Het zoet en zuur van de perinatale glucose homeostase. Terry Derks Mirjam van Albada

Transcriptie

1 Het zoet en zuur van de perinatale glucose homeostase Terry Derks Mirjam van Albada

2 Take work message Zorg voor de afname van de juiste samples gedurende een hypoglycemie!

3 Inhoud Introductie 4 casus Samenvatting

4 Introductie Veel discussie: Normaalwaarden / definitie hypoglycemie? Drempel voor behandeling? Drempel irreversibele neurologische beschadiging? Wanneer aanvullend onderzoek? Wanneer overleg met de kinderendocrinoloog? Wanneer overleg met de kinderarts metabole ziekten?

5 Glucose homeostase Ruderman. Ann Rev Med

6 Passieve foetale glucose homeostase Foetus: afhankelijk van placenta, geen endogene productie Transfer: GLUT1 (maternaal) en GLUT3 (foetaal) Belangrijk: opslag in derde trimester Glycogeen: synthese start 2 de trimester, tot 36 weken Vet: 16% van lichaamsgewicht van a terme neonaat Platt. Semin Fetal Neonatal Med

7 Neonatale transities glucose homeostase Blood glucose Lactate Hours Glycogenolysis Gluconeogenesis Ketogenesis Mitanchez. Archives de Pediatrie

8 Neonatale transities glucose homeostase Blood glucose Lactate Hours Glycogenolysis De normale glucoseconcentratie varieert in eerste 24 uur Hormonale veranderingen Gluconeogenesis Zeer beperkte reservevoorraad Alternatieve brandstoffen noodzakelijk (lactaat, alanine, glycerol, ketonen) Ketogenesis Mitanchez. Archives de Pediatrie

9 Vraag Hee7 u zich ooit gerealiseerd dat er slechts 1 hormoon is om de glucoseconcentra:e in het bloed te verlagen, terwijl er meerdere hormonen zijn om een hypoglycemie te voorkomen?

10 Endocriene veranderingen perinataal Hormonen Glucagon 3-5 voudig Insuline respons na 20 weken, gereguleerd door glucocorticoiden Insuline reguleert foetale glucosemetabolisme niet, maar is anabool! Catecholamine surge groeihormoon Receptoren Insulinereceptoren (intra-uterien voor anabolisme/groei) Functioneel worden glucagonreceptoren Enzymactiviteit Glycogeensynthase activiteit Fosforylasen

11 Hormonale regulatie in gevaste toestand Hormoon Glycogenolyse lever Gluconeogenese lever Lipolyse vet Ketogenese lever Insuline Remt Remt Remt Remt Glucagon S:muleert S:muleert Cor:sol S:muleert Groeihormoon S:muleert Adrenaline S:muleert S:muleert S:muleert S:muleert

12 Casus 1: Marleen Eerste kind, a terme geboren/3310 gram Goede start kraamafdeling 0 Eerste nacht veel spugen Dag

13 Casus 1: Marleen 1 Grauw, ma:g gecirculeerd Dag DD? Infec:e (sepsis/meningi:s GBS) Gastro- intes:naal Obstruc:e Volvulus Malrota:e

14 Casus 1: Marleen 1 Grauw, ma:g gecirculeerd Dag Glucose 0,6 mmol/l Infuus met glucose normoglycemie Amoxicilline/gentamycine Icterus (< 24 uur) waarvoor fototherapie

15 Vraag Doen we aanvullende diagnos:ek in verband met deze hypoglycemie?

16 Casus 1: Marleen 7 Persisterend spugen, ma:ge groei Dag Gas, lactaat gb Cholestase, echo lever/galwegen gb TSH 8,2 mu/l, FT4 22,2 pmol/l (normaal)

17 Casus 1: Marleen 16 Persisterend spugen, ma:ge groei Na 140 mmol/l Totaal bilirubine 260 umol/l, direct bilirubine 34 umol/l Gamma- GT 481 umol/l ASAT 30 U/l, ALAT 11 U/l ACTH < 1,1 pmol/l Cor:sol 12 nmol/l Normaal prolac:ne Normale gonadotrofines Dag

18 Casus 1: Marleen (Meest waarschijnlijk) geïsoleerde ACTH- deficien:e 17 Dag Start hydrocor:son Afname van spugen Groei Afname cholestase MRI geen afwijkingen

