Pro s en contra s van ijzersuppletie bij neonaten

Transcriptie

1 Pro s en contra s van ijzersuppletie bij neonaten Willemijn Luyendijk- van Heel Kinderarts- fellow neonatologie Erasmus MC - Sophia kinderziekenhuis Afdeling neonatologie Symposium Regionale Neonatologie Dordrecht

2 Pro s en contra s van ijzersuppletie bij neonaten INHOUD o Achtergrond o Absorptie ijzer o IJzerdeficiëntie o Risico s ijzersuppletie en bloedtranfusie o IJzerstatus bepalen o Huidige richtlijnen o Vragen o Literatuur o IJzersuppletie en effect op bloedbeeld en ijzerstatus o IJzersuppletie en effect op groei o IJzersuppletie en effect op neurologische ontwikkeling o IJzersuppletie en nadelige gevolgen o Conclusies o Discussie huidig beleid o Vragen

3 Achtergrond IJzer speelt een belangrijke rol in energiemetabolisme van het lichaam: Essentieel element van heem -> O2 bindende component van hemoglobine en myoglobine -> functie in O2 transport naar en in weefsels Structureel component van cytochromen in de mitochondriën -> betrokken bij oxidatieve fosforylering en productie van ATP -> rol enzymatische processen Zeer belangrijk voor normale hersenontwikkeling: -> van belang bij DNA-synthese, myelinisatie en neurotransmittersynthese

4 Achtergrond IJzeropname: Heem-ijzer: Dierlijke producten: vlees, vis, gevogelte Opname rechtstreeks door de darmcel m.b.v. intestinale heemijzertransporter (HCP-1) Non-heem ijzer: Brood, graanproducten, aardappelen en groenten Fe3+ omzetting door duodenale cyt B naar Fe2+ -> opname door ijzertransporter dimetaal transporter-1(dmt-a) IJzer in borstvoeding is gebonden aan lactoferrine Opname via lactoferrinereceptor In darmcel wordt ijzer gebonden aan ferritine -> IJzer verlaat de darmcel dmv ferroportine -> afgifte bloed -> IJzer gebonden aan transferrine -> vervoerd naar weefsels Met name hergebruik na afbraak van erytrocyten

5 Vraag Wat bevat meer ijzer? A) moedermelk B) kunstvoeding C) premature voeding D) post-discharge voeding E) TPV F) BMF

6 Vraag Wat bevat meer ijzer? A) moedermelk B) kunstvoeding 0,03-0,06 mg/kg/dag (0,2-0,4 mg/l ijzer) 0,8-1,2 mg/kg/dag (ong 5,5 mg/l ijzer) C) premature voeding D) post-discharge voeding 1,6-2,4 mg/kg/dag ijzer (10-12 mg/l ijzer) 1,6-1,8 mg/kg/dag E) TPV geen ijzer F) BMF geen ijzer

7 Achtergrond Antenataal neemt de ijzervoorraad voornamelijk toe in het derde trimester met opslag in lever en erytrocyten Na de geboorte vermindert de erytropoëse en daalt het Hb -> vrijgekomen ijzer wordt gestapeld in lever Samen met aanwezige ijzervoorraden heeft een a terme borstgevoede zuigeling voldoende ijzervoorrraad voor de groei tot de leeftijd van 4-6 mnd.

8 Achtergrond: ijzerdeficiëntie Absoluut ijzertekort Onvoldoende inname Bij a terme: langdurig >4 mnd uitsluitend borstvoeding ondanks verhoogde biologische beschikbaarheid van ijzer in borstvoeding Verhoogd verbruik snelle groei en toegenomen erytropoëse Verlies van ijzer bloedverlies Relatief of functioneel ijzertekort Voldoende ijzer is in het lichaam aanwezig maar de beschikbaarheid ervan verminderd door verhoogde hepcidine productie

9 IJzerdeficiëntie bij neonaten Prematuren en dysmaturen hebben hoog risico op ijzer deficiëntie o IJzertransport van moeder naar kind: 80% in 3 e trimester -> prematuren minder ijzervoorraad o Daling Hb postpartum o Hogere ijzerbehoefte door snellere postnatale groei o Verlies door bloedafnames, OK/ ingrepen o Maternale factoren o Anemie, hypertensie, roken, diabetes associatie met lagere ijzervoorraad

10 Gevolgen ijzerdeficiëntie Storing functie leucocyten en lymfocyten met een lichte trombocytose Laat: ferriprieve anemie (IDA: iron deficiency anemia) Negatieve invloed op gedrag en cognitie M.n. motorische en taalontwikkeling Gedrags-activiteitsstoornissen Effecten persisteren op oudere leeftijd Ondanks suppletie Ook bij ijzerdeficiëntie zonder anemie! ABR en VEP vaker afwijkend Beter voorkomen dan genezen?

