120-129 and/or 80-84 High Normal 130-139 and/or 85-89 Grade 1 Hypertension 140-159 and/or 90-99 Grade 2 Hypertension 160-179 and/or 100-109 Grade 3 Hypertension 180 and/or 110 Isolated Systolic Hypertension 140 and <90
Wanneer spreekt men van hypertensie? Correcte bloeddrukmeting en diagnose (ESH ESC 2007) > 2 doktersvisites Rustige omgeving, na enkele minuten rust Minstens 2 metingen in zittende houding, tussentijd van 1 à 2 minuten 2 staande metingen kunnen zinvol zijn: oudere pt, diabetici, orthostatische klachten onmiddellijk en na 5 minuten Kwiksfygmomanometer of gevalideerd automatisch toestel Manchette aangepast aan armomtrek: L 80 100 %, B 40 50 % Aan de bovenarm, op harthoogte Trage vermindering van de druk, 1e toon = systolische BD, laatst gehoorde toon = diastolische BD 1e visite: aan beide armen, arm met hoogste druk = referentie + HF na 2e BD-meting, > 30 sec + lengte, gewicht BMI Thuis: cut-off waarde = 135 / 85 mmhg
Belang van geassocieerde risicofactoren
Factors influencing Prognosis Risc Factors Systolic and diastolic BP levels Levels of pulse pressure (in the elderly) Age (M>55 years; W>65 years) Smoking Dyslipidaemia TC > 190 mg/dl or LDL-C > 115 mg/dl or HDL-C: M < 40 mg/dl, W 46 mg/dl or TG > 150 mg/dl Subclinical Organ Damage Electrocardiographic LVH (Sokolow-Lyon >38 mm; Cornell >2440 mm*ms) or Echocardiographic LVH (LVMI M 125g/m², W 110 g/m²) Carotid wall thickening (IMT >0.9 mm) or plaque Carotid-femoral pulse wave velocity >12 m/sec Slight increase in plasma creatinine: M: 1.3-1.5 mg/dl; W: 1.2-1.4 mg/dl Fasting plasma glucose 102-125 mg/dl Low estimated glomerular filtration rate (<60 ml/min/1.73 m ²) or creatinine clearance (<60 ml/min) Abnormal glucose tolerance test Ankle/Brachial BP index <0.9 Abdominal obesity (Waist circumference >102cm (M), 88cm (W)) Microalbuminuria 30-300 mg/24h or albumin-creatinine ratio: 22 (M), or 31 (W) mg/g creatinine Family history of premature CV disease (M at age <55 years, W at age <65 years)
Factors influencing Prognosis Diabetes Mellitus Fasting plasma 126 mg/dl on repeated measurement, or Established CV or renal disease Cerebrovascular disease: ischaemic stroke; cerebral haemorrhage; transient ischaemic attack Postload plasma glucose >198 mg/dl Heart disease: myocardial infarction; angina; coronary revascularization; heart failure Renal disease: diabetic nephropathy; renal impairment (serum creatinine M > 1,5, W > 1,4 mg/dl); proteinuria (>300 mg/24 h) Peripheral artery disease Advanced retinopathy: haemorrhages or exudates, papilloedema
High/ Very High Risk Subjects BP > 180 mmhg systolic and/or > 110 mmhg diastolic Systolic BP >160 mmhg with low diastolic BP (<70 mmhg) Diabetes mellitus Metabolic syndrome > 3 cardiovascular risk factors
High/ Very High Risk Subjects One or more of the following subclinical organ damages: - Electrocardiographic (particularly with strain) or echocardiographic (particularly concentric) left ventricular hypertrophy - Ultrasound evidence of carotid artery wall thickening or plaque - Increased arterial stiffness - Slight increase in serum creatinine - Reduced estimated glomerular filtration rate or creatinine clearance - Microalbuminuria or proteinuria Established cardiovascular or renal disease
Wanneer spreekt men van hypertensie? Bloeddruk en cardiovasculaire risicostratificatie Blood pressure (mmhg) Other risk factors, OD or disease Normal SBP 120-129 or DBP 80-84 High normal SBP 130-139 or DBP 85-89 Grade 1 HT SBP 140-159 or DBP 90-99 Grade 2 HT SBP 160-179 or DBP 100-109 Grade 3 HT SBP 180 or DBP 110 No other risk factors Average risk Average risk Low added risk Moderate added risk High added risk 1-2 risk factors Low added risk Low added risk Moderate added risk Moderate added risk Very high added risk 3 or more risk factors, MS, OD or diabetes Moderate added risk High added risk High added risk High added risk Very high added risk Established CV or renal disease Very high added risk Very high added risk Very high added risk Very high added risk Very high added risk SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; CV: cardiovascular; HT: hypertension. Low, moderate, high, very high risa refer to 10year risk of a CV fatal or non-fatal event. The term added indicates that in all categories risk is greater than average. OD: subclinical organ damage; MS: metabolic syndrome.