19

20 Casus 1: Marleen Geïsoleerde ACTH- deficien:e? Dag Muta:e in beide allelen TPIT- gen (Gevonden bij 2/3 van gevallen van geïsoleerde ACTH- deficien:e)

21 Casus 2: Lina dinsdag geboren 1 Thuis: 39+3 / 2780 gram Veel huilen, slecht drinken Afdeling: Cardiorespiratoire verslechtering Hypoglycemie 0.4 mmol/l Dag

22 Vraag Wat is de glucose behoe7e (endogene glucose produc:e) van deze 2.8 kg zware pasgeborene?

23 Endogene glucoseproductie 12 Endogenous Glucose Production (mg/kg/min) C Body Weight (kg) Bier DM et al. Diabetes

24 Endogene glucoseproductie vs. temperatuur Endogenous Glucose Production (mg/kg/min) C 40 C 39 C 38 C 37 C Body Weight (kg) Bier DM et al. Diabetes & Du Bois EF. JAMA

25 Casus 2: Lina dinsdag geboren 1 Thuis: 39+3 / 2780 gram Veel huilen, slecht drinken Afdeling: Cardiorespiratoire verslechtering Hypoglycemie 0.4 mmol/l Werkdiagnose: sepsis- meningi:s Behandeling: CPAP & 2x NaCl 0.9% bolus Glucose bolus 5 ml/kg gluc 10% Lab: CRP 70 mg/l Lactaat 10 mmol/l Dag

26 Casus 2: Lina woensdag VT s 2 Dag

27 Casus 2: Lina maandag overleg 7 Dag

28 Casus 2: Lina maandag overleg Plasma acylcarni:nes: (C16+C18:1)/C2= 4 Alapgrens = Urine organische zuren: Volgen Dag RIVM hielprikuitslag afwijkend voor: IVA: C5 2.6 umol/l (< 1) C5/C (< 0.06) LCHADD: C16OH 0.13 umol/l (< 0.08)

29 Vraag Hee7 Lina 2 erfelijke metabole aandoeningen?

30 Casus 2: Plasma acylcarni:nes: (C16+C18:1)/C2= 4 Alapgrens = Urine organische zuren: glutaarzuur, ethylmalonzuur Dag RIVM hielprikuitslag afwijkend voor: IVA: C5 2.6 umol/l (< 1) C5/C (< 0.06) LCHADD: C16OH 0.13 umol/l (< 0.08)

31 Casus 2: Lina heeft glutaaracidurie type 2 Plasma acylcarni:nes: (C16+C18:1)/C2= 4 Alapgrens = Urine organische zuren: glutaarzuur, ethylmalonzuur Dag RIVM hielprikuitslag afwijkend voor: IVA: C5 2.6 umol/l (< 1) C5/C (< 0.06) LCHADD: C16OH 0.13 umol/l (< 0.08)

32 Mitochondriële vetzuuroxidatie Fernandes (Eds). 4 th Ed

33 Mitochondriële vetzuuroxidatie stap 1 Fernandes (Eds). 4 th Ed

34 Mitochondriële vetzuuroxidatie stap 1 CTD CPT1 CACT CTP2 Fernandes (Eds). 4 th Ed

35 Mitochondriële vetzuuroxidatie stap 2 CTD CPT1 CACT CTP2 Fernandes (Eds). 4 th Ed

36 Mitochondriële vetzuuroxidatie stap 2 CTD CPT1 CACT CTP2 VLCAD MTP/LCHAD MCAD SCAD SCHAD Fernandes (Eds). 4 th Ed

37 Mitochondriële vetzuuroxidatie stap 3 CTD CPT1 CACT CTP2 VLCAD MTP/LCHAD MCAD SCAD SCHAD Fernandes (Eds). 4 th Ed

38 Mitochondriële vetzuuroxidatie stap 3 CTD CPT1 CACT CTP2 VLCAD MTP/LCHAD MCAD SCAD SCHAD RT ETFα/ ETFβ ETD-DH Fernandes (Eds). 4 th Ed

39 Mitochondriële vetzuuroxidatie stap 4 CTD CPT1 CACT CTP2 VLCAD MTP/LCHAD MCAD SCAD SCHAD RT ETFα/ ETFβ ETD-DH Fernandes (Eds). 4 th Ed

40 Mitochondriële vetzuuroxidatie stap 4 CTD CPT1 CACT CTP2 VLCAD MTP/LCHAD MCAD SCAD SCHAD mhmg-coa synthase HMG-CoA lyase RT ETFα/ ETFβ ETD-DH Fernandes (Eds). 4 th Ed

