Hulpstof met bekend effect: lactose (niet meer dan 50 mg per tablet)

Transcriptie

1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Qlaira, filmmhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke blisterverpakking (28 filmmhulde tabletten) bevat in de nderstaande vlgrde: 2 dnkergele tabletten met elk 3 mg estradilvaleraat 5 middelrde tabletten met elk 2 mg estradilvaleraat en 2 mg diengest 17 lichtgele tabletten met elk 2 mg estradilvaleraat en 3 mg diengest 2 dnkerrde tabletten met elk 1 mg estradilvaleraat 2 witte tabletten die geen werkzame bestanddelen bevatten Hulpstf met bekend effect: lactse (niet meer dan 50 mg per tablet) Vr de vlledige lijst van hulpstffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Filmmhulde tablet (tablet) Dnkergele, filmmhulde tablet, rnd met bicnvexe zijden; p één zijde zijn de letters DD gemarkeerd in een regelmatige zeshek Middelrde, filmmhulde tablet, rnd met bicnvexe zijden; p één zijde zijn de letters DJ gemarkeerd in een regelmatige zeshek Lichtgele, filmmhulde tablet, rnd met bicnvexe zijden; p één zijde zijn de letters DH gemarkeerd in een regelmatige zeshek Dnkerrde, filmmhulde tablet, rnd met bicnvexe zijden; p één zijde zijn de letters DN gemarkeerd in een regelmatige zeshek Witte, filmmhulde tablet, rnd met bicnvexe zijden; p één zijde zijn de letters DT gemarkeerd in een regelmatige zeshek 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Orale anticnceptie. Behandeling van zware menstruele bledingen bij vruwen znder rganische pathlgie die rale anticnceptie wensen. Bij de beslissing m Qlaira vr te schrijven met rekening wrden gehuden met de huidige risicfactren van de individuele vruw, in het bijznder met de risicfactren vr veneuze trmbemblie (VTE) en he het risic p VTE met Qlaira zich verhudt tt het risic met andere gecmbineerde hrmnale anticnceptiva (zie rubrieken 4.3 en 4.4). 4.2 Dsering en wijze van tediening

2 Wijze van tediening Oraal gebruik Dsering He wrdt Qlaira ingenmen? De tabletten meten elke dag p ngeveer hetzelfde tijdstip wrden ingenmen, zndig met wat vleistf, in de vlgrde die p de blisterverpakking staat aangegeven. De tabletinname is cntinu. Gedurende 28 peenvlgende dagen met dagelijks één tablet wrden ingenmen. Elke vlgende blisterverpakking wrdt gestart de dag na de laatste tablet van de vrige blisterverpakking. Een nttrekkingsbleding begint drgaans tijdens de inname van de laatste tabletten van een blisterverpakking en deze bleding is niet altijd vrbij vrdat met de vlgende blisterverpakking wrdt begnnen. Bij smmige vruwen begint de bleding nadat de eerste tabletten van de nieuwe blisterverpakking zijn ingenmen. He beginnen met Qlaira? Geen vrafgaand gebruik van een hrmnaal anticnceptivum (in de afgelpen maand) De eerste tablet dient p dag 1 van de natuurlijke cyclus van de vruw te wrden ingenmen (dat wil zeggen p de eerste dag van de menstruatie). Overschakelen van een ander gecmbineerd hrmnaal anticnceptivum (cmbinatie-raal anticnceptivum/cmbinatie-oac)), vaginale anticnceptiering f pleister vr transdermaal gebruik De vruw dient met Qlaira te starten p de dag na de laatste werkzame tablet (de laatste tablet die werkzame bestanddelen bevat) van haar vrgaande cmbinatie-oac. Als er een vaginale anticnceptiering f pleister vr transdermaal gebruik is gebruikt, met de vruw met het gebruik van Qlaira beginnen p de dag van verwijdering. Overschakelen van een prgestageenmethde (pil met alleen een prgestageen, injectiepreparaat, implantaat) f van een prgestageen-afgevend intra-uterien systeem (IUS) De vruw mag verschakelen van een pil met alleen een prgestageen wanneer zij wil (van een implantaat f IUS p de dag van verwijdering en van een injectiepreparaat p de dag waarp de vlgende injectie zu meten wrden gegeven), maar met in al deze gevallen geadviseerd wrden m tijdens de eerste 9 dagen van de tablet-inname aanvullend een barrièremiddel te gebruiken. Na een abrtus in het eerste trimester De vruw mag direct beginnen. In dit geval heft ze geen aanvullende anticnceptieve maatregelen te nemen. Na een bevalling f na een abrtus in het tweede trimester Vr vruwen die brstveding geven: zie rubriek 4.6. De vruw met wrden aangeraden tussen de 21 e en 28 e dag na de partus f na een abrtus in het tweede trimester te starten. Als een vruw later begint, dan met haar wrden aangeraden m tijdens de eerste 9 dagen aanvullend een barrièremiddel te gebruiken. Als inmiddels echter geslachtsgemeenschap heeft plaatsgevnden, dan met een zwangerschap wrden uitgeslten f met de eerste menstruatie wrden afgewacht vrdat de vruw met het cmbinatie-oac begint.

3 Wat te den na het vergeten van tabletten? Vergeten (witte) placebtabletten kunnen wrden vergeslagen. Ze meten echter wrden weggegid m te vrkmen dat de peride vr het innemen van de werkzame tabletten npzettelijk wrdt verlengd. Het vlgende advies geldt alleen vr het vergeten van werkzame tabletten: Als een vruw minder dan 12 uur te laat is met het innemen van een tablet, is de anticnceptieve werking niet verminderd. De vruw met deze tablet alsng innemen zdra zij eraan denkt en p het gebruikelijke tijdstip verdergaan met de resterende tabletten. Als de vruw meer dan 12 uur te laat is met het innemen van een tablet, kan de anticnceptieve werkzaamheid verminderd zijn. De vruw met deze tablet alsng innemen zdra zij eraan denkt, zelfs als dit betekent dat ze twee tabletten p hetzelfde tijdstip in met nemen. Ze gaat verder met de tablet-inname p het gebruikelijke tijdstip. Afhankelijk van de dag van de cyclus waarp de tablet is vergeten (zie de tabel hiernder vr details), meten aanvullende anticnceptiemaatregelen (bijvrbeeld een barrièremethde zals een cndm) wrden gebruikt, vlgens de vlgende principes:

4 DAG Kleur Heveelheid estradilvaleraat (EV)/diengest (DNG) 1 2 Dnkergele tabletten (3,0 mg EV) 3-7 Middelrde tabletten (2,0 mg EV + 2,0 mg DNG) 8 17 Lichtgele tabletten (2,0 mg EV + 3,0 mg DNG) Lichtgele tabletten (2,0 mg EV + 3,0 mg DNG) Dnkerrde tabletten (1,0 mg EV) Witte tabletten (Placeb's) Te vlgen principes bij het meer dan 12 uur te laat innemen van één tablet: - De vergeten tablet nmiddellijk innemen en de vlgende tablet p het gebruikelijke tijdstip innemen (zelfs als dat betekent dat er twee tabletten p dezelfde dag wrden ingenmen) - Op de gebruikelijke manier drgaan met het innemen van tabletten - Gedurende de vlgende 9 dagen aanvullende anticnceptie gebruiken - De aangebrken blisterverpakking weggien en nmiddellijk met de eerste pil van een nieuwe blisterverpakking beginnen - Op de gebruikelijke manier drgaan met het innemen van tabletten - Gedurende de vlgende 9 dagen aanvullende anticnceptie gebruiken - De vergeten tablet nmiddellijk innemen en de vlgende tablet p het gebruikelijke tijdstip innemen (zelfs als dat betekent dat er twee tabletten p dezelfde dag wrden ingenmen) - Geen aanvullende anticnceptie ndig - De vergeten tablet weggien en p de gebruikelijke manier drgaan met het innemen van tabletten - Geen aanvullende anticnceptie ndig Op een bepaalde dag mgen er niet meer dan twee tabletten wrden ingenmen. Als een vruw is vergeten m met een nieuwe blisterverpakking te beginnen, f als ze één f meer tabletten heeft vergeten gedurende dag 3-9 van de blisterverpakking, kan ze -als ze in de 7 dagen vr het vergeten van de pil gemeenschap heeft gehad- al zwanger zijn. He meer tabletten (van die met de twee werkzame bestanddelen van dag 3-24) er zijn vergeten en he dichter deze bij de placebtabletfase zitten, he grter de kans p een zwangerschap. Als de vruw tabletten is vergeten en vervlgens geen nttrekkingsbleding krijgt aan het einde van de blisterverpakking / begin van de nieuwe blisterverpakking, met rekening wrden gehuden met de mgelijkheid van een zwangerschap. Advies in het geval van gastr-intestinale strnissen In het geval van ernstige gastr-intestinale strnissen (bijv. vergeven f diarree), kan de absrptie niet vlledig zijn en dienen aanvullende anticnceptiemaatregelen te wrden gebruikt. Als braken ptreedt binnen 3-4 uur na de inname van een werkzame tablet, met de vlgende tablet z snel mgelijk wrden ingenmen. Deze tablet met, indien mgelijk, binnen 12 uur na het gebruikelijke innametijdstip wrden ingenmen. Als er meer dan 12 uur zijn verstreken, geldt het advies vr het

5 vergeten van tabletten dat in rubriek 4.2 Wat te den na het vergeten van tabletten? wrdt gegeven. Als de vruw haar nrmale schema van tabletinname niet wil veranderen, met ze de vereenkmende tablet(ten) uit een andere blisterverpakking nemen. Bijkmende infrmatie ver speciale ppulaties Pediatrische patiënten Geen gegevens beschikbaar ver het gebruik in adlescenten nder de 18 jaar. Geriatrische patiënten Qlaira is niet geïndiceerd na de menpauze. Patiënten met verminderde leverfunctie Qlaira is gecntra-indiceerd bij vruwen met een ernstige leverziekte. Zie k rubriek 4.3. Patiënten met verminderde nierfunctie Qlaira is niet specifiek bestudeerd geweest bij patiënten met verminderde nierfunctie. 4.3 Cntra-indicaties Gecmbineerde hrmnale anticnceptiva mgen in de vlgende situaties niet wrden gebruikt. Als een van deze aandeningen vr het eerst ptreedt tijdens het gebruik van een cmbinatie- hrmnale anticnceptiva dan met het gebruik hiervan nmiddellijk wrden gestaakt. Aanwezigheid van f risic p veneuze trmb-emblie (VTE) Veneuze trmb-emblie bestaande VTE (bij antistllingsmiddelen) f eerder drgemaakte VTE (bijv. diepe veneuze trmbse [DVT] f lngemblie [PE]) Bekende erfelijke f verwrven predispsitie vr veneuze trmb-emblie, bijvrbeeld APC-resistentie, (waarnder factr V-Leiden), antitrmbine-iii-deficiëntie, prteïne C-deficiëntie, prteïne S-deficiëntie Zware peratie met langdurige immbilisatie (zie rubriek 4.4) Een hg risic p veneuze trmb-emblie dr de aanwezigheid van meerdere risicfactren (zie rubriek 4.4) Aanwezigheid van f risic p arteriële trmb-emblie (ATE) Arteriële trmb-emblie bestaande arteriële trmb-emblie, eerder drgemaakte arteriële trmb-emblie (bijv. mycardinfarct) f prdrmale aandening (bijv. angina pectris) Cerebrvasculaire ziekte bestaande bererte, eerder drgemaakte bererte f prdrmale aandening (bijv. transient ischaemic attack (TIA))

6 Bekende erfelijke f verwrven predispsitie vr arteriële trmb-emblie, bijvrbeeld hyperhmcysteïnemie en antifsflipiden-antistffen (anticardilipineantistffen, lupusanticagulans) Vrgeschiedenis van migraine met fcale neurlgische symptmen Een hg risic p arteriële trmb-emblie als gevlg van meerdere risicfactren (zie rubriek 4.4) f dr de aanwezigheid van een ernstige risicfactr, zals: diabetes mellitus met vasculaire symptmen ernstige hypertensie ernstige dislipprteïnemie Manifeste f eerder drgemaakte ernstige leveraandening zlang de leverfunctiewaarden niet genrmaliseerd zijn. Manifeste f eerder drgemaakte levertumren (benigne f maligne). Aanwezigheid van geslachtshrmnafhankelijke maligne aandeningen (bijvrbeeld van de geslachtsrganen f de mammae), f het vermeden daarvan. Vaginale bledingen waarvan de diagnse niet is gesteld. Overgeveligheid vr de werkzame stffen f vr (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstffen. 4.4 Bijzndere waarschuwingen en vrzrgen bij gebruik Waarschuwingen Indien één f meer van de hiernder vermelde aandeningen f risicfactren aanwezig zijn, met met de vruw besprken wrden f Qlaira geschikt is. In het geval van verergering f eerste ptreden van één f meer van deze aandeningen f risicfactren dient de vruw het advies te krijgen m cntact p te nemen met haar arts, m te bepalen f het gebruik van Qlaira met wrden gestaakt. Bij vermeden van f een bewezen VTE f ATE met het gebruik van gecmbineerde hrmnale anticnceptiva wrden stpgezet. Als een antistllingstherapie wrdt gestart, met een geschikte andere cntraceptie wrden gestart mdat anticagulantia (cumarines) teratgeen zijn. Er zijn geen epidemilgische nderzeken gedaan naar de effecten van cmbinatie-oac s die estradil/ estradilvaleraat bevatten. Alle vlgende waarschuwingen en vrzrgsmaatregelen zijn afgeleid van klinische en epidemilgische gegevens van cmbinatie-oac s met ethinylestradil. Het is niet bekend f deze waarschuwingen en vrzrgsmaatregelen van tepassing zijn vr Qlaira. Circulatiestrnissen Risic p veneuze trmb-emblie (VTE) Het gebruik van ieder gecmbineerd hrmnaal anticnceptivum verhgt het risic p veneuze trmbemblie (VTE), in vergelijking met geen gebruik. Prducten die levnrgestrel, nrgestimaat f nrethistern bevatten, zijn geasscieerd met het laagste risic p VTE. Het is ng niet bekend he het risic met Qlaira zich verhudt tt deze prducten met een lager risic. De beslissing m een ander prduct te gebruiken dan een prduct waarvan bekend is dat het het laagste risic p VTE heeft, mag uitsluitend wrden genmen nadat dit met de vruw besprken is, m te verzekeren dat zij begrijpt dat zij risic heeft p VTE met gecmbineerde hrmnale anticnceptiva, he haar