Overzicht Een belangrijk probleem? Definitie van bloeddruk en van hypertensie Belang van geassocieerde risicofactoren Gevolgen van hypertensie Oorzaken van hypertensie Hypertensie en de nefrologische patiënt Nierarteriestenose Ischemische nefropathie Acute renale vaatpathologie Acute glomerulonefritis Chronische nierziekte Dialyse Niertransplantatie
Gevolgen van hypertensie Belangrijkste risicofactor voor ischemisch hartlijden en perifeer vaatlijden > roken, hyperlipidemie, diabetes Linkerventrikelhypertrofie Geassocieerd met hartfalen, ritmestoornissen, plotse dood, myocardinfarct (Diastolisch) hartfalen LVH diastolische relaxatie congestief hartfalen Frequentste en belangrijkste risicofactor voor beroerte Intracraniële bloeding Chronische nierziekte Hypertensie kan zowel oorzaak als gevolg zijn Versnelt de progressie van nierziekte ongeacht de oorzaak Maligne hypertensie = encefalopathie en retinopathie
Overzicht Een belangrijk probleem? Definitie van bloeddruk en van hypertensie Belang van geassocieerde risicofactoren Gevolgen van hypertensie Oorzaken van hypertensie Hypertensie en de nefrologische patiënt Nierarteriestenose Ischemische nefropathie Acute renale vaatpathologie Acute glomerulonefritis Chronische nierziekte Dialyse Niertransplantatie
Oorzaken van hypertensie Primaire hypertensie: 90 95 % Rol van excess Na+ en tekort aan K+ Verhoogde sympathische activiteit en/of beta-adrenerge gevoeligheid Verhoogde angiotensine II- en/of mineralocorticoïde werking Erfelijke factoren Zwarten Familiaal voorkomen Verminderde nefronmassa Overgewicht, obesitas, diabetes Dyslipidemie Persoonlijkheidstrekken Secundaire hypertensie: 5 10 % Chronische nierziekte A. renalisstenose Bijnierpathologie Mineralocorticoïd excess Hypercortisolisme (Cushing s syndroom) Feochromocytoma Hypo- en hyperthyroïdie Hyperparathyroïdie Slaapapneesyndroom Coarctatio van de aorta Contraceptiva, corticoïden, NSAID s, CsA, EPO
hartdebiet (HF x slagvolume) bloeddruk perifere weerstand (vasoconstrictie, vaatwandhypertrofie) volume weerstand zouthypertensie (laag renine) mengvormen neurogene hypertensie (hoog renine)
Oorzaken van hypertensie Primaire hypertensie: 90 95 % Rol van excess Na+ en tekort aan K+ Verhoogde sympathische activiteit en/of beta-adrenerge gevoeligheid Verhoogde angiotensine II- en/of mineralocorticoïde werking Erfelijke factoren Zwarten Familiaal voorkomen Verminderde nefronmassa Overgewicht, obesitas, diabetes Dyslipidemie Persoonlijkheidstrekken Secundaire hypertensie: 5 10 % Chronische nierziekte A. renalisstenose Bijnierpathologie Mineralocorticoïd excess Hypercortisolisme (Cushing s syndroom) Feochromocytoma Hypo- en hyperthyroïdie Hyperparathyroïdie Slaapapneesyndroom Coarctatio van de aorta Contraceptiva, corticoïden, NSAID s, CsA, EPO
Natrium en kalium in de pathogenese van primaire hypertensie Na+ : extracellulair kation K+: intracellulair kation Voorouders Dieet rijk aan fruit en groenten (= K+) >< beperkte beschikbaarheid van zout (= Na+) K+ / Na+ verhouding 3 à 10 Fysiologie: K+ excretie en Na+ retentie Onze voeding: K+ / Na+ verhouding 0,2 à 0,4 Ontwikkelen van hypertensie afhankelijk van inname van > 50 100 mmol Na+ per dag (> 3 6 g NaCl) In combinatie met gebrekkige inname van K+ Na+ retentie volume expansie kaliurese calciuminflux in gladde spiercel vaatwand vasoconstrictie verminderde NO-synthese + vasodilatatie tubulo-interstitiële fibrose
