Acuut leverfalen bij een jonge patiënte

Transcriptie

1 Klinische les Acuut leverfalen bij een jonge patiënte Fatale eerste manifestatie van de ziekte van Wilson Rachel L.A. van Eijk, Herold J. Metselaar, Marijke S. van der Steen en Jan J. Uil Gerelateerd artikel: Ned Tijdschr Geneeskd. 2011;155:A3998 Dames en Heren, Acuut leverfalen is een zeldzame aandoening met een incidentie van gevallen per jaar in Nederland. Het is veelal een ernstig ziektebeeld, dat optreedt bij tevoren gezonde mensen, en het geeft een grote kans op overlijden. Vanwege de lage incidentie is herkenning en behandeling van dit ziektebeeld voor de meeste artsen geen alledaagse praktijk. Acuut leverfalen is de klinische manifestatie van plotse en ernstige leverschade. Na abrupt verlies van de metabole en immunologische functie van de lever, leidt het in korte tijd tot het optreden van encefalopathie, stollingsstoornissen, icterus, nierinsufficiëntie en uiteindelijk multi-orgaanfalen. 1 Van acuut leverfalen spreekt men bij patiënten met een voorheen normale leverfunctie of van wie een pre-existente leverziekte niet bekend was, en die een ziekteduur korter dan 26 weken hebben. In Nederland wordt acuut leverfalen vaak veroorzaakt door medicamenten, virusinfecties, auto-immuunhepatitis, ischemie van de lever en de ziekte van Wilson. 2 Acuut leverfalen heeft een zeer hoge mortaliteit, tot 85%. Het snel vaststellen van de diagnose, bestrijding van de complicaties en aanmelding voor levertransplantatie hebben de hoogste prioriteit. Aan de hand van onderstaande casus willen wij het klinisch beloop bespreken van acuut leverfalen en aangeven welke diagnostische testen bruikbaar zijn om snel tot de diagnose te komen. Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede. Afd. Maag-Darm-Leverziekten: drs. R.L.A. van Eijk, anios Interne Geneeskunde en dr. J.J. Uil, maag-darm-leverarts. Afd. Intensive Care: drs. M.S. van der Steen, intensivist. Erasmus MC, afd. Maag-Darm-Leverziekten, sectie leverziekten en levertransplantatie, Rotterdam. Prof.dr. H.J. Metselaar, maag-darm-leverarts. Contactpersoon: drs. R.L.A. van Eijk (interneaaeijkr@zgv.nl). Patiënte A, een 23-jarige vrouw met blanco medische voorgeschiedenis, kwam op de afdeling Spoedeisende Hulp (SEH) met sinds 1 dag opgetreden tekenen van icterus en klachten van dyspneu. In de weken daarvoor had ze last van misselijkheid, die door de huisarts toegeschreven was aan gastritis. Aansluitend aan een periode van rugpijn was de misselijkheid verergerd; deze ging gepaard met braken en een verminderde voedselinname. Anamnestisch was er geen sprake van alcohol- of drugsmisbruik. Patiënte gebruikte voor haar rugklachten paracetamol; er waren geen aanwijzingen voor auto-intoxicatie. Zij was in deze periode niet ernstig ziek en kon haar normale werkzaamheden verrichten en sporten beoefenen. De dag voor haar komst naar de Spoedeisende Hulp was zij icterisch geworden. De huisarts had alvast oriënterend NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3688 1

2 laboratoriumonderzoek ingezet, inclusief virusserologie voor hepatitis A, B en C, epstein-barrvirus en cytomegalovirus. Die nacht echter werd zij toenemend dyspnoïsch en kwam ze naar onze SEH. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een zieke en icterische patiënte, die zeer dyspnoïsch was, met een ademfrequentie van 50/min en een zuurstofsaturatie van 94% bij maximale zuurstoftoediening (15 l 100% O 2 via een non-rebreathing -masker). Patiënte was gedesoriënteerd en verward, maar reageerde wel op aanspreken. Behoudens oedeem aan de benen toonde het overig lichamelijk onderzoek geen afwijkingen. Laboratoriumonderzoek toonde een macrocytaire anemie met een negatieve uitslag van de directe-antiglobulinetest (directe coombstest), leverfunctiestoornissen met verhoogde leverenzymwaarden, een nierfunctiestoornis en een ernstige lactaatacidose (tabel 1). Serologische screening gaf een negatieve uitslag voor hepatitis A- en TABEL 1 Uitslagen van laboratoriumonderzoek bij opname van patiënte A, een jonge vrouw die zich met sinds 1 dag bestaande tekenen van icterus en met dyspneu op de SEH meldde bepaling uitslag referentiewaarden bloedbeeld en stolling Hb; mmol/l MCV; fl Ht; l/l reticulocyten; /nl leukocyten; /nl trombocyten; /nl factor V; % activiteit INR chemische bepalingen ureum; mmol/l creatinine; µmol/l natrium; mmol/l kalium; mmol/l calcium; mmol/l γgt; U/l alkalische fosfatase; U/l ASAT; U/l ALAT; U/l LDH; U/l glucose; mmol/l albumine; g/l bilirubine, totaal; µmol/l bilirubine, direct; µmol/l CRP; mg/l arteriële bloedgasanalyse ph bicarbonaat; mmol/l lactaat; mmol/l MCV = mean corpuscular volume 5, , , ,5 7, ,7 2, , ,94 4,8 24 7,5-10, ,36-0, ,0-7, ,5-4,7 2,20-2, ,0-6, ,35-7, ,5-1,7 hepatitis B-virus, maar een positieve uitslag voor antilichamen tegen hepatitis C-virus (HCV). De HCV-RNAconfirmatietest had echter een negatieve uitslag. Er konden geen markers voor auto-immuunziekten aangetoond worden (tabel 2). Op de röntgenfoto van de thorax waren geen afwijkingen aan hart en longen te zien en geen aanwijzingen voor infiltraten of longoedeem. Een echografisch onderzoek van het abdomen liet een onregelmatige, niet-vergrote lever zien met een stompe rand. Er kon geen uitspraak gedaan worden over de doorbloeding van de lever. Het beeld van de milt was niet afwijkend. Er was sprake van ascites in de buik. Patiënte werd direct opgenomen op de Intensive Care (IC) met de diagnose acuut leverfalen zonder duidelijke oorzaak. De verwardheid van patiënte bij het leverfalen werd geweten aan hepatische encefalopathie graad 2 (tabel 3). 3 In verband met respiratoire insufficiëntie werd zij geïntubeerd en mechanisch beademd. Daarnaast kreeg zij glucose en natriumbicarbonaat intraveneus toegediend. Patiënte was hemodynamisch instabiel en had geen urineproductie. Direct na opname op de IC vond er overleg plaats met een transplantatiecentrum en werd besloten om patiënte over te plaatsen. Gezien de combinatie van hemolytische anemie zonder antiglobulinen met acuut leverfalen werd gedacht aan de ziekte van Wilson. Bij oogheelkundig onderzoek door de oogarts werden geen kayser-fleischerringen in de cornea gezien (deze ringen wijzen op koperstapeling). Vanwege de anurie kon geen koper in de urine worden bepaald. De hoeveelheid ceruloplasmine bleek laag te zijn: 142 mg/l (referentie- TABEL 2 Uitslagen van auto-immuundiagnostiek bij patiënte A, een jonge vrouw die zich met sinds 1 dag bestaande tekenen van icterus en met dyspneu op de SEH meldde bepaling uitslag antinucleaire antistof (ANA) extraheerbaar kernantigeen (ENA) smith-antigeen (Sm) uridine-1-ribonucleoproteïne (U1RNP) ribonucleoproteïne-70 (RNP70) sjögrensyndroom antigeen A/Robert (SS-A/Ro) sjögrensyndroom antigeen B/Lane (SS-B/La) centromeerproteïne (CENP) scleroderma-antigeen 70 (Scl-70) myositisspecifieke autoantistof (Jo-1) antineutrofielencytoplasmatische antistof, immunofluorescentietest (ANCA-IF) antineutrofielenperinucleaire myeloperoxidase antistof (ANCA-MPO) antineutrofielencytoplasmatische proteinase 3 antistof (ANCA-PR3) 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3688