11 Risico s van ijzersuppletie?

12 Risico s van ijzersuppletie? Er is geen excretie mechanisme uit het menselijk lichaam Het geabsorbeerde ijzer dat achterblijft in de enterocyten, verlaat met het afsterven daarvan het lichaam Excessieve ijzersuppletie : ijzer is een potente pro-oxidant -> ijzer-stapeling kan leiden tot vrije-radicalen stoornissen risico op infecties slechtere groei vertraagde psychomotorische ontwikkeling

13 Gevolgen bloedtransfusie?

14 Gevolgen bloedtransfusie? Hoeveelheid ijzer in eenheid packed cells (500 ml): mg Fe: 0,4-0,5 mg/ml Fe Wij geven 15 ml/kg bloedtransfusie -> 6-7,5 mg/kg Fe per transfusie

15 IJzerstatus bepalen Verschillende parameters worden gebruikt Conclusie literatuur ferritine 1 e keus bij infecties transferrine receptor (stfr) onderzoek naar hepcidine loopt of combinatie van parameters nemen? Wat zijn de afkapwaarden? Verschillende referenties: Wat is te laag? Ferritine < 30 μg/l Ferritine < 12 μg/l Ferritine < 10 μg/l Wat is te hoog? Risico op toxiciteit? Ferritine > 250 μg/l?

16 Pro s en contra s van ijzersuppletie bij neonaten? Pro: - Verbeterde ijzerstatus - Hoger Hb - Voorkomen ferriprieve anemie - Betere groei - Betere neurodevelopmental outcome Contra: - - Gastro intestinale problemen - - Obstipatie - - Darm mucosa beschadigingen - - Oxidatieve stress - - ROP - - NEC - - IJzerstapeling

17 Samenvatting richtlijnen ijzersuppletie ESPGHAN, 2010: 2-3 mg/kg/dag bij kinderen < 1800 g WHO 2-4 mg/kg/dag alle LBWI 2-24 mnd AAP: 2 mg/kg/dag 1-12 mnd bij alle LBWI CBO: 2 mg/kg/dag prematuren indien volledige enterale voeding mogelijk Werkboek enterale en parenterale voeding prematuren < 2000 g 2-3 mg/kg/dag vanaf 2-6 wk tot ontslag na ontslag alleen bij bv/normale flesv

18 Werkboek Enterale en parenterale voeding bij pasgeborenen, 2012 Ad 1. Alle prematuren < 2000 g krijgen ijzersuppletie vanaf 2-6 wk tot ontslag Na ontslag wordt suppletie voortgezet bij BV of gewone zuigelingenvoeding, NIET bij post-discharge voeding tot lft 6-12 mnd

19 Wat doet de rest van NL? Nijmegen: geen ijzersuppletie. Groningen: <2500 GG Maastricht: 2 mg/kg/dag starten 3 e de week postpartum - continueren tot 6 mnd geen controles alle <34 weken 2 mg/kg/dag va 4 wk pp mits volledig enteraal gevoed - continueren tot 6 mnd controle Hb, reti s. Leiden: GG < 2 kg en ferritine 2-6 weken postpartum <200 Veldhoven: JKZ: Amsterdam: Controle ferritine. Hoe lang door? onduidelijk (formeel) alle prematuren 4-6 weken postpartum ferritine 2 mg/kg/dag controles Hb, Ht. niet protocollair gestart 5 mg/kg/dag ferrofumaraat Momenteel een studie gaande wekers. In principe alleen bij Jehova getuiges 10 mg/kg/dag ferrofumaraat

20

21 Pro s en contra s van ijzersuppletie bij neonaten Vragen: 1) Invloed van ijzersuppletie op anemie 2) Invloed van ijzersuppletie op groei 3) Invloed van ijzersuppletie op neurologische ontwikkeling 4) Is er gevaar van toxiciteit of zijn er nadelige gevolgen? Subvragen: Welke populatie zinvol? Wat is de dosering ijzersuppletie zonder toxiciteit? Wanneer starten? Duur van ijzersuppletie?

