Wetenschappelijke conclusies

Transcriptie

1 Bijlage I WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR INTREKKING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN, OPGESTELD DOOR HET EUROPEES GENEESMIDDELENBUREAU 1

2 Wetenschappelijke conclusies Rosiglitazon is een lid van de thiazolidinedion(tzd)-klasse van antidiabetica, samen met pioglitazon. TZD s verbeteren de glykemische controle door op de belangrijkste plaatsen van insulineresistentie de gevoeligheid voor insuline te vergroten, doordat ze aan de nucleaire peroxisoom-geactiveerde receptor gamma in adipocyten binden, en zo de adipogenese en opname van vetzuren bevorderen. Door de concentratie van circulerende vetzuren en de beschikbaarheid van lipiden in de lever en spieren te verminderen verbeteren de TZD s de gevoeligheid van de patiënt voor insuline. Dit mechanisme is uniek voor de TZD-klasse. Avandia is momenteel in de EU toegelaten voor gebruik als monotherapie bij patiënten met type 2 diabetes mellitus (T2DM), met name bij patiënten met overgewicht die geen metformine kunnen gebruiken, als tweevoudige therapie in combinatie met metformine (MET) of een sulfonureumderivaat (SU), of als drievoudige therapie in combinatie met metformine en een sulfonylureumderivaat. Het doel van de review was om de nieuwe informatie te beoordelen die is verschenen sinds het advies van het CHMP van 2010 om de handelsvergunning te vernieuwen, na rapporten betreffende een verhoging van het risico op cardiovasculaire (CV) problemen met geneesmiddelen die rosiglitazon bevatten. In de huidige baten-risicobeoordeling heeft het CHMP vooral de nieuw beschikbare gegevens afgewogen, maar hield het ook rekening met alle andere beschikbare gegevens. Tevens werden het rapport van de Diabetes/Endocrinology Scientific Advisory group en de analyse van rosiglitazon door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA), gebaseerd op de database van The Health Improvement Network (THIN), in de beoordeling meegenomen. De houder van de handelsvergunning heeft zowel schriftelijk op het Comité gereageerd als mondelinge toelichting gegeven. Pluspunten Het is bekend dat patiënten met type 2-diabetes een verhoogde kans hebben op macro- en microvasculaire complicaties, bestaande uit cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit, en het hoofddoel van het gebruik van antidiabetica is om deze risico s te reduceren. Naast een klinisch relevante daling van glucoseparameters dient een oraal antidiabeticum (OAD) bij voorkeur ten minste neutrale of gunstige effecten te hebben op begeleidende cardiovasculaire risicofactoren (bijv. obesitas, bloeddruk, lipidenspiegels). Andere belangrijke aspecten zijn de incidentie van hypoglykemie en de invloed op de lever- en nierfunctie. In studies waarin rosiglitazon als monotherapie werd onderzocht, is een statistisch significante en klinisch relevante afname van de surrogaat-werkzaamheidsmerkers gemiddeld geglyceerd hemoglobine (HbA1c) en nuchtere plasmaglucose aangetoond. Gebruik van rosiglitazon als twee- en drievoudige orale therapie in combinatie met andere OAD s heeft een additionele afname van HbA1c laten zien. Volgens het CHMP is in kortdurende studies aangetoond dat rosiglitazon glykemische werkzaamheid bezit, met een maximale HbA1c-verlaging van 1,5% bij gebruik als monotherapie of in verschillende combinaties, zonder dat het met hypoglykemie is gecorreleerd. In langdurige studies bleek dat rosiglitazon een duurzamere glykemische controle geeft dan MET of SU. Er is een verband aangetoond tussen deze duurzame glykemische controle en vermindering van microalbuminurie, een bewezen merker van diabetische nefropathie. Bovendien kwamen microvasculaire complicaties in de RECORD niet vaker voor dan met MET en SU. De werkzaamheid