3 waarden: ), wat kan voorkomen bij de ziekte van Wilson. Kort na opname op de IC werd patiënte toenemend hemodynamisch instabiel. De Hb-concentratie was gedaald naar 1,7 mmol/l (referentiewaarden: 7,5-10,0) wat een bloedtransfusie hoogst noodzakelijk maakte. Een CT-scan liet een intra-abdominale bloeding ter plaatste van leversegment IV zien. De interventie-radioloog verrichte coiling van de actieve bloeding. Patiënte kreeg veel eenheden erytrocyten- en plasmaconcentraat toegediend, evenals trombocytentransfusies en infusies met protrombinecomplex en vitamine K, om haar circulatie in stand te houden. Tevens werd zij behandeld met continue veno-veneuze hemofiltratie vanwege de anurie en acute nierfunctiestoornis, die waarschijnlijk een prerenale nierinsufficiëntie in combinatie met een hepato-renaal syndroom betrof. Ondanks bovengenoemde maatregelen bleef de bloeding aanhouden. Als gevolg hiervan werd patiënte zo ernstig hemodynamisch instabiel, dat zij niet overgeplaatst kon worden naar het geraadpleegde transplantatiecentrum. Zij overleed binnen 24 h na haar komst naar de SEH. Er werd een autopsie verricht. Hierbij werd een hobbelig aspect van de lever vastgesteld. Microscopisch onderzoek van de lever toonde cirrose met uitgebreid celverval. Het meest opvallend was de stapeling van koper in de hepatocyten. De histopathologische bevindingen pasten goed bij de meest waarschijnlijke diagnose ziekte van Wilson. Naar aanleiding hiervan werden 2 zussen van patiënte getest voor de ziekte van Wilson, de uitslagen zijn onbekend. Beschouwing Acuut leverfalen is een zeer zeldzaam ziektebeeld. Het heeft echter een hoge morbiditeit en mortaliteit. Daarom is vroege onderkenning van dit ziektebeeld van groot belang. Naast het stellen van de diagnose is het essentieel om de complicaties te bestrijden en te beslissen of de patiënt in aanmerking komt voor een levertransplantatie. Vroegtijdig overleg met, en eventueel overplaatsing naar, een van de transplantatiecentra is cruciaal. In ontwikkelingslanden wordt acuut leverfalen voor het overgrote deel veroorzaakt door virusinfecties. In de westerse wereld zijn, naast virusinfecties, ook vaak medicamenten, auto-immuunhepatitis, ischemie van de lever en de ziekte van Wilson de oorzaak voor acuut leverfalen. 1,2 De ziekte van Wilson De ziekte van Wilson is een zeldzame erfelijke aandoening gekarakteriseerd door stapeling van koper in lever, hersenen, nieren en cornea s. Bij het merendeel van de TABEL 3 Gradering voor hepatische encefalopathie 3 graad symptomen 1 geringe verwardheid, euforie of depressie, concentratiestoornissen, prikkelbaarheid, gestoord dag-nachtritme 2 sufheid, lethargie, inadequaat gedrag, persoonlijkheidsveranderingen, wisselende desoriëntatie 3 veelal slapend maar wel wekbaar, onbekwaamheid in het uitvoeren van opdrachten, gedesoriënteerd in tijd en plaats, amnesie, spraakstoornis 4 coma patiënten uit het zich als een chronische leverziekte met neurologische verschijnselen Een klein aantal van deze patiënten heeft acuut leverfalen. 4-7,10 Kenmerkend bij deze acute vorm zijn de hemolytische anemie zonder antiglobulinen (coombstest ), een niet op vitamine K reagerende stollingsstoornis, progressieve nierinsufficiëntie en lage serumwaarden van aminotransferases; meestal is de serumconcentratie van het alkalische fosfatase niet afwijkend. 4-7 Vaak ontstaat er vroeg in het ziektebeloop multi-orgaanfalen, met een infauste prognose. Acuut leverfalen bij ziekte van Wilson Acuut leverfalen als eerste uiting van de ziekte van Wilson komt bij ongeveer 5% van de patiënten voor. 7 Het heeft een zeer hoge mortaliteit, tenzij de patiënt tijdig een levertransplantatie ondergaat Traditioneel wordt de aanwezigheid van kayser-fleischerringen in de cornea en van een verlaagde ceruloplasminewaarde in het serum geassocieerd met de ziekte van Wilson. Echter, deze 2 kenmerken zijn bij een acuut beloop van de ziekte minder betrouwbaar. 