7 huidige risicfactren dit risic beïnvleden en dat haar risic p VTE het hgst is in het allereerste jaar dat zij het prduct gebruikt. Er zijn k enige aanwijzingen dat het risic verhgd is wanneer pnieuw gestart wrdt met een gecmbineerd hrmnaal anticnceptivum nadat het gebruik gedurende 4 weken f langer werd nderbrken. Bij vruwen die geen gecmbineerd hrmnaal anticnceptivum gebruiken en niet zwanger zijn, zullen ngeveer 2 van de vruwen ver een peride van één jaar VTE ntwikkelen. Bij iedere individuele vruw kan het risic echter veel hger zijn, afhankelijk van haar nderliggende risicfactren (zie hiernder). Epidemilgisch nderzek bij vruwen die gecmbineerde hrmnale anticnceptiva met lage dsis (< 50 μg) ethinylestradil gebruiken, heeft aangetnd dat ngeveer 6 tt 12 van de vruwen ver een peride van één jaar VTE ntwikkelen. Naar schatting zullen ngeveer 6 1 van de vruwen die een levnrgestrelbevattende gecmbineerd hrmnaal anticnceptivum gebruiken, ver een peride van één jaar een VTE ntwikkelen. Het is ng niet bekend he het risic van VTE met gecmbineerde hrmnale anticnceptiva die diengest in cmbinatie met estradil bevatten, zich verhudt tt het risic met gecmbineerde hrmnale anticnceptiva die een lage dsis levnrgestrel bevatten. Het aantal VTE's per jaar met gecmbineerde hrmnale anticnceptiva met een lage dsis is kleiner dan het verwachte aantal bij vruwen tijdens de zwangerschap f in de peride na de bevalling. VTE kan in 1-2% van de gevallen een ddelijke aflp hebben. In extreem zelden vrkmende gevallen is het ptreden van trmbse in andere bledvaten gemeld bij gebruiksters van een gecmbineerd hrmnaal anticnceptivum, bijv. in hepatische, mesenteriale, renale f retinale venen en arteriën. Risicfactren vr VTE Het risic p veneuze trmb-emblische cmplicaties bij gebruiksters van een gecmbineerd hrmnaal anticnceptivum kan substantieel verhgd zijn bij een vruw met additinele risicfactren, vral als er sprake is van meerdere risicfactren (zie de tabel). Qlaira is gecntra-indiceerd als een vruw meerdere risicfactren heeft waardr zij een verhgd risic p veneuze trmbse heeft (zie rubriek 4.3). Als een vruw meer dan één risicfactr heeft, is het mgelijk dat de stijging van het risic grter is dan de sm van de afznderlijke factren in dit geval dient rekening te wrden gehuden met haar ttale risic p VTE. Indien de balans van vrdelen en risic s als negatief wrdt beschuwd, mag een gecmbineerd hrmnaal anticnceptivum niet wrden vrgeschreven (zie rubriek 4.3). Tabel: Risicfactren vr VTE Risicfactr Obesitas (BMI hger dan 30 kg/m²) Telichting Risic stijgt substantieel bij stijging van de BMI. Het is vral belangrijk m te verwegen f er k andere risicfactren aanwezig zijn. 1 Middelste punt van het bereik ('mid-pint f range') van 5-7 per vruwjaren, p basis van een relatief risic vr levnrgestrelbevattende gecmbineerde hrmnale anticnceptiva versus niet-gebruik van ngeveer 2,3 tt 3,6

8 Langdurige immbilisatie, zware peratie, elke peratie aan benen f heup, neurchirurgie f grt trauma Opmerking: tijdelijke immbilisatie waarnder > 4 uur reizen per vliegtuig kan k een risicfactr vr VTE zijn, vral bij vruwen met andere risicfactren In deze situaties is het aan te bevelen m het gebruik van de pil te staken (in geval van een electieve chirurgische ingreep minimaal vier weken vóór de ingreep) en het gebruik niet eerder dan twee weken na vlledige rembilisatie te hervatten. Er dient een andere anticnceptiemethde te wrden gebruikt m nbedelde zwangerschap te vrkmen. Antitrmbsebehandeling dient te wrden verwgen als het gebruik van Qlaira niet vraf is gestaakt. Bij een psitieve familiegeschiedenis (it pgetreden veneuze trmbemblie, vral p relatief jnge leeftijd, bijvrbeeld vóór het 50 e jaar, bij brers, zussen f uders). Andere medische aandeningen die geasscieerd zijn met VTE Tenemende leeftijd Als een erfelijke aanleg wrdt vermed, dient de vruw te wrden drverwezen naar een specialist vr advies vrdat zij een besluit neemt ver het gebruik van een gecmbineerd hrmnaal anticnceptivum Kanker, systemische lupus erythematsus, hemlytischuremisch syndrm, chrnische inflammatire darmziekte (ziekte van Crhn f clitis ulcersa) en sikkelcelziekte Vral bven de 35 jaar Er is geen cnsensus ver de mgelijke rl van spataderen en ppervlakkige trmbflebitis bij het ntstaan f de prgressie van veneuze trmbse. Er dient rekening te wrden gehuden met het verhgde risic p trmb-emblie tijdens de zwangerschap en vral tijdens de 6 weken durende peride van het puerperium (vr infrmatie ver Zwangerschap en brstveding zie rubriek 4.6). Symptmen van VTE (diepe veneuze trmbse en lngemblie) Vruwen dienen het advies te krijgen m, als er symptmen ptreden, met sped medische hulp in te repen en de berepsbeefenaar in de gezndheidszrg te infrmeren dat zij een gecmbineerd hrmnaal anticnceptivum gebruikt. De vlgende symptmen kunnen wijzen p diepe veneuze trmbse (DVT): unilaterale zwelling van een been en/f vet f langs een ader in het been; pijn f geveligheid van een been die mgelijk alleen wrdt geveld bij het staan f lpen, verhgde temperatuur in het aangetaste been, rde f verkleurde huid p het been. De vlgende symptmen kunnen wijzen p lngemblie (PE): pltseling ntstaan van nverklaarde krtademigheid f snelle ademhaling; pltseling hesten, mgelijk geasscieerd met hemptë (bledspuwing); scherpe pijn p de brst; ernstig licht gevel in het hfd f duizeligheid;

9 snelle f nregelmatige hartslag. Smmige van deze symptmen (bijv. "krtademigheid", "hesten") zijn niet-specifiek en kunnen ten nrechte wrden geïnterpreteerd als gewnere f minder ernstige vrvallen (bijv. luchtweginfecties). Andere verschijnselen die kunnen wijzen p vasculaire cclusie zijn: pltselinge pijn, zwelling en lichte blauwverkleuring van een ledemaat. Als de cclusie in het g is gelkaliseerd, kunnen de symptmen variëren van pijnls wazig zien tt prgressie tt verlies van het gezichtsvermgen. Sms kan verlies van het gezichtsvermgen bijna nmiddellijk ptreden. Risic p arteriële trmb-emblie (ATE) In epidemilgisch nderzek is het gebruik van gecmbineerde hrmnale anticnceptiva geasscieerd met een verhgd risic p arteriële trmb-emblie (mycardinfarct) f cerebrvasculair accident (bijv. TIA [transiënte ischemische aanval], bererte). Arteriële trmb-emblische vrvallen kunnen een ddelijke aflp hebben. Risicfactren vr ATE Het risic p arteriële trmb-emblische cmplicaties f van een CVA bij gebruiksters van een gecmbineerd hrmnaal anticnceptivum is verhgd bij vruwen met risicfactren (zie de tabel). Qlaira is gecntra-indiceerd als een vruw één ernstige f meerdere risicfactren vr ATE heeft waardr zij een hg risic p arteriële trmbse heeft (zie rubriek 4.3). Als een vruw meer dan één risicfactr heeft, is het mgelijk dat de stijging van het risic grter is dan de sm van de afznderlijke factren in dit geval dient rekening te wrden gehuden met haar ttale risic. Indien de balans van vrdelen en risic s als negatief wrdt beschuwd, mag een gecmbineerd hrmnaal anticnceptivum niet wrden vrgeschreven (zie rubriek 4.3). Tabel: Risicfactren vr ATE Risicfactr Tenemende leeftijd Rken Telichting Vral bven de 35 jaar Vruwen dienen het advies te krijgen m niet te rken als zij een gecmbineerd hrmnaal anticnceptivum willen gebruiken. Vruwen die uder zijn dan 35 jaar en drgaan met rken dienen het dringende advies te krijgen m een andere anticnceptiemethde te te passen. Hypertensie Obesitas (BMI hger dan 30 kg/m 2 ) Psitieve familiegeschiedenis (it pgetreden arteriële trmb-emblie, Het risic stijgt substantieel bij stijging van de BMI. Vral belangrijk bij vruwen met additinele risicfactren Als een erfelijke aanleg wrdt vermed, dient de vruw te wrden drverwezen naar een specialist vr advies