op de lange termijn is in 2 verschillende studies onderzocht. In de ADOPT (mediane behandelingsduur: 4 jaar) verlaagde rosiglitazon als monotherapie bij patiënten die kortdurend werden behandeld het risico op monotherapie-falen significant (nuchtere plasmaglucose >10,0 mmol/l) met 63% ten opzichte van glibenclamide (hazardratio (HR) 0,37; 95%- betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,30-0,45) en met 32% ten opzichte van metformine (HR 0,68; BI 0,55-0,85). In de RECORD was rosiglitazon, als tweevoudige behandeling toegevoegd aan een lopende behandeling met metformine of een sulfonylureumderivaat, na 18 maanden niet inferieur aan de combinatie van een sulfonylureumderivaat plus metformine wat de verlaging van HbA1c betreft. Tevens is aangetoond dat rosiglitazon de insulineresistentie op het niveau van vetweefsel, skeletspieren en de lever vermindert. Risico Observationele studies 2

3 In de studie van Graham et al. die op 28 juni 2010 werd gepubliceerd en in een populatie van oudere patiënten werd uitgevoerd, bleek dat de HR voor CVA, hartfalen, mortaliteit door alle oorzaken en het samengestelde eindpunt bestaande uit acuut myocardinfarct (AMI), CVA, hartfalen of mortaliteit door alle oorzaken (HR 1,18; BI 1,12-1,23) voor rosiglitazon verhoogd is in vergelijking met die voor pioglitazon. De gecorrigeerde HR voor myocardinfarct (MI) was niet significant verhoogd (HR 1,06; BI 0,96-1,18). Vóór de vergadering van het adviescomité van de Food and Drug Administration (FDA) op juli 2010 werden briefingdocumenten beschikbaar gesteld, inclusief een review van observationele studies, bestaande uit 21 studies waarin cardiovasculaire eindpunten werden onderzocht bij patiënten die met rosiglitazon of pioglitazon werden behandeld. Er werden negen studies geïdentificeerd waarin rosiglitazon en pioglitazon werden vergeleken, terwijl de houder van de handelsvergunning 3 extra studies aan de eigen analyse toevoegde. De meeste studies resulteerden in een HR voor MI boven 1 (ten gunste van pioglitazon), maar voor het merendeel van de studies kruiste de betrouwbaarheidsintervallen de waarde 1. Studies met een lagere schattingsvariantie en nauwere betrouwbaarheidsintervallen hadden risicoratio s die heel dicht bij 1 lagen, wat op een zeer geringe risicotoename wijst. Bovendien is er in alle studies mogelijk van dezelfde bias sprake (bijv. verschillende patiëntpopulaties vanwege de media-aandacht na de baten-risicobeoordeling van 2007/2008), hetgeen een verklaring vormt voor de consistentie van de resultaten tussen de studies. Een aantal studies liet echter een statistisch significant verhoogd risico met rosiglitazon zien. In twee studies bij oudere patiënten (Juurlink et al., Winkelmayer et al.) werd gezien dat rosiglitazon met een statistisch verhoogde kans op congestief hartfalen (CHF) en mortaliteit door alle oorzaken is gecorreleerd, maar niet met een verhoogde kans op MI. De bevindingen van een verhoogd risico op sommige cardiovasculaire gebeurtenissen voor rosiglitazon in vergelijking met pioglitazon werden niet bevestigd in een onderzoek van Bilik et al., waarin geen patroon van klinisch betekenisvolle verschillen in cardiovasculaire uitkomsten voor rosiglitazon- versus pioglitazonbehandelde patiënten werd gezien (alle HR s lagen zeer dicht bij 1). Het CHMP wees op de belangrijke beperkingen, waaronder de kleine omvang van de studie en de verschillen in uitgangskenmerken tussen de twee groepen, wat betekende dat het onderscheidingsvermogen ( power ) om een verschil in risico te ontdekken twijfelachtig was. Het CHMP was van mening dat er niet van kan worden uitgegaan dat de bevindingen van deze studie veel bijdragen aan het beschikbare bewijsmateriaal. Vergelijkbare resultaten werden gezien in een