22 Literatuur: Resultaat search Cochrane: 6 hits: 1 review : Cochrane Enteral iron supplementation in preterm and low birth weight infants (Review) Mills RJ et al Pubmed: 136 hits 2 systematic reviews over de effecten van ijzersuppletie, beiden Cochrane Enteral iron supplementation in preterm and low birth weight infants (Review). Mills RJ et al., Benefits of iron supplementation for low birth weight infants: a systematic review. Long H et al., Juli Recenter 3. Selected macro-micronutrient needs of the routine preterm infant. Bhattia, Domellof et al. J Pediatr 2013; 162: s Effects of iron supplementation of LBW infants on cognition and behavior at 3 years. Berglund, Domellof et al. Pediatrics 2013.

23 Literatuur: Kenmerken Cochrane review studies geïncludeerd (2726 prematuren) A. ijzersuppletie versus placebo B. vroege suppletie versus late suppletie C. Hoge dosis versus lage dosis D. Duur van suppletie Subanalyses: 1. Bloedbeeld en ijzerstatus 2. Groei 3. Neurologische ontwikkeling 4. Toxiciteit/ nadelige gevolgen

24 Cochrane: Effect op bloedbeeld en ijzerstatus A. IJzer vs placebo voordeel van ijzersuppletie op Hb en ferritine na 8 wk postnatale leeftijd, maar heterogeniciteit studies is groot B. Vroeg vs late start van ijzersuppletie Arnon 2009: op 8 wk significant verschil Hb en ferritine, geen verschil later (andere studies) C. Hoge dosis versus lage dosis hoger Hb bij 3-4 mnd bij hogere dosis hoger ferritine op 9 mnd bij hogere dosis bij 12 mnd geen verschil D. Duur van suppletie Geen duidelijke conclusies

25 Cochrane: Effect op groei 1) IJzer vs placebo 13 studies groei 12 studies geen significant verschil 1 studie significant verschil in gewichtstoename bij lft 12 mnd, Reedy 1952, maar kleine sample size (4 behandeld vs 2 controle) Meta-analyse niet mogelijk door onvoldoende gedetailleerde data 2) Vroeg vs late start van ijzersuppletie Steinmacher 2007: geen verschil 3) Hoge dosis versus lage dosis 3 studies: geen sign verschil (Barclay 1991, Friel 2001, Groh-Wargo 1990) 4) Duur van suppletie Niet onderzocht

26 Cochrane: effect op neurologische ontwikkeling 1) IJzer vs placebo Geen studies 2) Vroeg vs late start van ijzersuppletie Steinmacher 2007: geen verschil in cognitieve functie op 5 jr Verhoogde incidentie van abnormaal neurologisch onderzoek in late ijzer-suppletie groep 3) Hoge dosis versus lage dosis Friel 2001: Geen sign verschil in Griffiths Developmental Assessment Score op 12 mnd 4) Duur van suppletie Niet onderzocht

27 Algehele conclusies Cochrane (2012) - IJzersuppletie lijkt een klein voordeel te geven op de hematologische outcome na 8 weken postpartum. - Dosis > 2 mg/kg/dag geen extra voordeel. - Mogelijk vroeg beginnen (2 wkn postpartum) gunstiger effect op de hematologisch parameters op 8 wk en neurologische ontwikkeling op 5 jr - Te weinig goede evidence over effect ijzersuppletie op groei of neurodevelopmental outcomes.