10 vral p relatief jnge leeftijd, bijvrbeeld vóór het 50 e jaar, bij brers, zussen f uders). Migraine Andere medische aandeningen die geasscieerd zijn met aandeningen van de bledvaten vrdat zij een besluit neemt ver het gebruik van een gecmbineerd hrmnaal anticnceptivum Een verhging van de frequentie f ernst van migraine tijdens het gebruik van een gecmbineerd hrmnaal anticnceptivum (die prdrmaal kan zijn vr een CVA) kan een reden zijn m direct te stppen Diabetes mellitus, hyperhmcysteïnemie, hartklepziekte en atriumfibrilleren, dyslipprteïnemie en systemische lupus erythematsus. Symptmen van ATE Vruwen dienen het advies te krijgen m, als er symptmen ptreden, met sped medische hulp in te repen en de berepsbeefenaar in de gezndheidszrg te infrmeren dat zij een gecmbineerd hrmnaal anticnceptivum gebruiken. De vlgende symptmen kunnen wijzen p een cerebrvasculair accident (CVA): pltseling verdfd gevel f zwakte van gezicht, arm f been, vral aan één zijde van het lichaam; pltselinge meite met lpen, duizeligheid, verlies van evenwicht f cördinatie; pltselinge verwardheid, meite met praten f begrijpen; pltselinge meite met zien in één f beide gen; pltselinge, ernstige f langdurige hfdpijn znder bekende rzaak; verminderd bewustzijn, f flauwvallen met f znder epileptische aanval. Symptmen van vrbijgaande aard suggereren dat het vrval een transiënte ischemische aanval (TIA) is. De vlgende symptmen kunnen wijzen p een mycardinfarct (MI): pijn, ngemak, druk, f een zwaar, beklemd f vl gevel in de brst, arm f nder het brstbeen; ngemak dat uitstraalt naar de rug, kaak, keel, arm, maag; vl gevel, indigestie f naar adem snakken; transpireren, misselijkheid, braken f duizeligheid; extreme zwakte, angst f krtademigheid; snelle f nregelmatige hartslag Tumren In smmige epidemilgische nderzeken is een verhgd risic van cervixcarcinm bij vruwen die lange tijd een cmbinatie-oac gebruiken (> 5 jaar) gemeld, maar er blijft nduidelijkheid bestaan ver de mate waarin dit gegeven is te te schrijven aan verstrende factren van seksueel gedrag en andere factren zals humaan papillmavirus (HPV).

11 Een meta-analyse van 54 epidemilgische nderzeken heeft laten zien dat bij vruwen die nu een cmbinatie-oac gebruiken een licht verhgd relatief risic bestaat dat brstkanker wrdt gediagnsticeerd (RR = 1,24). Dit verhgde risic verdwijnt geleidelijk in de lp van de 10 jaar na het stppen met het cmbinatie-oac. Omdat brstkanker zelden vrkmt bij vruwen beneden de 40 jaar, is het extra aantal brstkankerdiagnses in vruwen die een cmbinatie-oac gebruiken f in een recent verleden gebruikt hebben klein ten pzichte van het levenslange risic vr brstkanker. Deze nderzeken geven geen aanwijzing vr een rzakelijk verband. Het waargenmen verhgde risicpatrn zu het gevlg kunnen zijn van een vregere diagnse van brstkanker in gebruiksters van een cmbinatie-oac, van de bilgische effecten van cmbinatie-oac's, f van een cmbinatie van beide. Er is een tendens dat brstkanker, gediagnsticeerd in vruwen die it een cmbinatie-oac hebben gebruikt, zich klinisch in een minder vergevrderd stadium bevindt dan kanker gediagnsticeerd in vruwen die nit een cmbinatie-oac hebben gebruikt. In zeldzame gevallen zijn bij gebruiksters van cmbinatie-oac's gedaardige levertumren gerapprteerd, en in ng zeldzamere gevallen kwaadaardige levertumren. Incidenteel hebben deze tumren tt levensbedreigende abdminale bledingen geleid. Een levertumr met in de differentiaaldiagnse wrden meegenmen als bij vruwen die cmbinatie-oac's gebruiken sprake is van hevige pijn bven in de buik, leververgrting f verschijnselen die wijzen p een intra-abdminale bleding. Andere aandeningen Bij vruwen met hypertriglyceridemie, f een psitieve familieanamnese hiervan, kan een verhgd risic van pancreatitis bestaan als zij een cmbinatie-oac gebruiken. Hewel bij veel vruwen die cmbinatie-oac's gebruiken geringe verhgingen van de bleddruk zijn gerapprteerd, zijn klinisch relevante bleddrukstijgingen zeldzaam. Echter, als er zich tijdens het gebruik van een cmbinatie-oac een langdurige, klinisch significante hypertensie ntwikkelt, is het verstandig als de arts het cmbinatie-oac-gebruik nderbreekt en de hypertensie behandelt. Indien gewenst, kan het cmbinatie-oac-gebruik wrden hervat als er met de antihypertensieve therapie nrmaalwaarden wrden bereikt. Van de vlgende aandeningen is gerapprteerd dat ze kunnen ptreden f kunnen verslechteren tijdens de zwangerschap en tijdens het gebruik van cmbinatie-oac, maar er is geen eenduidig bewijs dat er verband bestaat met het gebruik van cmbinatie-oac's: geelzucht en/f aan chlestase gerelateerde pruritus; vrming van galstenen; prfyrie; systemische lupus erythematdes; hemlytisch-uremisch syndrm; chrea van Sydenham; herpes gestatinis; aan tsclerse gerelateerd gehrverlies. Bij vruwen met erfelijk angi-edeem kunnen exgene estrgenen symptmen van angi-edeem pwekken f verergeren. Acute f chrnische leverfunctiestrnissen kunnen een nderbreking van het cmbinatie-oac-gebruik ndzakelijk maken ttdat de leverfunctiewaarden genrmaliseerd zijn. Als chlestatische geelzucht ptreedt nadat dit eerder is pgetreden tijdens een zwangerschap f tijdens vreger gebruik van geslachtshrmnen, is het ndig het gebruik van een cmbinatie-oac te staken. Hewel cmbinatie-oac's een effect kunnen hebben p de perifere insulineresistentie en glucsetlerantie, is er geen bewijs dat dit een verandering van het therapeutische regime ndzakelijk maakt in diabetespatiënten die een laaggedseerd cmbinatie-oac (minder dan 0,05 mg ethinylestradil)gebruiken. Echter, vruwen met diabetes meten nder zrgvuldige cntrle blijven, met name in het begin van het cmbinatie-oac-gebruik. Er is tijdens gebruik van cmbinatie-oac s melding gemaakt van een verslechtering van endgene depressie, epilepsie, de ziekte van Crhn en van clitis ulcersa.