database-studie door Wertz et al. Het primaire eindpunt was de tijd tot MI, acuut hartfalen of overlijden. Er werd geen verschil tussen de behandelingsgroepen gevonden voor het risico op samengestelde gebeurtenissen (HR 1,03 met BI 0,91-1,15). Opgemerkt werd dat het aantal cardiovasculaire gebeurtenissen dat in deze studie werd gezien, relatief laag was en dat de indicatoren voor de ernst van de diabetes erop wijzen dat de onderzochte populatie geen ernstige diabetes had en het CHMP betwijfelde of het onderscheidingsvermogen van deze studie voldoende groot was om een verschil in risico tussen rosiglitazon en pioglitazon te kunnen ontdekken. Het CHMP was van mening dat er niet van kan worden uitgegaan dat de bevindingen van deze studie veel bijdragen aan het beschikbare bewijsmateriaal. Het CHMP erkende de beperkingen van observationele studies (hoofdzakelijk vanwege het ontbreken van randomisatie voor de onderzochte behandeling, wat altijd tot residuale confounding leidt). Het CHMP was echter ook van mening dat observationele studies soms een betere afspiegeling van de situatie in het echte leven vormen dan gerandomiseerde klinische studies en besloot dan ook om de resultaten van de beschikbare observationele studies mee te laten wegen. Meta-analyses De meta-analyse van Nissen et al, die aanvankelijk in 2007 werd gepubliceerd, werd geüpdatet en op 28 juni gepubliceerd met 56 studies. Het risico op MI was 1,28 (BI 1,02-1,63), terwijl het risico op cardiovasculaire mortaliteit 1,03 (BI 0,78-1,36) was. Deze analyse omvatte ook de langetermijnstudies DREAM, ADOPT en RECORD. Vermeldenswaard is dat in de RECORD een substantieel effect werd gezien op de HR voor cardiovasculaire mortaliteit (als de RECORD niet wordt meegerekend is het risico op cardiovasculaire mortaliteit 1,46 (0,92-2,33)), maar een veel kleiner effect op het risico op MI (als de RECORD niet wordt meegerekend is het risico op MI 1,39 (BI 1,02-1,63)), maar nog steeds statistisch significant. Het CHMP beoordeelde de resultaten van verscheidene meta-analyses die met rosiglitazonstudies zijn uitgevoerd. De FDA verrichtte in 2007 een meta-analyse, die onlangs werd geüpdatet en nu 52 kortdurende studies omvat. De resultaten lieten een oddsratio in vergelijking met de comparatoren zien van 1,44 (BI 0,95-2,20) voor ernstige cardiovasculaire bijwerkingen (major adverse cardiovascular events - MACE) en van 1,80 (BI 1,03-3,25) voor MI. Ondanks het feit dat het aantal 3

4 gebeurtenissen gering was, vond men de subanalyses die op basis van de achtergrondbehandeling en comparatoren werden verricht, van beperkte waarde. De FDA voerde ook een meta-analyse uit van 29 pioglitazonstudies. De oddsratio was 0,83 (BI 0,56-1,21) voor MACE, en 0,91 (BI 0,53-1,53) voor MI in vergelijking met de comparatoren. De HR voor CHF was groter dan 1 en statistisch significant voor zowel rosiglitazon als pioglitazon. Het CHMP wees op de beperkingen van deze meta-analyses, zoals de inclusie van studies die niet waren opgezet om naar cardiovasculaire gebeurtenissen te kijken en het lage aantal gebeurtenissen, en merkte op dat de studiepopulaties in de geïncludeerde studies mogelijk geen afspiegeling vormen van de restrictieve Samenvatting van de productkenmerken (SPC) die in de EU van kracht is, maar was desalniettemin van mening dat de studies een bijdrage leveren aan het zich opstapelende bewijs voor een verhoogde kans op cardiovasculaire uitkomsten met rosiglitazon. Langdurige, gerandomiseerde, gecontroleerde studies De enige prospectieve studie die was opgezet om cardiovasculaire uitkomsten te beoordelen is de RECORD-studie, waarin non-inferioriteit werd bereikt voor het primaire eindpunt (cardiovasculaire hospitalisatie of overlijden) ten opzichte van metformine/sulfonylureumderivaat (HR 0,99; BI 0,85-1,16). De HR was 1,14 (BI 0,80-1,63) voor fataal en niet-fataal MI, 0,84 voor cardiovasculair overlijden (BI 0,59-1,18) en 0,93 (BI 0,74-1,15) voor MACE. De patiënten hadden een gemiddelde ziekteduur van 6-8 jaar en ongeveer 15% had eerder ischemisch hartlijden (IHL) gehad of leed er op dat moment aan. In de BARI 2 D-studie was de toewijzing van rosiglitazon niet gerandomiseerd. Het relatieve risico (RR) op MACE en MI was respectievelijk 0,80 (BI 0,63-1,03) en 0,82 (BI 0,58-1,14) in vergelijking met patiënten die niet met een TZD worden behandeld. Hoewel de beoordeling van de resultaten van de BARI 2 D-studie door niet-gerandomiseerde toewijzing aan rosiglitazon wordt gecompliceerd, werden bijna 1000 hoog-risicopatiënten aan rosiglitazon blootgesteld gedurende hun bijna 5 jarige deelname aan de studie met prospectief toegekende cardiovasculaire gebeurtenissen, zonder aanwijzingen voor een verhoogd risico op cardiovasculaire gebeurtenissen, behalve voor CHF, waarvoor een RR van 1,16 (BI 0,85-1,58) werd gezien. Deze resultaten zijn in zekere mate in tegenspraak met de resultaten van de meta-analyses en observationele studies. De ADOPT-studie was niet opgezet om cardiovasculaire eindpunten te evalueren en er was geen separate toekenning van cardiovasculaire gebeurtenissen, terwijl de patiënten nadat ze met de behandeling waren gestopt, ook niet werden gevolgd voor de beoordeling van cardiovasculaire gebeurtenissen. De HR voor ischemische bijwerkingen was niet verhoogd in vergelijking met metformine, maar wel licht verhoogd in vergelijking met een sulfonylureumderivaat, hoewel dit statistisch niet significant was (respectievelijk HR 0,99 (BI 0,76-1,30) en 1,18 (BI 0,88-1,57)). In de studie werden medicatienaïeve proefpersonen opgenomen bij wie kortgeleden ( 3 jaar) type 2-diabetes was gediagnosticeerd. In de DREAM-studie werden patiënten opgenomen met een gestoorde nuchtere glucose en/of een gestoorde glucosetolerantie voor onderzoek naar de preventie van type 2-diabetes. Cardiovasculaire uitkomsten werden officieel toegekend, maar het aantal gebeurtenissen was laag. De evaluatie van het samengestelde eindpunt bestaande uit welke cardiovasculaire gebeurtenis dan ook (inclusief MI, CVA, cardiovasculair overlijden, revascularisatie, CHF en angina) resulteerde in een HR van 1,37 (BI 0,97-1,94). Het belangrijkste verschil betrof echter de incidentie van hartfalen. Andere veiligheidskwesties Het CHMP schonk ook aandacht aan andere veiligheidskwesties die met het gebruik van rosiglitazon verband houden. Al sinds het werd goedgekeurd is bekend dat behandeling met rosiglitazon tot vochtretentie kan leiden. Perifeer oedeem is een vaak voorkomende bijwerking (die bij vrouwen vaker wordt gerapporteerd dan bij mannen; 3-5,1% en 1-1,5% bij respectievelijk vrouwen en mannen). Tevens is een dosisafhankelijke toename van de incidentie van congestief hartfalen gezien bij toevoeging van rosiglitazon aan behandelingsregimes die een sulfonylureumderivaat of insuline bevatten (incidentie 2,4%, ten opzichte van 1,1% met insuline alleen). In de RECORD-studie was de HR voor hartfalen 2,10 (BI 1,35-3,27) in vergelijking met de comparatoren. Ook gewichtstoename is een bekende bijwerking. In de ADOPT-studie trad bij de patiënten die met rosiglitazon werden behandeld, een gemiddelde gewichtstoename van 4,8 kg op over een periode van 5 jaar. Het meest waarschijnlijk is dat dit door zowel vochtretentie als door toename van de vetmassa wordt veroorzaakt. Anemie wordt als een vaak voorkomende bijwerking gerapporteerd, en is zeer waarschijnlijk het gevolg van hemodilutie. In post-marketingrapporten zijn gevallen van nieuw ontstaan diabetisch macula-oedeem of verergering daarvan beschreven bij 4