Oorzaken van hypertensie Primaire hypertensie: 90 95 % Rol van excess Na+ en tekort aan K+ Verhoogde sympathische activiteit en/of beta-adrenerge gevoeligheid Verhoogde angiotensine II- en/of mineralocorticoïde werking Erfelijke factoren Zwarten Familiaal voorkomen Verminderde nefronmassa Overgewicht, obesitas, diabetes Dyslipidemie Persoonlijkheidstrekken Secundaire hypertensie: 5 10 % Chronische nierziekte A. renalisstenose Bijnierpathologie Mineralocorticoïd excess Hypercortisolisme (Cushing s syndroom) Feochromocytoma Hypo- en hyperthyroïdie Hyperparathyroïdie Slaapapneesyndroom Coarctatio van de aorta Contraceptiva, corticoïden, NSAID s, CsA, EPO
Overzicht Een belangrijk probleem? Definitie van bloeddruk en van hypertensie Belang van geassocieerde risicofactoren Gevolgen van hypertensie Oorzaken van hypertensie Hypertensie en de nefrologische patiënt Nierarteriestenose Ischemische nefropathie Acute renale vaatpathologie Acute glomerulonefritis Chronische nierziekte Dialyse Niertransplantatie
Nierarteriestenose 90 % atherosclerose oudere man context van diabetes, aorto-iliacaal of veralgemeend vaatlijden ostiaal + proximale 1/3 progressief occlusie renale atrofie 10 % fibromusculaire dysplasie jonge vrouw 20 50 j geen geassocieerd vaatlijden, etiologie? (intima + ) media (+ adventitia) distale 2/3 + vertakkingen intima dissectie + thrombose
Nierarteriestenose 90 % atherosclerose oudere man context van diabetes, aorto-iliacaal of veralgemeend vaatlijden ostiaal + proximale 1/3 progressief occlusie renale atrofie 10 % fibromusculaire dysplasie jonge vrouw 20 50 j geen geassocieerd vaatlijden, etiologie? (intima + ) media (+ adventitia) distale 2/3 + vertakkingen intima dissectie + thrombose
Nierarteriestenose Verminderde renale perfusie activatie van renine-angiotensine-aldosterone-systeem (RAAS) vasoconstrictie + zoutretentie (refractaire) hypertensie Diagnose Kliniek: refractaire hypertensie, vaatgeruis Plasmarenine-activiteit Echodoppler: ostiale arterie + intrarenale vaatweerstandsindex MR angiografie of CT angiografie Behandeling RAAS-blokker (ACE-i of ARB): cave bilaterale stenose! Fibromusculaire dysplasie: PTA Atherosclerose: PTA + stenting + ASA + statine
Ischemische nefropathie Langdurige ischemie met falen van autoregulatie v/d intrarenale bloodflow zones van ischemie met tubulaire beschadiging + interstitiële fibrose progressieve schrompeling + nierfunctie-achteruitgang > 50 jaar, veralgemeend vaatlijden, refractaire hypertensie, longoedeem Normaal urinesediment, minimale of geringe proteïnurie Echografie: uni- of bilaterale schrompelnier MR- of CT-angiografie Cave abrupte nierfunctie-achteruitgang onder RAAS-blokker PTA + stenting: Komt vaak te laat Recidiverend longoedeem is indicatie NBVN register: renaal vaatlijden tegenwoordig de meest belangrijke oorzaak van nierfalen
Acute intrarenale vaatpathologie Acute systeemvasculitis, acute sclerodermiecrisis Hypertensie veeleer het gevolg van intrarenale ischemie >> volume-expansie activatie van RAAS RAAS-blokker is primordiaal
Acute glomerulonefritis (sub)acute nierfunctie-achteruitgang + hematurie + proteïnurie Proteïnurie > 3g + hypoalbuminemie + oedemen = nefrotisch syndroom Diagnostische nierbiopsie om APO-type te achterhalen Hypertensie tgv vocht- en zoutretentie Laag renine-hypertensie Antihypertensieve behandeling Zoutbeperking Lisdiuretica (Lasix, Burinex) Evt + thiazidediureticum igv nefrotisch syndroom met massief oedeem RAAS-blokker owv antiproteïnurisch effect
Chronische nierziekte: K/DOQI-indeling in 5 stadia