12 Chlasma kan ccasineel ptreden, met name bij vruwen met een anamnese van chlasma gravidarum. Vruwen met een predispsitie vr chlasma dienen bltstelling aan znlicht f UV-straling te vermijden zlang ze een cmbinatie-oac gebruiken. Oestrgenen kunnen vasthuden van vcht verrzaken en daarm dienen patiënten met hart- f nierinsufficiëntie zrgvuldig te wrden gebserveerd. Patiënten met terminale nierinsufficiëntie meten nauwkeurig wrden gebserveerd, aangezien de heveelheid circulerend estrgeen na tediening van Qlaira verhgd kan zijn. Dit geneesmiddel bevat niet meer dan 50 mg lactse per tablet. Patiënten met zeldzame erfelijke aandeningen zals galactse-intlerantie, Lapp-lactasedeficiëntie f glucsegalactse-malabsrptie die een lactsevrij dieet vlgen, meten rekening huden met deze heveelheid. Medisch nderzek/cnsultatie Vrdat met Qlaira wrdt begnnen en k wanneer het gebruik na een nderbreking wrdt hervat, met een vlledige anamnese (inclusief familiegeschiedenis) wrden afgenmen en met zwangerschap wrden uitgeslten. De bleddruk met wrden gemeten en er met een lichamelijk nderzek wrden uitgeverd, p geleide van cntra-indicaties (zie rubriek 4.3) en waarschuwingen (zie rubriek 4.4). Het is belangrijk m de vruw attent te maken p de infrmatie ver veneuze en arteriële trmbse, met inbegrip van het risic van Qlaira ten pzichte van andere gecmbineerde hrmnale anticnceptiva, de symptmen van VTE en ATE, de bekende risicfactren en wat zij met den in het geval van een vermede trmbse. De vruw met k wrden geïnstrueerd m de bijsluiter ged te lezen en zich te huden aan het gegeven advies. De frequentie en aard van de nderzeken dienen gebaseerd te zijn p gangbare praktijkrichtlijnen en p individuele basis te wrden aangepast. Vruwen dienen erp te wrden gewezen dat hrmnale anticnceptiva niet beschermen tegen hivinfecties (aids) en andere seksueel verdraagbare aandeningen. Verminderde betruwbaarheid De betruwbaarheid van cmbinatie-oac's kan bijvrbeeld in de vlgende gevallen verminderd zijn: bij het vergeten van werkzame tabletten (zie rubriek 4.2), bij gastr-intestinale strnissen gedurende het gebruik van werkzame tabletten (zie rubriek 4.2) f het gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5). Cycluscntrle Bij alle cmbinatie-oac's kan nregelmatig bledverlies (sptting f drbraakbleding) ptreden, vral tijdens de eerste maanden van het gebruik. Daarm is een berdeling van nregelmatig bledverlies pas zinvl na een aanpassingsperide van ngeveer drie cycli. Gebaseerd p patiëntendagbeken uit een vergelijkend klinisch nderzek was het percentage vruwen per cyclus dat tussentijds bledverlies heeft % bij vruwen die Qlaira gebruikten. Bij gebruiksters van Qlaira kan amenrre ptreden, hewel ze niet zwanger zijn. Gebaseerd p patiëntendagbeken treedt amenrre in ngeveer 15% van de cycli p. Als Qlaira vlgens de aanwijzingen in rubriek 4.2 is ingenmen, is het nwaarschijnlijk dat de vruw zwanger is. Als Qlaira niet vlgens deze aanwijzingen is ingenmen in de peride vrafgaand aan de

13 eerste uitgebleven nttrekkingsbleding f als er twee peenvlgende keren geen nttrekkingsbleding ptreedt, met zwangerschap wrden uitgeslten vrdat het gebruik van Qlaira wrdt vrtgezet. Als het nregelmatige bledverlies langer aanhudt f pas ptreedt nadat eerdere cycli regelmatig waren, met rekening gehuden wrden met een niet-hrmnale rzaak en zijn afdende diagnstische maatregelen geïndiceerd m een maligniteit f een zwangerschap uit te sluiten. Dit kan k curettage betekenen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vrmen van interactie Opmerking: de bijsluiter van cncmiterende geneesmiddelen met wrden geraadpleegd m mgelijke interacties te identificeren. Interactiestudies zijn alleen bij vlwassenen uitgeverd. De vlgende interacties zijn gemeld in de literatuur vr cmbinatie-oac s in het algemeen f werden nderzcht in klinische nderzeken met Qlaira. Effecten van andere geneesmiddelen p Qlaira Er kunnen interacties ptreden met geneesmiddelen die micrsmale enzymen induceren. Dat kan leiden tt een hgere klaring van geslachtshrmnen en tt drbraakbledingen en/f falen van de cntraceptie. Beleid Enzyminductie kan al na enkele dagen behandeling wrden waargenmen. Drgaans is de enzyminductie maximaal na enkele weken. Na stpzetting van de behandeling kan de enzyminductie ng ngeveer 4 weken aanhuden. Krtetermijnbehandeling Vruwen die een behandeling met enzyminducerende geneesmiddelen krijgen, meten naast het cmbinatie-oac tijdelijk een barrièremethde f een andere methde van cntraceptie gebruiken. De barrièremethde met gedurende de hele duur van behandeling met het cncmiterende geneesmiddel en gedurende 28 dagen na stpzetting ervan wrden gebruikt. Als het geneesmiddel langer wrdt ingenmen dan het einde van de actieve tabletten in de verpakking van het cmbinatie-oac, meten de placeb tabletten wrden weggegid en met de vlgende verpakking van het cmbinatie-oac meteen wrden gestart. Langetermijnbehandeling Bij vruwen die een langetermijnbehandeling krijgen met leverenzym inducerende werkzame stffen, wrdt een andere betruwbare, niet-hrmnale methde van cntraceptie aanbevlen. Stffen die de klaring van cmbinatie-oac s verhgen (geringere werkzaamheid van cmbinatie-oac s dr enzyminductie), bijv.: barbituraten, bsentan, carbamazepine, fenytïne, primidn, rifampicine en de anti-hiv-middelen ritnavir, nevirapine en efavirenz en mgelijk k felbamaat, grisefulvine, xcarbazepine, tpiramaat en prducten die de kruidenremedie sint-janskruid (Hypericum perfratum) bevatten.