5 patiënten die met rosiglitazon werden behandeld, maar in de ADOPT-studie werd geen maculaoedeem gemeld. De verhoogde kans op distale botfracturen bij vrouwen, die voor het eerst in de ADOPT werd gevonden (HR 2,13 en 1,81 ten opzichte van respectievelijk SU en MET) werd ook in de RECORD-studie gezien. Baten-risicoverhouding Het CHMP was van mening dat rosiglitazon met een glucoseverlagende werking is geassocieerd die gelijk is aan die van andere OAD s en een werkingsmechanisme heeft dat uniek is voor de TZDklasse, bestaande uit verbetering van de insulinegevoeligheid, maar dat rosiglitazon ook verband houdt met bijwerkingen zoals begeleidende vochtretentie en een verhoogd risico op botfracturen. Hierdoor is de plaats in de behandeling van patiënten met type 2 diabetes beperkt. Tot voor kort was men echter van mening dat de baten voor patiënten die conform de momenteel goedgekeurde SPC worden behandeld, met name voor patiënten die metformine niet verdragen, patiënten met een ernstig verstoorde insulinegevoeligheid en patiënten voor wie hypoglykemie een relevant probleem zou zijn bij andere behandelingsmogelijkheden, opwogen tegen de risico s, mits de waarschuwingen en contra-indicaties worden nageleefd. De laatste jaren kwamen er steeds meer gegevens beschikbaar die in toenemende mate wezen op een verhoogd risico op IHL voor rosiglitazon in vergelijking met comparatoren. Deze gegevens waren al door het CHMP beoordeeld, waarop restricties werden gesteld aan de doelpopulatie (contra-indicatie voor alle graden van CHF en waarschuwingen met betrekking tot patiënten met actueel of eerder IHL). In de huidige baten-risicobeoordeling heeft het CHMP vooral de nieuw beschikbare gegevens afgewogen, maar hield het ook rekening met alle andere beschikbare gegevens. Antidiabetica dienen bij voorkeur het risico op cardiale ischemische gebeurtenissen te verlagen of op zijn minst neutraal in dit opzicht te zijn. Op basis van de gegevens die sinds de initiële autorisatie zijn verzameld, kwam het CHMP tot de conclusie dat rosiglitazon patiënten aan het risico van toegenomen cardiovasculaire schade blootstelt. Het CHMP was van mening dat de nieuwe gegevens die beschikbaar zijn gekomen sinds zijn advies inzake de vernieuwing in maart 2010 (d.w.z. de geüpdatete meta-analyse van Nissen et al., de studie van Graham et al. en de metaanalyse van de FDA) het verband tussen rosiglitazon en een verhoogd risico op cardiovasculaire uitkomsten (met name myocardinfarct en congestief hartfalen) versterken. Tevens zijn het rapport van de Diabetes/Endocrinology Scientific Advisory group (SAG) en de analyse van rosiglitazon door het Europees Geneesmiddelbureau, waarbij gegevens uit de THIN-database werden gebruikt, in de beoordeling meegenomen Hoewel de grootte van de waargenomen toename van de cardiovasculaire schade die met het gebruik van rosiglitazon verband houdt bescheiden is, afhankelijk van de geanalyseerde gegevens, kan dit zich potentieel vertalen in een betekenisvolle toename van het absolute risico. Overwegende dat alle patiënten met type 2 diabetes mellitus die baat zouden kunnen hebben bij een behandeling met rosiglitazon per definitie een verhoogd risico op IHL hebben, is het dan ook onmogelijk een populatie te identificeren die daadwerkelijk een laag risico heeft, en wat vooral zorgen baart is dat de effectiviteit van de huidige maatregelen om het risico te minimaliseren, twijfelachtig is. Het CHMP schonk tevens aandacht aan het standpunt van de SAG dat verder geen realistische risico-minimaliserende maatregel kon worden vastgesteld die het risico dat met name in de eerstelijns zorg met rosiglitazon is geassocieerd zou kunnen verlagen, en dat therapeutische alternatieven beschikbaar zijn in de vorm van de nieuwe klassen van geneesmiddelen die