6-8 Dit geldt ook voor de hoeveelheid koper in het serum en de 24-uursuitscheiding van koper in de urine. Niet alleen is er vaak juist sprake van oligurie, ook bij andere vormen van acuut leverfalen kan de koperexcretie verhoogd zijn. Daarnaast duurt het soms lang voor de resultaten bekend zijn. Een andere mogelijkheid voor het diagnosticeren van deze acute vorm van de ziekte van Wilson bij volwassenen is de combinatie van een alkalische fosfatase-totaal bilirubine-ratio < 4 en een ASAT-ALAT-ratio > 2,2. Dit heeft een sensitiviteit en specificiteit tot 100%. 4,6,7,11 Ook onze patiënte voldeed aan deze criteria. Bestrijding van complicaties van acuut leverfalen Bij patiënten met acuut leverfalen, onafhankelijk van de oorzaak, is het van het grootste belang om de complicaties te bestrijden. De twee meest levensbedreigende complicaties zijn hersenoedeem en intracraniële hypertensie. Indien herniatie van het cerebrum optreedt heeft NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3688 3

4 Leerpunten Acuut leverfalen komt zelden voor, maar heeft een hoge morbiditeit en mortaliteit, met vaak vroeg optredend multi-orgaanfalen. Snelle onderkenning van het ziektebeeld is van levensreddend belang. Het is essentieel om tijdig complicaties, zoals hersenoedeem en intracraniële hypertensie, te bestrijden en te beslissen of de patiënt in aanmerking komt voor een levertransplantatie. Door dit laatste kan een overlevingskans bereikt worden van meer dan 60%. Kenmerken van acuut leverfalen zijn: hemolytische anemie zonder antiglobulinen, een niet op vitamine K reagerende stollingsstoornis, progressieve nierinsufficiëntie en lage serumaminotransferases. Acuut leverfalen kan een 1e uiting zijn van de ziekte van Wilson, een over het algemeen langzaam progressieve, chronische aandoening ten gevolge van stapeling van koper in hepatocyten, hersenen, nieren en cornea. Het beloop wordt met name bepaald door neurologische achteruitgang. Bij de acute vorm kunnen karakteristieke bevindingen, zoals kayser-fleischerringen in de cornea, een verlaagde cerulopasminewaarde in het serum en een verhoogde koperuitscheiding in de urine, afwezig of minder betrouwbaar zijn. Een alkalische fosfatase-totaal bilirubine-ratio < 4 in combinatie met een ASAT-ALAT-ratio > 2, heeft een hoge sensitiviteit en specificiteit voor de diagnose ziekte van Wilson, als oorzaak van acuut leverfalen. dit bijna altijd een fatale afloop, maar ook ischemie van de hersenen kan blijvende neurologische schade geven. De behandeling is gericht op het voorkómen van stijging van de intracraniële druk. Daaronder valt ook de preventie en behandeling van overvulling. Continue veno-veneuze hemofiltratie is bij nierfalen de voorkeursbehandeling. Cardiovasculaire ondersteuning en stollingscorrectie moeten, indien nodig, worden toegepast. Respiratoire insufficiëntie en aspiratie treden vaak op bij encefalopathie stadium 3 en hoger (zie tabel 3). 3 Bij 30% van de patiënten met acuut leverfalen treedt een adult respiratory distress syndroom op. Snelle intubatie en beademing van de patiënt zijn dan geïndiceerd. Levertransplantatie Aansluitend aan het stellen van de diagnose acuut leverfalen zal bepaald moeten worden of de patiënt in aanmerking komt voor levertransplantatie. Voor de indicatiestelling kan gebruik gemaakt worden van gevalideerde prognostische modellen zoals de King s College -criteria en Clinchy -criteria (tabel 4). 2 Door tijdig de lever te transplanteren van een patiënt met acuut leverfalen, kan een overlevingskans bereikt worden van meer dan 60%. 