Chronische nierziekte Hypertensie = zeer frequent (> 85 %) Vroegtijdig bij diabetes mellitus type 2 en hepatorenale polycystose In een later stadium bij de meeste andere nierziekten Therapeutische invalshoeken Behandeling van onderliggende ziekte (waar mogelijk) Reductie van proteïnurie: risicofactor voor progressie van de nierziekte Correctie van hypertensie: risicofactor voor progressie van de nierziekte Correctie van Ca x P, acidose, hyperlipidemie, hyperuricemie, anemie
Chronische nierziekte: reductie van proteïnurie Streefwaarde: < 0,5 à 1 g/24u ACE-i of ARB voorkeur vooral via verlaging van de intraglomerulaire druk antifibrotisch effect effect op glomerulaire permselectiviteit (doorlaatbaarheid) (ACE-i + ARB in selecte patiënten met glomerulaire pathologie) In combinatie met zoutbeperking: < 70-100 meq Na = 6 g NaCl Vaak diureticum Niet-bipyridine > bipyridine calciumantagonist (CCB)
Chronische nierziekte: correctie van hypertensie (K-DOQI guideline 2007) Duidelijke evidentie uit clinical trials en meta-analyses dat hypertensie een risicofactor is voor progressie van chronische nierziekte een strikte BD-controle de nierfunctie-achteruitgang afremt Streefwaarde is een BD < 130 / 80 mmhg Igv. proteïnurie > 500 mg/d BD < 125 / 75 mmhg Systolische BD < 110 mmhg te mijden Voorkeur gaat uit naar RAAS-blokkers Zeker indien proteïnurie > 1 g/24u ACE-i in type 1 diabetes, ARB in type 2 diabetes ACE-i of ARB in non-diabetische chronische nierziekte Initieel 10 20 % drop in GFR maar nefroprotectief op lange termijn Cave in stadium 4+ (hyperk) (Post-hoc analyse ONTARGET-studie bij vasculair belaste patiënten wijst op risico van snellere GFR-achteruitgang onder combinatie ACE-i + ARB)
Chronische nierziekte: correctie van hypertensie (K-DOQI guideline 2007) Streven naar droog gewicht G waarbij verdere gewichtsreductie leidt tot othostatische hypotensie en/of prernale nierfunctie-achteruitgang Zoutbeperking en diuretica versterken effect van ACE-i s en ARB s Non-dihydropyridine calciumantagonist (CCB) (diltiazem) te verkiezen boven dihydropyridine CCB (type amlodipine) Dihydropyridine CCB niet gebruiken zonder RAAS-blokker Non-dihydropyridine calciumantagonist niet combineren met betablokker (bradycardie) EPO-behandeling Streefwaarde Hg 11 12 g/dl Hogere Hg-waarden geassocieerd met meer hypertensie en snellere GFRachteruitgang
Dialyse (K/DOQI guideline 2006) 60 tot 90 % van de dialysepatiënten hebben hypertensie BD-controle vaak tot meestal suboptimaal De meerderheid van HD-patiënten hebben hypertensie als gevolg van overdreven zout- en vochtopstapeling Volumestatus en BD zijn gekoppeld Volumestatus is functie van Zoutinname Waterinname Residuële nierfunctie UF tijdens dialyse Andere factoren spelen een rol: Arteriosclerose, gebrekkige NO-productie, activatie van RAAS en/of orthosympathicus Interdialytische G-toename van > 4,8 % (3,4 kg voor 70 kg) is geassocieerd met verhoogd mortaliteitsrisico Cave: silent overhydration
Dialyse (K/DOQI guideline 2006) Geleidelijke zoektocht naar streefgewicht om patiënt euvolemisch en normotensief te maken ( dry weigth probing ) Tijdens UF refilling van centrale vasculaire compartiment door H2Overplaatsing vanuit extracellulaire compartiment Naarmate dichter bij droog gewicht neemt de snelheid van refilling van het vasculaire compartiment af Spierkrampen en BD-val te vermijden door UF-snelheid te temperen op einde van de dialyse Spreiden over meerdere dialyseprocedures gedurende 4 tot 12 weken Langer bij patiënten met hartfalen en/of autonome neuropathie BD-optimalisatie loopt weken tot 8 maanden achter ( lag fenomenon ) Antihypertensiva geleidelijk afbouwen Zoutrestrictie: < 5 à 6 g NaCl per dag Lisdiuretica bij patiënten met residuële nierfunctie