41 Mitochondriële vetzuuroxidatie stap 3 CTD CPT1 CACT CTP2 VLCAD MTP/LCHAD MCAD SCAD SCHAD RT ETFα/ ETFβ ETD-DH Fernandes (Eds). 4 th Ed

42 Casus 2: Lina heeft glutaaracidurie type 2 Functioneel gecombineerd defect van: Lange/middenlange/kortketen mitochondriële vetzuuroxidatie (7) Aminozuur metabolisme (2) Koppeling mitochondriële ademhalingsketen Synoniem: multiple acyl-coa dehydrogenase deficiëntie Homozygote mutatie promotorregio ETFα-gen Behandeling: erg moeizaam (dieet + andere trucjes)

43 Casus 3: Jeroen 1 G1P0, 42 wk/3630 gram Goede start Dag

44 Casus 3: Jeroen 6,5 Zwabberende ogen, symmetrisch schokken armen en benen, Nadien slap. Geen contact, niet goed doorademen. Door ambulance stesolid en zuurstof toegediend Maand Glucose 2,4 mmol/l, insuline 4,4 mu/l (normaal nuchter 4,3-16,9 mu/l) FT4 18 Cor:sol 650 nmol/l Lactaat 1,2 mmol/l, ketonen nega:ef Carni:neprofiel normaal

45 Casus 3: Jeroen 6,5 Zwabberende ogen, symmetrisch schokken armen en benen, Nadien slap. Geen contact, niet goed doorademen. Door ambulance stesolid en zuurstof toegediend Maand Glucose 3,3 mmol/l, insuline 18,3 mu/l

46 Casus 3: Jeroen Met intake van 6 mg/kg/min normoglycemie 6,5 Vader als kind passagere hypoglycemieen gehad, waarvoor medicamenteuze behandeling Maand Glucose 3,3 mmol/l, insuline 18,3 mu/l Ammoniak 118 umol/l

47 Casus 3: Jeroen Diagnose: Hyperinsulinisme hyperammoniemie syndroom (GLUD- 1 muta:e) 6,5 Maand Behandeling met diazoxide en hydrochoorthiazide Maximale nachtpauze 8 uur Muta:e in GLUD- 1 gen beves:gd (autosomaal dominant) Echter bij vader dezelfde muta:e niet aangetoond (mozaiek?)

48 Diagnose hyperinsulinisme Glucose-intake > 10 mg/kg/min Lage ketonen en vrije vetzuren bij hypo Normaal of verhoogd insuline Stijging bloedglucose van > 1,5 mmol/l in reactie op 1 mg glucagon IM/IV

49 Kliniek van hyperinsulinisme Belangrijk Hersenen hebben geen alternatieve brandstof Daarbij Neonaten genereren vaak inadequate cortisolrespons op hypoglycaemie Hussain et al., J Clin Endocrinol Metab 2003 Hussain et al., Diabetes 2005

50 Lord and De León International Journal of Pediatric Endocrinology 2013, 2013:3

51 Hyperinsulinemische hypoglycemie Passagere hyperinsulinisme (soms medicatie nodig) IUGR, prematuriteit IV glucose gedurende bevalling Kind van diabetische moeder Asfyxie Congenitaal hyperinsulinisme Ernstig fenotype (macrosoom, hoge glucoseintake > 20) Recessieve K-kanaal mutaties (Kir6,2, SUR1) Focale K-kanaal mutaties (loss of heterozygosity maternale 11p15) Milder fenotype Glutamaat dehydrogenase (GLUD1) Glucokinase Dominante K-kanaal mutaties SCHAD (HADHSC) Overig: HNF-4alfa, UCP-2, MCT-1 Hyperinsulinsme geassocieerd met syndroom (oa. Beckwith-Wiedemann)

52 Congenitaal hyperinsulinisme Congenitaal hyperinsulinisme Ernstig fenotype Recessieve K-kanaal mutaties (Kir6,2, SUR1) Focale K-kanaal mutaties Milder fenotype Glutamaat dehydrogenase Glucokinase Dominante K-kanaal mutaties SCHAD Overige

