Sereuze borderline-ovariumtumor in supradiafragmatische lymfklieren

Transcriptie

1 O N C O L O G I S C H E O B S E R V A T I E Sereuze borderline-ovariumtumor in supradiafragmatische lymfklieren Supradiaphragmatic lymph node involvement in borderline ovarian tumours Auteurs Trefwoorden Key words M.B. Verbruggen, R.H.M. Verheijen, F.R.W. van de Goot, M. van Beurden, J.C. Dorsman en P.J. van Diest borderline-ovariumtumoren, supradiafragmatische lymfklieren borderline ovarian tumours, supradiaphragmatic lymph nodes Samenvatting Supradiafragmatische lymfadenopathie is zeer zeldzaam in patiënten met een sereuze borderlinetumor van het ovarium, en klinisch lastig te herkennen. In dit artikel worden 3 patiënten beschreven met een sereuze borderline-ovariumtumor die zich primair presenteerden met een trombosearm, veroorzaakt door lymfadenopathie boven het diafragma. Dunnenaaldbiopsie toonde in eerste instantie metastasen van een adenocarcinoom. De primaire tumor werd echter niet direct gevonden en uitgebreid aanvullend onderzoek werd verricht voordat de definitieve diagnose, sereuze borderline-ovariumtumor FIGO-stadium IV, kon worden gesteld. In de tussentijd werden aan 1 patiënt niet-geïndiceerde therapieën gegeven. Na adnectomie en volledige stagiëring, bleven de patiënten alledrie ziektevrij gedurende een follow-up van maanden. Supradiafragmatische lymfadenopathie kan dus worden gezien bij patiënten met een sereuze borderline-ovariumtumor en kan zelfs het eerste symptoom zijn. Als dunnenaaldbiopsie van een supradiafragmatisch lymfadenopathie een adenocarcinoom met een onbekende primaire tumor lijkt te tonen, dient een sereuze borderline-ovariumtumor in de differentiaaldiagnose te worden opgenomen en moet gynaecologisch onderzoek worden verricht. (Ned Tijdschr Oncol 2008;5:27-32) Summary Supradiaphragmatic lymhadenopathy is extremely rare in patients with a serous borderline ovarian tumour, and clinically difficult to recognize. In this article 3 patients with a serous borderline ovarian tumour who presented primarily with arm thrombosis due to supradiaphragmatic lymphadenopathy will be described. In all 3 cases fine needle aspiration cytology initially indicated metastatic adenocarcinoma. The primary tumour was not immediately clear, and multiple diagnostic examinations were necessary before the definitive diagnosis of serous borderline ovarian tumour, FIGO stage IV, could be made. Meanwhile, erroneous therapies had been given to 1 patient. After surgical removal of the adnexal masses and full surgical staging, all 3 patients remained disease free after a follow-up period of months. Supradiaphragmatic lymphadenopathy can be present in patients with a serous borderline ovarian tumours, and can even be the presenting symptom. When fine needle aspiration cytology of such a lymph node is compatible with adenocarcinoma of unknown primary (ACUP), serous borderline ovarian tumour should be included in the differential diagnosis and pelvic examination should be performed. Inleiding Borderline-ovariumtumoren vormen 9-16% van alle ovariumtumoren. 1 Zij kenmerken zich histologisch door epitheliale meerlagigheid, nucleaire atypische cellen en papillaire formaties. Invasie door het basaalmembraan is echter afwezig. In tegenstelling tot 27 VOL. 5 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E