28 Kenmerken artikel artikelen geïncludeerd. Geen meta-analyse verricht. Beschrijving resultaten van 15 artikelen.

29 IJzersuppletie: effect op hematologische parameters 1 Benefits of iron supplementation for low birth weight infants: a systematic review Long H, et al. Pediatr Studie Lft N Popula tie IJzer-dosis en duur Effect Effect op ID of IDA% Conclusie Commentaar Hammand wk T 26, C 22 prematur en T 100 mg IM vs C: no treatment Hb Ht hoger in treatment groep op lft 3 mnd 27.3 vs 7.7% (C vs T) 27% loss to follow up Lundstrum wk T: 40 C: g T: 2 mg/kg/dag oraal ijzer; C: no treatment SF, Hb, MCV, TRNSAT sign hoger in T groep op 3 mnd 67% vs 0% (C vs T) LBWI zonder ijzersuppl kunnen ID ontwikkelen op lft 3 mnd Ijzersuppl 2 mg/kg/dag is voldoende om IDA te voorkomen 23% loss to follow up (mn C kinderen) Ijzersuppl in 2 versch vormen gegeven SF was hoger dan normaal in C groep Hall dg High: 20 Low : 23 HM: 13 < 35 wk < 1800 g High iron: 1,3 mg/kg/dag Low: 0,3 mg/kg/dag H.Milk: 0,3 mg/kg/dag Duur dg FU wk Ferritine laagst in low iron groep Bij ontslag ferritine lager in beide formula groep in vgl m BV MCV lager in low iron 27 % high 69% low 76% BV Prematuren die premature voeding krijgen hebben meer voordeel bij 1,3 mg/kg/dag ijzer vs 0,3 44% in high en 25% in low uitval door ziekten 13% van BV groep heeft studie voltooid Griffin dg T A: 29, T B: 34 T C: 15 > 32 wk < 1750 g A: 1,2 mg/kg/d B: 0,8 mg/kg/d C: 0,9 en na term 0,5 Duur 6 mnd FU 12 mnd? 27 vs 18% (B vs A) 0,8-1,2 mg/kg/dag ijzer lijkt voldoende om aan de voedingsbehoefte te voldoen van prematuur In C minder bloedtx gegeven Hb was sign lager in C vs A en B?

30 IJzersuppletie: effect op hematologische parameters 2 Benefits of iron supplementation for low birth weight infants: a systematic review Long H, et al. Pediatr C: 83 Studie Lft N Populati e Franz 2000 Aggarwa l 2005 Miller 2006 Arnon 2007 Sankar 2009 Berglun d / dg 7-60 dg 2 wk Vs 4 wk T: 68 C: 65 T: 37 C: 36 T: 16 C: 16 2 wk: 32 4 wk: 36 2 wk T: 22 C: 24 6 wk T 1: 78 T 2: 82 IJzer-dosis en duur Effect Effect op ID of IDA% < 1301 g T: 2-4 mg/kg/dag oraal ijzer indien enterale voeding werd getolereerd C: laat, bij 61 dg FU 5 jr (steinmacher) > 37 wk < 2500 g wk T: 3 mg/kg/dag oraal ijzer C: geen Follow up 8 wk T: 3-12 mg/kg/dag oraal ijzer C: geen FU 2-3 wk <32 wk 5 mg/kg/dag oraal ijzer FU 4-6 wk < 1500 g T: 3-4 mg/kg/dag oraal ijzer C: geen ijzer FU 60 dg BW g T1: 1 mg/kg/dag T 2: 2 mg/kg/dag C: geen Duur 6 wk-6mnd, FU 6 mnd Geen effect op ijzerstatus Hb hoger in T groep SF geen effect Geen effect op ijzerstatus Bloedbeeld en ijzerstatus hoger in 2 wk groep op lft 8 wk, geen effect bij 4 wk Geen effect op SF, Ht en Hb Hoe meer ijzer hoe hoger de parameters van ijzerstatus 40 vs 14,7% (C vs T) Conclusie Minder kinderen T kregen bloedtx Vroege ijzersuppl is veilig in LBWI? Ijzersuppl verhoogt Hb marginaal in LBWI T1: 2,7% T2: 0% C: 9,9 % IDA Reticulocyten hoger in T groep, verbeterde erythropoiese Beter om te starten bij 2 wk met ijzersuppletie Ijzersuppl va 2 wk verbetert hematologische parameters op 2 mnd niet in VLBWI 2 mg/kg/dag orale ijzersuppl sign verbetering van ijzerstatus en vermindert t risico op IDA Commentaar 34% loss to follow up Trend in C meer ROP enn BPD 42% loss to follow up Ijzersuppl werd aangepast aan individuele ijzerstatus Alle neonaten kregen 25 mg/dag vit E 35% loss to follow up Geen placebo groep Onbekende ijzerformula gebruikt NB wanneer ID e IDA? Definitie?