53 Hyperinsulinisme hyperammoniemie syndroom Normaal geboortegewicht Hypoglycemieen op leeftijd 1-2 jaar Autosomaal dominant Gain of function mutatie Mitochondrieel matrixenzym reguleert aminozuur metabolisme in oa betacel Leucine stimuleert insulinesecretie (o.a. eieren, rijst, aardappelen, vis, soja en tarwekiemen) Asymptomatische hyperammoniemie geen behandeling nodig

54 Behandeling - medicamenteus Diazoxide K ATP -kanaal opener Bindt aan SUR1 eiwit Effectief bij 15 60% van de patiënten Bijwerkingen: vochtretentie en hypertrichosis In combinatie met hydrochloorthiazide

55 Diagnostiek - behandeling Giurgea Horm Res 2006;66:

56 18 Fluoro-DOPA PET-scan Differentiatie tussen focale en diffuse vorm In combinatie met CT/MRI-abdomen 18 Fluoro-L3,4-dihydroxyphenylalanine positron emissie tomografie Neuro-endocriene eigenschappen β-cellen waardoor ze aminozuren opnemen

57 F: focus pancreaskop T: pancreasstaart B: blaas E: epifysairschijf distale femur Otonkoski et al., Diabetes 2006

58 Behandeling - medicamenteus Glucagon Octreotide Mobiliseert glucose uit glycogeen lever Somatostatineanalogon Activeert K ATP -kanaal Effectief middel, echter stimulator afgifte insuline Beïnvloedt intracellulair transport Ca 2+ Combinatie octreotide, vaak overbrugging tot operatie Bijwerkingen: misselijkheid, braken Resistentie voor octreotide kan optreden Bijwerkingen: remt afgifte GH en glucagon, malabsorptie, galstenen

59 Voorhoeve et al., Ned Tijdschr Geneeskd 2004

60 Behandeling - medicamenteus Glucagon Octreotide Mobiliseert glucose uit glycogeen lever Somatostatineanalogon Activeert K ATP -kanaal Effectief middel, echter stimulator afgifte insuline Beïnvloedt intracellulair transport Ca 2+ Combinatie octreotide, vaak overbrugging tot operatie Bijwerkingen: misselijkheid, braken Resistentie voor octreotide kan optreden Bijwerkingen: remt afgifte GH en glucagon, malabsorptie, galstenen

61 Voorhoeve et al., Ned Tijdschr Geneeskd 2004

62 Behandeling - operatief Bij therapieresistente vormen Diffuse vorm: 95% pancreatectomie zeer grote kans op ontwikkelen diabetes mellitus Focale vorm: partiële pancreatectomie Cherian et al., J Pediatr Endocrinol Metab 2005

63 Casus 4: Jade Z huis: 41+6 / 4190 gram MHVW, olv verloskundige, geen glc controles 1 Thuis: Bijvoeding Ondertemperatuur s Ochtends (18h pp) blauwe lippen, glucose 1.2 mmol/l Dag

64 Casus 4: Jade Z huis: 41+6 / 4190 gram MHVW, olv verloskundige, geen glc controles 1 Thuis: Bijvoeding Ondertemperatuur s Ochtends (18h pp) blauwe lippen, glucose 1.2 mmol/l Afdeling: Glucose onmeetbaar Convulsies wv fenobarbital en midazolam Overplaatsing UMC UMC: 1x lactaat 2.7 mmol/l Uitgebreide aanvullende metabole diagnos:ek: uiteindelijk normaal Dag

65 Vragen Wat betekent eigenlijk uitgebreide metabole diagnos:ek? & Welke metabole aandoening(en) zijn nog niet uitgesloten?

66 Casus 4: Jade HA- post ivm LWI: Zwelling in bovenbuik bij lichamelijk onderzoek 5 Kinderafdeling: Aanvullende anamnese: slaapt van 21 tot 6, dan wel heel hongerig Geen symptomatologie van hypoglycemieen Lever 8cm palpabel Mnd

67 Vraag Welk aanvullend onderzoek zou u verrichten?

68 Casus 4: Jade

69 Casus 4: Jade HA- post ivm LWI: Zwelling in bovenbuik bij lichamelijk onderzoek 5 Kinderafdeling: Aanvullende anamnese: slaapt van 21 tot 6, dan wel heel hongerig Geen symptomatologie van hypoglycemieen Lever 8cm palpabel Mnd