2 Tabel 1. Immunohistochemische kleuringen van supradiafragmatische lymfklierinclusies en primaire tumoren bij 3 patiënten met borderline-ovariumtumoren. Casus 1 Casus 2 Casus 3 lymfklier BOT lymfklier BOT lymfklier BOT CA CAM Keratine Vimentine +/- + +/ Keratine p Thrombomoduline NV NV Calretinine NV - CEA PR - +/- +/- + NV NV ER - + +/- + - NV BOT=borderline-ovariumtumor, CA125=carcinogeen antigeen 125, CEA=carcino-embryonaal antigeen, PR=progesteronreceptor, ER=oestrogeenrecepter, +=kleuring positief, -=kleuring negatief, +/-=focale aankleuring en NV=niet verricht. ovariumcarcinomen hebben borderline-ovariumtumoren een goede 10-jaarsoverleving van 80-99%, zelfs in hogere FIGO-stadia. 2 Meestal presenteren patiënten met deze tumoren zich met buikklachten en hebben ze bij lichamelijk en aanvullend onderzoek een zwelling in de buik. Verspreiding vindt meestal plaats binnen de buikholte en soms naar regionale lymfklieren, en worden bij borderline-ovariumtumoren implants genoemd. 3,4 Implants in lymfklieren boven het diafragma zijn zeldzaam en worden meestal beschreven bij recidieven die tot vele jaren na de primaire diagnose kunnen ontstaan. 5-8 In dit artikel worden 3 casussen beschreven met sereuze borderline-ovariumtumoren die zich presenteerden met cervicale lymfadenopathie, resulterend in een trombosearm. Daarbij worden immunohistochemische kleuringen van tumor en implants besproken (zie Tabel 1). Casus 1 Op 35-jarige leeftijd presenteerde deze patiënt zich met diepe veneuze trombose in haar linkerarm. Bij onderzoek werd lymfadenopathie in de hals gevonden. Een dunnenaaldbiopsie toonde adenocarcinoomcellen (zie Figuur 1, pagina 29). Bij aanvullend onderzoek in de vorm van X-thorax, CT-abdomen en -thorax, echoscopie van de hals, mammografie en gastroscopie werd geen primaire tumor gevonden. Bij transvaginale echografie werd echter een ovariumcyste gezien van 10 bij 7 cm. Het serum carcinogeen antigeen (CA) 125 bleek verhoogd te zijn met 120 U/ml (normaalwaarde CA125 <35 U/ml). Bij laparotomie 2 weken later werd een volledige stagiëring inclusief hysterectomie, bilaterale salpingooöforectomie, infracolische omentectomie en paraaortale lymfadenectomie verricht onder verdenking van een ovariumcarcinoom FIGO-stadium IV. Histologisch onderzoek bracht echter een sereuze borderline-ovariumtumor aan het licht, zonder duidelijke atypische cellen en zonder invasie (zie Figuur 2, pagina 29). Flowcytometrie toonde diploïdie en in de para-aortale lymfklieren werden implants gezien. De uitslag van een immunohistochemische kleuring paste bij een epitheliale ovariumtumor (zie Tabel 1). 9 Vijf maanden na de stagering was het CA125 genormaliseerd naar 8 U/ml en de patiënte kreeg geen aanvullende therapie. N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E VOL. 5 NR

3 O N C O L O G I S C H E O B S E R V A T I E Figuur 1. Een HE-kleuring laat de implant zien in de cervicale lymfklier die is aangetoond bij casus 1. Figuur 2. Een HE-kleuring laat de sereuze borderline-ovariumtumor zien die is aangetoond bij casus 1. Na een follow-up van 4 jaar is zij nog steeds ziektevrij. Casus 2 Een 32-jarige patiënt presenteerde zich met diepe veneuze trombose in haar linkerarm en een jaar later in haar rechterarm. Bij lichamelijk onderzoek had zij lymfadenopathie van de halsklieren aan beide zijden. Dunnenaaldbiopsie toonde adenocarcinoomcellen zonder een duidelijke primaire tumor en de uitslag van een immunohistochemische kleuring van het histologische biopt paste bij een ovariumtumor (zie Figuur 3). Een CT-scan van de buik toonde een cysteuze massa in het kleine bekken met een diameter van 5,5 cm, en ascites. Mammografie en schildklieronderzoek waren niet afwijkend. Men besloot de patiënte te behandelen met chemotherapie (cisplatinum, adriamycine en cyclofosfamide), omdat gedacht werd aan een ovariumcarcinoom FIGO-stadium IV, maar na 5 kuren werd slechts weinig respons gezien. Zij werd verwezen naar de derde lijn en behandeld met paclitaxel, etoposide en cisplatinum, maar ook hierop werd geen reactie van de tumor waargenomen. De chemotherapie werd ge- Figuur 3. Een HE-kleuring laat de implant in de cervicale lymfklier zien die is aangetoond bij casus 2. Figuur 4. Een HE-kleuring laat de sereuze borderline-ovariumtumor zien die is aangetoond bij casus VOL. 5 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E