sinds de initiële autorisatie op de markt zijn gekomen. Rosiglitazon laat geen duidelijke klinische baten zien die opwegen tegen het verhoogde risico op cardiovasculaire uitkomsten en biedt geen unieke voordelen. Aangezien er verder geen realistische risico-minimaliserende maatregelen kunnen worden geïdentificeerd, was het CHMP dan ook van mening dat de baten-risicoverhouding over het geheel genomen niet langer positief is voor rosiglitazon. Redenen voor de intrekking Het Comité heeft alle beschikbare informatie over de baten en risico s van Avandia in aanmerking genomen, bestaande uit afgeronde studies en de beschikbare post-marketinggegevens. Het Comité herhaalde zijn bezorgdheid met betrekking tot de cardiovasculaire veiligheid van rosiglitazon, die tot de huidige beperkingen ten aanzien van het gebruik in de SPC hebben geleid voor patiënten met ischemisch hartlijden, zoals de contra-indicatie voor patiënten met een acuut coronair syndroom (ACS), de waarschuwing dat rosiglitazon mogelijk met een verhoogd risico op myocardiale ischemische gebeurtenissen is geassocieerd en de voorzorgsmaatregel dat rosiglitazon niet dient te worden gebruikt door patiënten met ischemische symptomen van het myocard. Daarnaast wees het CHMP erop dat het gebruik van rosiglitazon met een aantal geïdentificeerde 5

6 bijwerkingen is gecorreleerd (met PPAR verband houdende vochtretentie, inclusief hartfalen, gewichtstoename, anemie, macula-oedeem en botfracturen). Het Comité nam in overweging dat de nieuwe gegevens die beschikbaar zijn gekomen sinds het advies inzake de vernieuwing van Avandia in maart 2010 (bestaande uit de studie van Graham et al., de studie van Nissen et al. en de meta-analyse van de FDA) het verband tussen rosiglitazon en een verhoogde kans op cardiovasculaire uitkomsten (inclusief myocardinfarct en congestief hartfalen) beduidend versterken. Het Comité was dan ook van mening dat de nieuwe gegevens die beschikbaar zijn gekomen sinds het advies inzake de vernieuwing van Avandia in maart 2010, samen met alle gegevens die reeds uit gerandomiseerde klinische studies, observationele studies, meta-analyses en spontane meldingen werden verkregen, een negatieve invloed op het risicoprofiel van rosiglitazon hebben. Het Comité merkte op dat er sinds de initiële autorisatie van rosiglitazon een aantal alternatieve behandelingsmogelijkheden voor patiënten beschikbaar is gekomen. Op dit punt was het Comité dan ook van mening dat er geen unieke voordelen zijn die opwegen tegen het hierboven beschreven verhoogde risico op cardiovasculaire uitkomsten van rosiglitazon. Daarnaast nam het Comité in aanmerking dat geen verdere risico-minimaliserende activiteiten kunnen worden geïdentificeerd, die naar verwachting de risico s van Avandia tot een acceptabel niveau zullen verlagen of voorspellen welke patiënten mogelijk risico lopen, gelet op de beperkingen en waarschuwingen die al van kracht waren. Gezien het bovenstaande kwam het Comité tot de conclusie dat de risico s die met het gebruik van rosiglitazon voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus samenhangen zwaarder wegen dan de voordelen. Het Comité stelde zich als gevolg hiervan op het standpunt dat de baten-risicoverhouding van rosiglitazon onder normale gebruiksomstandigheden niet positief is. Het Comité adviseert dan ook om de vergunning voor het in de handel brengen van Avandia in te trekken. 6

7 Bijlage II VOORWAARDEN VOOR HET OPHEFFEN VAN DE INTREKKING 7

8 Om de intrekking ongedaan te maken dient de houder van de handelsvergunning het volgende aan het Comité te overleggen: Overtuigende en robuuste gegevens die een patiëntenpopulatie identificeren waarin de klinische baten van rosiglitazonhoudende geneesmiddelen duidelijk opwegen tegen de risico s. 8