31 IJzersuppletie: effect op hematologische parameters Niet relevant Benefits of iron supplementation for low birth weight infants: a systematic review Long H, et al. Pediatr Studi e Lft N Patie ntpo pulat ie IJzer-dosis en duur Effect Effect op ID of IDA% Conclusie Commentaar Friel 2001 geb oort e H: 29 N: 29 < 2500 g H: 20,7 mg/l formula (0,6-5,9 mg/kg/dag) N: 13,4 mg/l (0,6-3 mg/kg/dag) Geen verschil in hemat parameters 13,8 vs 6,9 % (high vs normal) Cogn geen verschil op 12 mnd Geen controle groep FU 12 mnd Braek ke wk 21 <32 wk <150 0 g 9,4 mg/kg/dag oraal ijzerbeh Fu: 1 wk IJzer en TRANSAT sign verhoogd, geen invloed op ferritine Geen oxidatieve stress marker verandering door ijzer Geen controle groep Korte duur van ijzersuppletie

32 IJzersuppletie: effect op hematologische parameters Benefits of iron supplementation for low birth weight infants: a systematic review Long H, et al. Pediatr Conclusie: Prevalentie van ijzerdeficientie (ID) en/of ferriprieve anemie (IDA) lager bij kinderen die ijzersuppletie hebben gekregen En dit is dosis-afhankelijk

33 Effect van ijzersuppletie op groei en ontwikkeling Benefits of iron supplementation for low birth weight infants: a systematic review Long H, et al. Pediatr. 2012

34 Nadelige effecten van ijzersuppletie Benefits of iron supplementation for low birth weight infants: a systematic review Long H, et al. Pediatr. 2012

35

36 Resultaten artikel 2 Benefits of iron supplementation for low birth weight infants: a systematic review Long H, et al. Pediatr ) Anemie/ ijzerstatus: 10 studies significante verbetering Ht/Hb/ijzerstatus 4 studies geen significante verbetering Ht/Hb/ijzerstatus - > Prevalentie ID/IDA lager bij ijzersuppletie en dit is dosis-afhankelijk 2) Groei: totaal 5 studies. geen significante verbeterde groei 3) Neurodevelopment: totaal 2 studies. Friel 2001: ijzersuppletie geen effect op neur. ontwikkeling op 12 mnd Steinmachter 2007: vroege suppletie geeft betere neurocognitieve en motorische ontwikkeling 4) Nadelen: 5 studies 3 vd 5: geen nadelige effecten 2 studies met trend naar meer BLWI in suppletiegroep (Friel 2001 en Aggarwal 2005)

37 Literatuur: Kenmerken artikel 3 3. Selected macro-micronutrient needs of the routine preterm infant. Bhattia, Domellof et al. J Pediatr 2013; 162: s48-55 Review Conclusies: IJzerintake 2 mg/kg/dag bij neonaten g IJzerintake 2-3 mg/kg/dag bij neonaten < 1500 g Profylaxe starten lft 2-6 wk, bij VLBW bij 2 wk Voorkom een langere tijd ijzerintake van > 3 mg/kg/dag Bij meerdere bloedtransfusies eerst serumferritine meten voor start suppletie Continueer suppletie tot lft 6-12 mnd

38 Literatuur: Kenmerken artikel 4 4. Effects of iron supplementation of LBW infants on cognition and behavior at 3 years. Berglund, Domellof et al. Pediatrics RCT: vervolg van studie uit 2010 van Berglund 285 marginale LBW ( g): 0, 1, of 2 mg/kg/dag ijzersuppletie va 6 wk tot 6 mnd lft. FU bij lft 3,5 jr met controle groep met normaal GG: psychometrische test (Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence) vragenlijst voor gedragsproblemen (Child Behavior Checklist; CBCL). Conclusies: Geen sign verschil in 1 vs 2 mg/kg/dag suppletie groep Vroege suppletie van marginale LBW infants geen effect op cognitieve functie bij 3.5 jr Vroege suppletie vermindert significant de prevalentie van gedragsproblemen Suggestief voor causal verband tussen ID en latere gedragsproblemen