14 In een klinisch nderzek leidde het sterk cytchrm P450 (CYP)-inducerende rifampicine tt significante dalingen van steady state-cncentraties en systemische bltstelling aan diengest en estradil. De AUC (0-24 uur) van diengest en estradil bij steady state werden respectievelijk met 83% en 44% verminderd. Stffen met variabele effecten p de klaring van cmbinatie-oac s: Bij gelijktijdige tediening met cmbinatie-oac s kunnen veel cmbinaties van hiv-prteaseremmers en nn-nucleside-reversetranscriptaseremmers, waarnder cmbinaties met HCV-remmers de plasmacncentraties van estrgenen f prgestagenen verhgen f verlagen. Het nett-effect van die veranderingen kan in smmige gevallen klinisch relevant zijn. Daarm met de bijsluiter van cncmiterende geneesmiddelen tegen hiv/hcv wrden geraadpleegd vr mgelijke interacties en eventuele verwante raadgevingen. In geval van twijfel meten vruwen die wrden behandeld met een prteaseremmer f een nn-nucleside-reversetranscriptaseremmer, een aanvullende cntraceptieve barrièremethde gebruiken. Stffen die de klaring van cmbinatie-oac s verlagen (enzyminhibitren): Diengest is een substraat van CYP3A4. De klinische relevantie van mgelijke interacties met enzyminhibitren blijft nbekend. Gelijktijdige tediening van sterke CYP3A4-remmers kan de plasmacncentraties van het estrgeen, het prgestageen f beide verhgen. Gelijktijdige tediening van de sterke CYP3A4-remmer ketcnazl resulteerde in een stijging van de AUC (0-24 uur) in evenwichtstestand van diengest met factr 2,9 en van estradil met factr 1,6. Cncmitante tediening van de matige remmer erytrmycine verhgde de AUC (0-24 uur) van diengest en estradil in evenwichtstestand met respectievelijk factr 1,6 en 1,3. Effecten van Qlaira p andere geneesmiddelen Orale anticnceptiva kunnen het metablisme van bepaalde andere werkzame stffen beïnvleden. Daardr kunnen plasma- en weefselcncentraties zwel stijgen (bijv. cyclsprine) als dalen (bijv. lamtrigine). De farmackinetiek van nifedipine werd niet beïnvled dr de gelijktijdige tediening van 2 mg diengest + 0,03 mg ethinylestradil. Hiermee wrden de resultaten van in vitr-nderzeken die erp wijzen dat remming van CYP-enzymen bij Qlaira nwaarschijnlijk is bij de therapeutische dsis, bevestigd. Andere vrmen van interacties Labratriumtesten Het gebruik van anticnceptieve sterïden kan van invled zijn p de resultaten van bepaalde labratriumbepalingen,.a. lever-, schildklier-, bijnier- en nierfunctieparameters, gehalte in het plasma van (transprt)eiwitten zals crticsterïdbindend glbuline en lipiden/lipprteïnefracties, parameters van klhydraatmetablisme en parameters van bledstlling en fibrinlyse. In het algemeen blijven de veranderingen binnen het nrmaalbereik.

15 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en brstveding Zwangerschap Qlaira mag niet wrden gebruikt tijdens de zwangerschap. Indien de vruw zwanger geraakt tijdens het gebruik van Qlaira, met verdere inname nmiddellijk gestaakt wrden. Uitgebreide epidemilgische nderzeken hebben echter aangetnd dat er nch een tegenmen risic is van aangebren afwijkingen bij kinderen van wie de meder een ethinylestradil bevattend cmbinatie-oac gebruikte in de peride vrafgaande aan de zwangerschap, nch een teratgeen effect wanneer cmbinatie-oac s npzettelijk werden gebruikt tijdens zwangerschap. Dierpreven wijzen niet p een risic van reprductietxiciteit (zie rubriek 5.3). Er met rekening gehuden wrden met het verhgde risic p VTE in de peride na de bevalling wanneer het gebruik van Qlaira hervat wrdt (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Brstveding De lactatie kan wrden beïnvled dr cmbinatie-oac s, mdat zij de heveelheid medermelk kunnen verminderen en de samenstelling ervan kunnen veranderen. Daarm wrdt het gebruik van een cmbinatie-oac in het algemeen niet aangeraden vrdat de meder vlledig met brstveding is gestpt. Bij het gebruik van een cmbinatie-oac kunnen kleine heveelheden van de anticnceptieve sterïden en/f hun metablieten wrden uitgescheiden met de melk. Deze heveelheden kunnen het kind beïnvleden. Vruchtbaarheid Qlaira is geïndiceerd vr het vrkmen van zwangerschap. Vr infrmatie ver het terugkeren van fertiliteit, zie rubriek Beïnvleding van de rijvaardigheid en het vermgen m machines te bedienen Er zijn geen studies uitgeverd geweest naar de effecten p de rijvaardigheid en het vermgen van machines te gebruiken. Er werden geen effecten p de rijvaardigheid en p het vermgen m machines te bedienen waargenmen bij gebruiksters van cmbinatie-oac s. 4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprfiel De meest vrkmende bijwerkingen van Qlaira bij gebruik als raal anticnceptivum f bij de behandeling van zwaar bledverlies tijdens de menstruatie bij vruwen znder rganische aandening die een rale cntraceptie wensen, zijn acne, ngemak in de brst, hfdpijn, bleding tijdens de cyclus, nausea en gewichtstename. Ernstige bijwerkingen zijn arteriële en veneuze trmb-emblie die besprken wrden in rubriek 4.4. Lijst van bijwerkingen in tabelvrm

16 In de nderstaande tabel wrden de bijwerkingen vermeld vlgens MedDRA systeem/ rgaanklassen (MedDRA SOCs). De meest geschikte MedDRA-term (versie 12.0) m een bepaalde bijwerking te beschrijven, is gebruikt. Synniemen f verwante aandeningen zijn niet vermeld, maar meten k in verweging wrden genmen. De frequenties zijn gebaseerd p gegevens uit klinische nderzek. De bijwerkingen werden vastgelegd in 5 klinische fase III-nderzeken (N=2.266 vruwen met risic van zwangerschap, N=264 vruwen met disfunctineel bledverlies uit de baarmeder znder rganische pathlgie die rale anticnceptie wensen) en wrden geacht ten minste een mgelijk causaal verband te hebben met het gebruik van Qlaira. Alle bijwerkingen die zijn vermeld in de categrie "zelden" zijn pgetreden bij 1 tt 2 vrijwilligers, dit resulteerde in < 0,1% N= vruwen (100,0%) Systeem/rgaanklasse Infecties en parasitaire aandeningen Ogaandeningen Hartaandeningen Vaak ( 1/100 tt 1/10) Hfdpijn 5 Sms ( 1/1.000 tt < 1/100) Schimmelinfectie Vulvvaginale schimmelinfectie 1 Vaginale infectie Tegenmen eetlust Depressie/ gedeprimeerde stemming Emtinele strnis 2 Slapelsheid Verminderd libid 3 Mentale strnis Veranderde stemming 4 Duizeligheid Migraine 6 Zelden ( 1/ tt < 1/1.000) Candidiasis Orale herpes Bekkenntstekingen (Pelvic inflammatry disease) Verndersteld culair histplasmsesyndr m Tinea versiclr Urineweginfectie Bacteriële vaginitis Vasthuden van vcht Hypertriglyceridemie Vedings- en stfwisselingsstrnissen Psychische strnissen Zenuwstelselaandeningen Agressie Angst Dysfrie Verhgd libid Nervsiteit Nachtmerries Rustelsheid Slaapstrnis Stress Aandachtsstrnis Paresthesie Draaiduizeligheid (vertig) Cntactlensintlerantie Drge gen Gezwllen gen Mycardinfarct Palpitaties Bledvat- Opvliegers Bledende spatader

17 Systeem/rgaanklasse Vaak ( 1/100 tt 1/10) Sms ( 1/1.000 tt < 1/100) Zelden ( 1/ tt < 1/1.000) aandeningen Hypertensie Veneuze trmbemblie (VTE) Arteriële trmbemblische (ATE) Hyptensie Oppervlakkige flebitis Pijn in de aders Maagdarmstelselaandeningen Lever- en galaandeningen Huid- en nderhuidaandeningen Skeletspierstelselen bindweefselaandeningen Nier- en urinewegaandeningen Vrtplantingsstelsel- en brstaandeningen Buikpijn 7 Misselijkheid Acne 9 Amenrre Vervelend gevel in de brsten 14 Dysmenrre Tussentijds bledverlies (Metrrragie) 15 Diarree Braken Verhgde leverenzymen 8 Alpecia Hyperhidrse Pruritus 10 Huiduitslag 11 Spierspasmen Grter wrden van de brsten 16 Brstmassa Cervicale dysplasie Disfunctineel bledverlies uit de baarmeder Dyspareunie Fibrcystische brstaandening Menrragie Menstruele strnis Ovariumcyste Bekkenpijn Premenstrueel Cnstipatie Drge mnd Dyspepsie Gastr-esfageale reflux Fcale ndulaire leverhyperplasie Chrnische chlecystitis Allergische huidreactie 12 Chlasma Dermatitis Hirsutisme Hypertrichsis Neurdermatitis Pigmentatiestrnis Sebrre Huidaandening 13 Rugpijn Kaakpijn Gevel van zwaarte Pijn in de urinewegen Abnrmale nttrekkingsbleding Gedaardig gezwel in de brst Brstkanker in situ Cyste in de brst Afscheiding uit de brsten Cervicale pliep Cervix erytheem Bledverlies bij de cïtus Galactrre Genitale afscheiding Hypmenrre