70 Casus 4: Jade HA- post ivm LWI: Zwelling in bovenbuik bij lichamelijk onderzoek 5 Kinderafdeling: Aanvullende anamnese: slaapt van 21 tot 6, dan wel heel hongerig Geen symptomatologie van hypoglycemieen Lever 8cm palpabel Aanvullende diagnos:ek: Cholesterol 6.6 mmol/l; TG 12.3 mmol/l; urinezuur 0.47 mmol/l Na 3 uur vasten glucose 2.5 mmol/l en lactaat 5.8 mmol/l Mnd

71 Casus 4: Jade heeft GSD type 1 HA- post ivm LWI: Zwelling in bovenbuik bij lichamelijk onderzoek 5 Kinderafdeling: Aanvullende anamnese: slaapt van 21 tot 6, dan wel heel hongerig Geen symptomatologie van hypoglycemieen Lever 8cm palpabel Aanvullende diagnos:ek: Cholesterol 6.6 mmol/l; TG 12.3 mmol/l; urinezuur 0.47 mmol/l Na 3 uur vasten glucose 2.5 mmol/l en lactaat 5.8 mmol/l Mnd

72 Levergebonden GSD GSD 0 glycogeen synthase GYS2 GSD I glucose- 6- phosphatase von Gierke - type Ia G6PC - type Ib SLC37A4 GSD III debranching enzyme Cori AGL - type IIIa - type IIIb GSD IV branching enzyme Andersen GBE1 GSD VI phosphorylase Hers PYGL GSD IX phosphorylase kinase PHKA2, PHKB en PHKG2 GSD XI GLUT2 Fanconi- Bickel SLC2A2

73 Levergebonden GSD GSD 0 GSD I GSD III GSD IV GSD VI GSD IX GSD XI glycogeen synthase glucose- 6- phosphatase - type Ia - type Ib debranching enzyme - type IIIa - type IIIb branching enzyme phosphorylase phosphorylase kinase GLUT2

74 Levergebonden GSD GSD I glucose- 6- phosphatase - type Ia - type Ib

75 Levergebonden GSD TYPE 0 Ia Ib IIIa IIIb IV VI IX XI Lever N Groot Groot Groot Groot Groot Groot Groot Groot Nieren N Groot Groot N N N N N N Glucose N Lactaat N N N N N N N Urinezuur N N N N N N N ASAT/ALAT N N Ketonen N N N N Neutro s N N ( ) N N N N N N CK N N N N N N N N Lipiden N N N Fanconi N N N N N N N N Ja CMP N N N HCM N DCM N N N Erfelijkheid AR AR AR AR AR AR AR XL/AR AR

76 Casus 4: Jade heeft GSD type 1b Functioneel gecombineerd defect van: Glycogenolyse Gluconeogenese Behandeling met exogene koolhydraten: Overdag frequente voedingen s Nachts continue sondevoeding of ongekookte Maizena Restricties suikers die lactaatvorming geven Complicaties: Lever / nieren / darmen Groei / botten / hematologisch / schildklier Bij type 1b: neutrofielen

77 Samenvatting: algemeen Endocrinologische leads : Hoge glucosebehoefte: hyperinsulinisme Cholestase: hypocortisolisme Micropenis / niet-ingedaalde testes: hypofyse Midline defecten: hypofyse Metabole leads : Wel / geen ketonen Hepatomegalie Overige orgaanbetrokkenheid (hersenen / hart / spieren / nieren)

78 Samenvatting: leads naar de diagnose Casus 1: ACTH deficiëntie cholestase Casus 2 MADD / GA2 VT Casus 3: GLUD1 deficiëntie familie-anamnese Casus 4: GSD1b convulsies

79 Samenvatting: timing van hypoglycemie GSD1b GA2 Ruderman. Ann Rev Med

80 Samenvatting: leads naar de diagnose Casus 1: ACTH deficiëntie cholestase Casus 2 MADD/GA2 VT cortisol ketonen Casus 3: GLUD1 deficiëntie familie-anamnese Casus 4: GSD1b convulsies gepaard glucose-insuline, NH3 hepato/nefromegalie lactaat, urinezuur, TG, chol

81 Take work message Zorg voor de afname van de juiste samples gedurende een hypoglycemie!

82

83 De juiste samples glucose, lactaat, ph, NH3 insuline, c-peptide, GH, cortisol, TSH, FT4 ASAT, ALAT, urinezuur, cholesterol, TG vrije vetzuren, acetoacetaat, beta-oh-boterzuur urine ketonen plasma: acylcarnitines, aminozuren urine: ketonen, organische zuren