2 Bij een acute vorm van de ziekte van Wilson is de gerapporteerde 1-jaarsoverleving na levertransplantatie 70-87%. Na de transplantatie is er snel herstel van de nierfunctie en de neurologische afwijkingen. Ook de langetermijnoverleving is in de regel goed Dames en Heren, bij patiënten die zich presenteren met acuut leverfalen is snelle diagnostiek, snelle bestrijding van de complicaties en tijdig aanmelden voor levertransplantatie essentieel voor de overleving van de patiënt. Indien er klinische aanwijzingen zijn voor een onderliggende ziekte van Wilson, kan deze diagnose zeer aannemelijk gemaakt worden aan de hand van eenvoudige laboratoriumtesten. Levertransplantatie is de aangewezen behandeling bij acuut leverfalen en daarom is een snelle overplaatsing naar een transplantatiecentrum van TABEL 4 Prognostische modellen voor de indicatiestelling van orthotope levertransplantatie bij acuut leverfalen 2 King s College -criteria Clichy -criteria paracetamolintoxicatie ph < 7,3 of alle volgende bevindingen: protrombinetijd > 100 s of INR > 6,5 serumcreatinine > 300 µmol/l hepatische encefalopathie graad 3-4 geen paracetamolintoxicatie protrombinetijd > 100 s of INR > 6,5 of 3 volgende bevindingen: leeftijd < 10 of > 40 jaar non-a-non-b-hepatitis hepatitis door halothaan-anesthesie hepatitis door medicatie icterus > 7 dagen aanwezig vóór ontstaan van hepatische encefalopathie protrombinetijd > 50 s of INR > 3,5 serumbilirubine > 300 µmol/l hepatische encefalopathie graad 3-4 factor V activiteit 20% bij leeftijd < 30 jaar of 30% bij leeftijd 30 jaar 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3688

5 het grootste belang. Door de intra-abdominale bloeding met hemodynamische instabiliteit heeft onze patiënte deze kans niet gekregen. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Literatuur Aanvaard op 5 augustus 2011 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2011;155:A3688 > Meer op 1 Bernal W, Auzinger G, Dhawan A, Wendon J. Acute liver failure. Lancet. 2010;376: Nederlandsche Internisten Vereeniging. Richtlijn acuut leverfalen. Utrecht: Nederlandsche Internisten Vereeniging; Ferenci P, Lockwood A, Mullen K et al. Hepatic Encephalopahty Definition, Nomenclature, Diagnosis, and Quantification: Final Report of the Working Party at the 11 th World Congresses of Gastroenterology, Vienna, Hepatology. 2002;35: Lee J-J, Kim H-J, Chung I-J et al. Acute Hemolytic Crisis with Fulminant Hepatic Failure as The First Manifestation of Wilson s Disease: A Case Report. J Korean Med Sci. 1998;13: Ferlan-Marolt V, Stepec S. Fulminant Wilsonian Hepatitis Unmasked by Disease Progression- Report of a case and review of the literature. Dig Dis Sci. 1999;44: Berman DH, Leventhal RI, Gavaler JS, Cadoff EM, Van Thiel DH. Clinical differentiation of fulminant Wilsonian hepatitis from other causes of hepatic failure. Gastroenterology. 1991;100: Korman JD, Volenberg I, Balko J, et al. Screening for Wilson disease in acute liver failure: a comparison of currently available diagnostic tests. Hepatology. 2008;48: Petrasek J, Jirsa M, Sperl J et al. Revised King s College Score for Liver Transplantation in Adult Patients With Wilson s Disease. Liver Transpl. 2007;13: Sevmis S, Karakayali H, Aliosmanoglu I et al. Liver Transplantation for Wilson s Disease. Transplant Proc. 2008;40: Martin AP, Bartels M, Redlich J, Hauss J, Fangmann J. A single-center experience with liver transplantation for Wilson s disease. Clin Transplant. 2008;22: O Brien A, Williams R. Rapid diagnosis of Wilson disease in acute liver failure: no more waiting for the ceruloplasmin level? Hepatology. 2008;48: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3688 5