18 Systeem/rgaanklasse Bled- en lymfestelselaandeningen Ademhalingsstelsel-, brstkasen mediastinumaandeningen Algemene aandeningen en tedieningsplaatsstrnissen Vaak ( 1/100 tt 1/10) Sms ( 1/1.000 tt < 1/100) syndrm Uterien leimym Spasme van de baarmeder Uterien/ vaginaal bledverlies, inclusief sptting 17 Vaginale afscheiding Vulvvaginale drgheid Vermeidheid Prikkelbaarheid Oedeem 18 Onderzeken Gewichtstename Gewichtsafname Veranderingen in bleddruk 19 Zelden ( 1/ tt < 1/1.000) Uitgestelde menstruatie Ruptuur van variumcyste Geur uit de vagina Branderig gevel in vagina f schaamlippen Vervelend gevel in vagina f schaamlippen Lymfadenpathie Astma Dyspne Epistaxis Pijn p de brst Malaise Pyrexia Abnrmaal uitstrijkje van de cervix 1 inclusief vulvvaginale candidiasis en geïdentificeerde schimmel in uitstrijkje van de baarmederhals 2 inclusief wenen en affectlabiliteit 3 inclusief verlies van libid 4 inclusief veranderde stemming en stemmingswisselingen 5 inclusief spanningshfdpijn en sinushfdpijn 6 inclusief migraine met aura en migraine znder aura 7 inclusief pgezette buik, bvenbuikpijn en nderbuikpijn 8 inclusief verhgd alanine amintransferase, verhgd aspartaat amintransferase en verhgd gamma-glutamyltransferase 9 inclusief acnea pustulsa 10 inclusief gegeneraliseerde pruritus en huiduitslag met jeuk 11 inclusief huiduitslag die gepaard gaat met vlekken 12 inclusief allergische dermatitis en urticaria 13 inclusief gespannen huid 14 inclusief pijn in de brsten, gevelige brsten, afwijkingen van en pijn in de tepels 15 inclusief nregelmatige menstruatie 16 inclusief zwelling van de brsten 17 inclusief vaginale hemrragie, genitale hemrragie en uterushemrragie 18 inclusief perifeer edeem 19 inclusief verhgde bleddruk en verminderde bleddruk Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

19 Er is een verhgd risic waargenmen p arteriële en veneuze trmbtische en trmb-emblische vrvallen, waarnder mycardinfarct, bererte, transiënte ischemische aanvallen, veneuze trmbse en lngemblie bij vruwen die gecmbineerde hrmnale anticnceptiva gebruikten. Hier wrdt in rubriek 4.4 dieper p ingegaan. Optreden van amenrre en tussentijds bledverlies gebaseerd p patiënten dagbeken is samengevat in rubriek 4.4 nder Cycluscntrle. De vlgende ernstige bijwerkingen, welke besprken zijn in rubriek 4.4 Bijzndere waarschuwingen en vrzrgen bij gebruik, zijn gerapprteerd bij vruwen die cmbinatie-oac s gebruiken: Tumren De frequentie van diagnse van brstkanker is zeer licht verhgd bij gebruiksters van cmbinatie- OAC s. Aangezien brstkanker zeldzaam is bij vruwen jnger dan 40 jaar, is die stijging klein in vergelijking met het ttale risic p brstkanker. Het is niet bekend f er een causaal verband bestaat met het gebruik van cmbinatie-oac s. Vr meer infrmatie zie rubriek 4.3 en 4.4. Levertumren Andere aandeningen erythema ndsum, erythema multifrme secretie uit de brsten hypertensie Aandeningen die kunnen ptreden f verslechteren, waarvan geen eenduidig bewijs is dat er een verband bestaat met het gebruik van cmbinatie-oac's: ziekte van Crhn, clitis ulcersa, epilepsie, migraine, uterusmymen, prfyrie, systemische lupus erythematdes, herpes gestatinis, chrea van Sydenham, hemlytisch-uremisch syndrm, chlestatische geelzucht. Bij vruwen met erfelijk angi-edeem kunnen exgene estrgenen symptmen van angiedeem pwekken f verergeren. Acute f chrnische leverfunctiestrnissen kunnen het ndzakelijk maken dat het cmbinatie- OAC-gebruik wrdt gestaakt ttdat de leverfunctiewaarden zijn genrmaliseerd chlasma vergeveligheid (met inbegrip van symptmen zals huiduitslag, urticaria) Interacties Drbraakbleding en/f mislukken van de anticnceptie kunnen te wijten zijn aan interacties tussen andere geneesmiddelen (enzyminductren, bepaalde antibitica) en rale anticnceptiva (zie rubriek 4.5). Melding van vermedelijke bijwerkingen Het is belangrijk m na telating van het geneesmiddel vermedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhuding tussen vrdelen en risic s van het geneesmiddel vrtdurend wrden gevlgd. Berepsbeefenaren in de gezndheidszrg wrdt verzcht alle vermedelijke bijwerkingen te melden via

20 België: Federaal agentschap vr geneesmiddelen en gezndheidsprducten Afdeling Vigilantie EUROSTATION II Victr Hrtaplein, 40/ 40 B-1060 Brussel Website: Luxemburg: Directin de la Santé Divisin de la Pharmacie et des Médicaments Site internet: Overdsering Er zijn geen schadelijke effecten van verdsering gerapprteerd. Symptmen die mgelijk kunnen ptreden na een verdsis van werkzame tabletten zijn: misselijkheid, braken en -bij jnge meisjes- een lichte vaginale bleding. Er bestaat geen antidtum en verdere behandeling is alleen symptmatisch. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacdynamische eigenschappen Farmactherapeutische categrie: prgestagenen en estrgenen, sequentiële preparaten ATC-cde: G03AB08 Tijdens met Qlaira uitgeverde klinische nderzeken in de Eurpese Unie en in de VS/Canada, werden de vlgende Pearl indices berekend: Pearl-index (18-50 jaar) Falen van de methde: 0,42 (bvenste 95%-grens betruwbaarheidsinterval 0,77) Falen van de methde + falen gebruikster: 0,79 (bvenste 95%-grens betruwbaarheidsinterval 1,23) Pearl-index (18-35 jaar) Falen van de methde: 0,51 (bvenste 95%-grens betruwbaarheidsinterval 0,97) Falen van de methde + falen gebruikster: 1,01 (bvenste 95%-grens betruwbaarheidsinterval 1,59) De anticnceptieve werking van cmbinatie-oac s is gebaseerde p de interactie van verschillende factren, waarvan de vulatieremming, veranderingen van de afscheiding uit de baarmederhals en veranderingen van het endmetrium als meest belangrijke wrden gezien. In een studie met remming van de vulatie gedurende 3 cycli nderdrukte Qlaira de ntwikkeling van de fllikels bij de meeste vruwen. Tijdens de daarpvlgende cyclus herstelde de activiteit van de varia zich tt het niveau van vr de behandeling. De dsering van Qlaira is gebaseerd p het estrgeen step-dwn en prgestageen step-up regime dat kan gebruikt wrden vr de behandeling van zware menstruele bledingen znder rganische pathlgie. De bijhrende symptmen wrden sms als disfunctinele uterusbleding (DUB) mschreven. Twee multicentrische, dubbelblinde gerandmiseerde studies met gelijkaardig design werden uitgeverd m de werkzaamheid en veiligheid van Qlaira, bij vruwen met symptmen van DUB die rale anticnceptie wensen, na te gaan. In ttaal werden er 269 vruwen gerandmiseerd p Qlaira en 152 p placeb.