4 Figuur 5. Een HE-kleuring laat de implant in de cervicale lymfklier zien die is aangetoond bij casus 3. Figuur 6. Een HE-kleuring laat de sereuze borderline-ovariumtumor zien die is aangetoond bij casus 3. staakt en er werd een afwachtend beleid gevolgd. Na 2 jaar werd een verkennende laparotomie verricht, waarbij een bilaterale sereuze borderline-ovariumtumor werd gevonden, histologisch zonder atypische cellen of invasie (zie Figuur 4). Na het uitvoeren van een complete debulking van alle zichtbare tumor, bleef de patiënte ziektevrij gedurende een follow-up van 4,5 jaar. Casus 3 Een 19-jarige patiënt presenteerde zich met diepe veneuze trombose in de rechterarm, en supraclaviculaire lymfadenopathie. Dunnenaaldbiopsie toonde een ongedifferentieerd carcinoom van onbekende herkomst (zie Figuur 5). Met behulp van immunohistochemische kleuringen (zie Tabel 1, pagina 28), CT-thorax, -abdomen, -bekken, X-thorax, transvaginale en abdominale echografie en mammografie kon ook geen primaire tumor worden gevonden. Na een follow-up van 5 jaar ontwikkelde de patiënte een diepe dyspareunie, en echografie toonde bilaterale ovariumcysten met een maximale diameter van 7 cm. Het serum CA125 was 70 U/ml. Een laparoscopische bilaterale cystectomie werd verricht en histologisch onderzoek toonde een borderline-ovariumtumor zonder invasie en zonder duidelijke atypische cellen (zie Figuur 6). De tumorcellen waren diploïd. Er werd een stagering verricht, waarbij implants in het omentum werden gevonden. Tijdens een follow-up van 7 jaar is de patiënte ziektevrij gebleven. Discussie Lymfadenopathie bij vrouwen met een borderlineovariumtumor is zeldzaam, maar lymfadenopathie boven het diafragma bij deze tumoren is extreem zeldzaam. In de literatuur zijn enkele casussen beschreven waarbij een recidiefborderline-ovariumtumor zich in supradiafragmatische lymfklieren bevindt. FIGO-stadium IV borderline-ovariumtumoren zijn ook beschreven met implants in het mediastinum en in pleuravocht. 5-8,10-12 Een sereus ovariumcarcinoom kan zich presenteren met supradiafragmatische lymfadenopathie en dit kan ook gezien worden bij recidieven. 13,14 Als gevolg hiervan kan bij presentatie met supradiafragmatische lymfadenopathie en een ovariumtumor worden gedacht aan een gemetastaseerd ovariumcarcinoom. Aangezien immunohistochemische kleuringen van cellen gebiopteerd uit de lymfklier niet kunnen differentiëren tussen een borderline-ovariumtumor en een ovariumcarcinoom, kunnen verkeerde en ineffectieve therapieën (chemo-, radiotherapie) worden gestart. Er dient altijd een histologische diagnose van de ovariumtumor te worden verkregen, omdat de prognose van beide tumoren zo verschillend is en omdat borderlinetumoren vaker bij jonge vrouwen voorkomen bij wie fertiliteitssparende chirurgie is gewenst. 15 Wellicht kunnen moleculair biologische technieken hierbij van aanvullende waarde zijn. Mutaties in het BRAF-gen worden bijvoorbeeld in ongeveer 40% van de sereuze borderline-ovariumtumoren gevonden, terwijl deze mutatie nooit wordt gezien in sereuze ovariumcarcinomen. 16 Helaas toonde N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E VOL. 5 NR