Dialyse (K-DOQI guideline 2006) BD-streefwaarde bij hemodialysepatiënten eigenlijk niet onderzocht / gekend < 140 / 90 mmhg Mogelijk hoger bij patiënten met verminderde cardiale en arteriële compliance omwille van hun neiging tot hypotensie gedurende UF Minderheid van HD-patiënten ontwikkelt (paradoxale) hypertensie tijdens dialyse? Mechanisme Beantwoorden meestal wel aan volgehouden reductie van het streefgewicht
Niertransplantatie Hypertensie bij de meerderheid van transplantpatiënten Verklaring 1 nier Oudere donoren verminderde nefronmassa + intrarenale vaatpatholgie Calcineurine-inhibitoren (cyclosporine, tacrolimus) induceren vaatafwijkingen intrarenale ischemie RAAS-activatie Transplantglomerulopathie proteïnurie + vocht/zoutretentie Recidief van oorspronkelijke nierziekte nefronverlies + proteïnurie Transplantnierarteriestenose RAAS-activatie Welke antihypertensiva? RAAS-blokkers + diuretica Calciumantagonisten Scherpe bloeddrukcontrole < 130 / 80 mmhg Want risicofactoren +++
wat hebben we vandaag geleerd?
Samenvatting en besluit Prevalentie en gevolgen van (onvoldoende behandelde) hypertensie nemen wereldwijd toe Therapeutisch nihilisme is onverantwoord Beter inzicht in pathofysiologie van hypertensie Betere detectie van secundaire oorzaken van hypertensie Goed bestudeerde en effectieve medicatie Patiëntspecifieke combinaties 140 / 90 130 / 80 125 / 75 mmhg Zeker bij de nefrologische patiënt
Bloeddruk 125-130 / 75-80 mmhg
Renine-angiotensine-aldosterone-systeem (RAAS)
Interaction of the Modern Western Diet and the Kidneys in the Pathogenesis of Primary Hypertension Adrogué H, Madias N. N Engl J Med 2007;356:1966-1978
Interrelation among Renal-Artery Stenosis, Hypertension, and Chronic Renal Failure Safian R and Textor S. N Engl J Med 2001;344:431-442
Progressive Atherosclerosis, Renal-Artery Stenosis, and Ischemic Nephropathy In the early phase (Panel A), there is mild atherosclerosis of the perirenal abdominal aorta and normal renal function. Renal blood flow, renal mass, and the serum creatinine concentration are normal. The dimensions of the kidneys are normal, and there is no cortical atrophy. The total glomerular filtration rate (100 ml per minute) and the glomerular filtration rate in each kidney (50 ml per minute) are normal. As the disease progresses (Panel B), there is progressive aortic atherosclerosis and severe unilateral renal-artery stenosis. The left kidney is smaller than the right kidney, and there may be cortical thinning and asymmetry in renal blood flow. The serum creatinine concentration remains normal as long as the right kidney is normal, despite the loss of renal mass. The total glomerular filtration rate may be normal (100 ml per minute) or only slightly depressed owing to compensatory changes in the right kidney, but renal blood flow is decreased in the left kidney (35 ml per minute). In advanced disease (Panel C), there is bulky atherosclerotic plaque in the perirenal aorta and severe bilateral renal-artery stenosis. Both kidneys are small, and there is marked cortical thinning and irregularity. Loss of more than 50 percent of renal mass is usually associated with an elevation in the serum creatinine concentration (ischemic nephropathy), which may not be reversible. The total glomerular filtration rate (30 ml per minute) and the glomerular filtration rate in each kidney (15 ml per minute) are depressed. Safian R and Textor S. N Engl J Med 2001;344:431-442
Gebruik van antihypertensiva volgens leeftijd van patiënten (Belgische bevolking in 2002) % van de bevolking met minstens 1 voorschrift voor antihypertensiva (data IMA 2002 - Intego)