21 Na 6 maanden behandeling was het mediane menstruele bledverlies (MBV) met 88 % afgenmen van 142 ml naar 17 ml in de Qlaira grep, in vergelijking met 24% van 154 ml naar 117 ml in de placebgrep. Na 6 maanden behandeling was het aantal vruwen die vlledig genezen waren van DUB-symptmen, 29% in de Qlaira grep in vergelijking met 2% in de placebgrep. Het estrgeen in Qlaira is estradilvaleraat, een ester van het natuurlijke humaan 17ß-estradil (1 mg estradilvaleraat kmt vereen met 0,76 mg 17ß-estradil). Dit estrgeen verschilt van de estrgenen ethinylestradil, f de prdrug ervan mestranl, die in andere OAC s wrden gebruikt dr het ntbreken van een ethinylgrep p psitie 17alpha. Diengest is een nrteststernderivaat znder andrgene, maar eerder met anti-andrgene werking, met ngeveer een derde van die van cyprternacetaat. Diengest bindt aan de prgesternreceptr van de uterus van de mens met slechts 10 % van de relatieve affiniteit van prgestern. Ondanks de lage affiniteit vr de prgesternreceptr heeft diengest in viv een sterk prgestagene werking. Diengest heeft in viv geen significante andrgene, mineralcrticïde f gluccrticïde werking. In één klinisch nderzek is bij een subgrep vruwen (n=218) na 20 behandelingscycli de endmetriumhistlgie nderzcht. Er waren geen abnrmale resultaten. 5.2 Farmackinetische eigenschappen Diengest Absrptie Oraal tegediend diengest wrdt snel en bijna vlledig geabsrbeerd. Na rale tediening van de Qlairatablet met 2 mg estradilvaleraat + 3 mg diengest wrdt na ngeveer 1 uur een maximale serumcncentratie van 90,5 ng/ml bereikt. De bilgische beschikbaarheid is ngeveer 91 %. De farmackinetiek van diengest is dsisafhankelijk binnen het dseringsbereik van 1-8 mg. Gelijktijdige inname van vedsel heeft geen klinisch relevant effect p de snelheid en mate van absrptie van diengest. Distributie Een relatief grte fractie van 10 % van het circulerende diengest is aanwezig in vrije vrm en ngeveer 90 % is niet-specifiek gebnden aan albumine. Diengest bindt niet aan de specifieke transprteiwitten SHBG en CBG. Het distributievlume van diengest bij steady-state (V d,ss) bedraagt 46 l na intraveneuze tediening van 85 µg 3 H-diengest. Bitransfrmatie Diengest wrdt vrijwel vlledig gemetabliseerd vlgens de bekende rutes vr sterïdmetablisme (hydrxylatie, cnjugatie), vrnamelijk dr CYP3A4. De farmaclgisch inactieve metablieten wrden uitgescheiden, waardr diengest snel als belangrijkste fractie in het plasma vr ngeveer 50 % van circulerende van diengest afkmstige stffen verantwrdelijk wrdt. De ttale klaring na intraveneuze tediening van 3 H-diëngest is berekend p 5,1 l/u. Eliminatie De plasmahalfwaardetijd van diengest bedraagt ngeveer 11 uur. Diengest wrdt extensief gemetabliseerd en slechts 1 % van het geneesmiddel wrdt nveranderd uitgescheiden. De uitscheidingsverhuding urine tt feces is ngeveer 3:1 na rale tediening van 0,1 mg/kg. Na rale tediening wrdt 42 % van de dsis binnen de eerste 24 uur en 63 % binnen 6 dagen geëlimineerd dr

22 uitscheiding via de nieren. Een cmbinatie van 86 % van de dsis is na 6 dagen via de urine en feces uitgescheiden. Steady-state-vrwaarden De farmackinetiek van diengest wrdt niet beïnvled dr SHBG-spiegels. Steady-state wrdt bereikt na 3 dagen met dezelfde dsering van 3 mg diengest in cmbinatie met 2 mg estradilvaleraat. De dal-, maximale en gemiddelde serumdiengestcncentraties bij steady-state zijn respectievelijk 11,8 ng/ml, 82,9 ng/ml en 33,7 ng/ml. De gemiddelde accumulatieverhuding vr AUC (0-24 uur) is bepaald als 1,24. Estradilvaleraat Absrptie Na rale tediening wrdt estradilvaleraat vlledig geabsrbeerd. Splitsing in estradil en valeriaanzuur vindt plaats tijdens absrptie dr het darmslijmvlies f in de lp van de eerste leverpassage. Hierbij ntstaan estradil en de metablieten daarvan, estrn en estril. Maximale serumestradilcncentraties van 70,6 pg/ml wrden bereikt tussen 1,5 en 12 uur na enkelvudige inname van de tablet met 3 mg estradilvaleraat p dag 1. Bitransfrmatie Het valeriaanzuur wrdt zeer snel afgebrken. Na rale tediening is ngeveer 3 % van de dsis direct bilgisch beschikbaar als estradil. Estradil ndergaat een uitgebreid first pass-effect en een aanzienlijk deel van de tegediende dsis wrdt al in het maagdarmslijmvlies gemetabliseerd. Samen met het presystemische metablisme in de lever wrdt ngeveer 95 % van de raal tegediende dsis gemetabliseerd vrdat deze de systemische circulatie in gaat. De belangrijkste metablieten zijn estrn, estrnsulfaat en estrnglucurnide. Distributie In serum is 38 % van het estradil gebnden aan SHBG, 60 % aan albumine en 2-3 % circuleert in vrije vrm. Estradil kan de serumcncentraties van SHBG licht verhgen, p een dsisafhankelijke wijze. Op dag 21 van de behandelingscyclus was het SHBG ngeveer 148 % van de uitgangswaarde en het nam af tt ngeveer 141 % van de uitgangswaarde p dag 28 (einde van de placebfase). Een schijnbaar distributievlume van ngeveer 1,2 l/kg werd bepaald na intraveneuze tediening. Eliminatie De plasmahalfwaardetijd van circulerend estradil is ngeveer 90 min. Na rale tediening is de situatie echter anders. Vanwege het grte circulerende dept estrgeensulfaten en -glucurniden als k de enterhepatische recirculatie, vertegenwrdigt de terminale halfwaardetijd van estradil na rale tediening een samengestelde parameter die afhankelijk is van al deze prcessen en binnen het bereik van ngeveer uur ligt. Estradil en de metablieten daarvan wrden vrnamelijk via de urine uitgescheiden en ngeveer 10 % wrdt uitgescheiden via de ntlasting. Steady-state-vrwaarden De farmackinetiek van estradil wrdt beïnvled dr SHBG-spiegels. Bij jnge vruwen zijn de gemeten plasma-estradilspiegels een samenstelling van het endgene estradil en het uit Qlaira ntstane estradil. Tijdens de behandelingsfase van 2 mg estradilvaleraat + 3 mg diengest zijn de maximale en gemiddelde serum-estradilcncentraties bij steady-state respectievelijk 66,0 pg/ml en 51,6 pg/ml. De