5 O N C O L O G I S C H E O B S E R V A T I E Aanwijzingen voor de praktijk 1. Supradiafragmatisch lymfadenopathie kan het eerste symptoom zijn van een sereuze borderline-ovariumtumor. 2. Als bij histopathologisch onderzoek van een supradiafragmatische lymfklier adenocarcinoomcellen met onbekende oorsprong worden gevonden, dient een sereuze borderline-ovariumtumor in de differentiaaldiagnose te worden opgenomen. 3. Voordat een eventuele (chemo) therapie wordt gestart, dient een histologische diagnose van de ovariumcyste te worden verkregen, omdat het is vastgesteld dat dit bij borderlinetumoren zinloos (en onnodig) is. BRAF-mutatieanalyse van 2 van de hier beschreven casussen geen mutatie aan. Het ontwikkelen van een DNA-test, die gebaseerd is op meerdere markers, zou een waardevolle aanvulling zijn om de beide tumoren te kunnen onderscheiden. Lymfklierimplants worden niet geassocieerd met een slechtere prognose bij borderline-ovariumtumoren en het uitvoeren van een lymfadenectomie wordt niet geadviseerd. Conclusie Supradiafragmatische lymfadenopathie kan worden gevonden bij patiënten met een borderline-ovariumtumor. Cervicale lymfadenopathie met een trombosearm kan zelfs het eerste symptoom zijn. Als een dunnenaaldbiopsie adenocarcinoomcellen toont dan moet een sereuze borderline-ovariumtumor in de differentiaaldiagnose worden opgenomen en een histologische diagnose van de ovariumcyste worden verkregen, voordat wordt gestart met systemische (chemo) therapie. Dit artikel werd eerder gepubliceerd als Serous Borderline Tumour of the Ovary Presenting with Cervical Lymph Node Involvement; A Report of Three Cases. Am J Surg Pathol 2006;30: Referenties 1. Burger CW, Prinssen HM, Baak JP, Wagenaar N, Kenemans P. The management of borderline epithelial tumors of the ovary. Int J Gynecol Cancer 2000;10: Trimble CL, Kosary C, Trimble EL. Long-term survival and patterns of care in women with ovarian tumors of low malignant potential. Gynecol Oncol 2002;86: Kadar N, Krumerman M. Possible metaplastic origin of lymph node metastases in serous ovarian tumor of low malignant potential (borderline serous tumor). Gynecol Oncol 1995;59: Shiraki M, Otis CN, Donovan JT, Powell JL. Ovarian serous borderline epithelial tumors with multiple retroperitoneal nodal involvement: metastasis or malignant transformation of epithelial glandular inclusions? Gynecol Oncol 1992; 46: Laifer S, Buscema J, Parmley TH, Rosenshein NB. Ovarian cancer metastatic to the breast. Gynecol Oncol 1986;24: Tan LK, Flynn SD, Carcangiu ML. Ovarian serous borderline tumors with lymph node involvement. Clinicopathologic and DNA content study of seven cases and review of the literature. Am J Surg Pathol 1994;18: Chamberlin MD, Eltabbakh GH, Mount SL, Leavitt BJ. Metastatic serous borderline ovarian tumor in an internal mammary lymph node: a case report and review of the literature. Gynecol Oncol 2001;82: Malpica A, Deavers MT, Gershenson D, Tortolero-Luna G, Silva EG. Serous tumors involving extra-abdominal/extrapelvic sites after the diagnosis of an ovarian serous neoplasm of low malignant potential. Am J Surg Pathol 2001; 25: Lagendijk JH, Mullink H, Van Diest PJ, Meijer GA, Meijer CJ. Tracing the origin of adenocarcinomas with unknown primary using immunohistochemistry: differential diagnosis between colonic and ovarian carcinomas as primary sites. Hum Pathol 1998;29: Tepedino GJ, Fusco EF, Del Priore G. Intra-mammary lymph node metastases in an early stage ovarian cancer of low malignant potential. Int J Gynaecol Obstet 2000;71: Moran CA, Suster S, Silva EG. Low-grade serous carcinoma of the ovary metastatic to the anterior mediastinum simulating multilocular thymic cysts: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 3 cases. Am J Surg Pathol 2005;29: VOL. 5 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E

6 12. Kim YW, Srodon M, Bristow RE. Stage IV micropapillary serous ovarian carcinoma: a report of three cases. Int J Gynecol Pathol 2005;24: Zang RY, Zhang ZY, Cai SM, Tang MQ, Chen J, Li ZT. Epithelial ovarian cancer presenting initially with extraabdominal or intrahepatic metastases: a preliminary report of 25 cases and literature review. Am J Clin Oncol 2000;23: Patel SV, Spencer JA, Wilkinson N, Perren TJ. Supradiaphragmatic manifestations of papillary serous adenocarcinoma of the ovary. Clin Radiol 1999;54: Trope CG, Kristensen G, Makar A. Surgery for borderline tumor of the ovary. Semin Surg Oncol 2000;19: Sieben NL, Macropoulos P, Roemen GM, Kolkman-Uljee SM, Jan FG, Houmadi R, et al. In ovarian neoplasms, BRAF, but not KRAS, mutations are restricted to low-grade serous tumours. J Pathol 2004;202: Ontvangen 27 november 2007, geaccepteerd 3 januari Correspondentieadres Mw. drs. M.B. Verbruggen, gynaecoloog in opleiding VU medisch centrum Afdeling Verloskunde en Gynaecologie Postbus MB Amsterdam Tel.: adres: m.verbruggen@vumc.nl Dhr. dr. F.R.W. van de Goot, patholoog Afdeling Pathologie Mw. dr. J.C. Dorsman, moleculair bioloog Afdeling Moleculaire Genetica Dhr. dr. M. van Beurden, gynaecoloog Het Nederlands Kanker Instituut - Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Afdeling Gynaecologie Postbus BE Amsterdam Dhr. prof. dr. R.H.M. Verheijen, oncologisch gynaecoloog Universitair Medisch Centrum Utrecht Afdeling Verloskunde en Gynaecologie Postbus GA Utrecht Dhr. prof. dr. P.J. van Diest, patholoog Afdeling Pathologie Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E VOL. 5 NR