39 Conclusies literatuur: ijzersuppletie bij neonaten Diverse studies : Verschillende doseringen van ijzersuppletie Verschillende vergelijkingen van dosis van ijzersuppletie Verschillende timing en/of duur van ijzersuppletie Verschillende supplementen en dus ook verschillende biologische beschikbaarheid of opname capaciteit Hoe monitoring/ diagnostiek? Verschillende parameters Verschillende uitkomstmaten: Preventie anemie Neurologische outcome Groei

40 Pro s en contra s van ijzersuppletie bij neonaten Conclusies literatuur 1) Invloed van ijzersuppletie op anemie Prevalentie ID/IDA lager bij ijzersuppletie en dit is dosis-afhankelijk na 8 wk pp 2) Invloed van ijzersuppletie op groei: Geen conclusies 3) Invloed van ijzersuppletie op neurologische ontwikkeling Friel 2001: ijzersuppletie geen effect op neur. ontwikkeling op 12 mnd Steinmachter 2007: vroege suppletie geeft betere neurocognitieve en motorische ontwikkeling bij 5 jr versus late suppletie Berglund 2013: ijzersuppletie 1-2 mg/kg/dag vanaf 6 wk verminderde het risico op gedragsproblemen op lft van 3 jr bij marginale LBWI ( g) in vergl met placebo 4) Is er gevaar van toxiciteit of zijn er nadelige gevolgen? Friel 2001 hoge groep > 3 mg/kg/dag mogelijke toxische effecten

41 Conclusies literatuur: ijzersuppletie bij neonaten Subvragen: a) Welke populatie zinvol? veel diversiteit, maar mn LBWI < 2000 g b) Welke dosering ijzersuppletie? Dosis > 2 mg/kg/dag geen extra voordeel. c) Wanneer starten? Mogelijk vroeg beginnen (2 wkn postpartum) gunstiger effect op de hematologisch parameters op 8 wk en neurologische ontwikkeling op 5 jr d) Duur van ijzersuppletie? Bijna alle studies 6 mnd

42 Conclusies Neonaten < 2000 g met 2 mg/kg/dag ijzersuppletie: hoger Hb, verbeterde ijzervoorraad lager risico op ontwikkelen van ferriprieve anemie verminderd risico op gedragsstoornissen Onduidelijk blijven: lange termijn effecten groei lange termijn effecten neurodevelopmental outcome nog beter uitzoeken duur ijzersuppletie gevolgen bij neonaten > 2000g, bijv prematuren wk en a terme neonaten nadelige effecten nog beter onderzoeken

43 Werkboek Enterale en parenterale voeding bij pasgeborenen, 2012 Ad 1) Alle prematuren < 2000 g krijgen ijzersuppletie vanaf 2-6 wk tot ontslag Na ontslag wordt suppletie voortgezet bij BV of gewone zuigelingenvoeding, NIET bij postdischarge /premature voeding tot lft 6 mnd IS DIT WEL JUIST?????

44 Discussie MAAR: intake vaak 1,6 mg/kg/dag ipv 2-3 mg/kg/dag met prematurenvoeding, dus voorstel: Start ijzersuppletie indien prematuur < 2000 g, indien > 100 ml/kg/dag enterale voeding: Borstvoeding: 2 mg/kg/dag Fe (6 mg/kg/dg ferrofumaraat: 3dd 0,1 ml/kg) va lft 2 wk tot 6 mnd Nenatal : 0,7 mg/kg/dag Fe (2 mg/kg/dg ferrofumaraat: 1dd 0,1 ml/kg) va lft 2 wk tot 6 mnd Controle ferritine voor start suppletie? Voorstel: m.n. na erytrocytentransfusies grens discutabel, maar advies ferritine < 200 mcg/l veilig om te starten Controle ferritine na 1 en 3 maanden? Voorstel: ferritine < 20 mcg/l suppletie verdubbelen, <200 mcg/l continueren, indien > 200 mcg/l stop? Prematuren > 2000 gram : geen ijzer suppletie nodig (zowel borst- als fles gevoed)? Hier kan geen advies over gegeven worden. Dus deze groep moet onderzocht worden! A terme dysmaturen: alleen suppletie indien borstvoeding en laag ferritine (<20 mcg/l)? Meer onderzoek nodig

45 Vragen?