Myomen. Pathofysiologie & Epidemiologie. Paul van Kesteren OLVG Amsterdam

Maat: px

Weergave met pagina beginnen:

Download "Myomen. Pathofysiologie & Epidemiologie. Paul van Kesteren OLVG Amsterdam"

Rudolf Pauwels
8 jaren geleden
Aantal bezoeken:

1 Myomen Pathofysiologie & Epidemiologie Paul van Kesteren OLVG Amsterdam

2 Geen belangenverstrengeling te vermelden Paul van Kesteren

3 Myomen Goedaardige tumor myometrium Gladde spiercellen met extracellulair bindweefsel Pseudokapsel

4 Klachten Hevig menstrueel bloedverlies Volume klachten pijn Functieklachten (mictie) Interferentie Fertiliteit Zwangerschap

5 Klachten en Quality of life (BMC Womens Health Mar 26;12:6) Uterine Bleeding and Pain Women s Research Study (UBP-WRS) 21,479 vrouwen uit 8 verschillende landen (Brazilie, Canada, Frankrijk, Duitsland, Italie, Zuid Korea, Engeland, VS) Vragenlijst Vrouwen gediagnostiseerd met myomen vs onbekend met myomen Druk op de blaas (32.6% vs. 15.0%) Chronische pijn onderbuik (14.5% vs. 2.9%) Pijn tijdens coitus (23.5% vs. 9.1%) Pijn midcyclisch, na en tijdens menstruatie (31.3% vs 17,1, 16.7% vs 6,4 en 59.7%, vs 52,0%)

Canada, Frankrijk, Duitsland, Italie, Zuid Korea, Engeland, VS) Vragenlijst Vrouwen gediagnostiseerd met myomen vs onbekend met

6 Klachten en Quality of life BMC Womens Health Mar 26;12:6 53.7% vond dat klachten negatief effect hadden op leven afgelopen 12 maanden

7 Kosten voor gezondheidzorg VS: > 200,000 hysterectomieën per jaar i.v.m. myomen (J Womans Health 2005;14: ) Toenemend aantal myomectomieën VS: $ billion annually (AJOG 2012; 206:211.e1-9)

8 Epidemiologie 20-40% vrouwen vruchtbare levensfase 77% bij zorgvuldig PA onderzoek (84% meerdere myomen) (Am J Clin Pathol 1990:94:94-9)

9 NIEHS (National Institute of Environmental Health Sciences) uterine fibroid study At rondom echoscopie 1364 vrouwen jaar (AJOG 2003; 188:100-7) Estimated life time risk 70 %

rondom echoscopie 1364 vrouwen 35-49 jaar

10 Raciale verschillen Negroïd vs kaukasisch OR 2,9 (95% CI 2,5-3,2) Leeftijd diagnose myomen 37,5 vs 41,6 jr Leeftijd hysterectomie 41,7 vs 44,6 jr

11 It s all in the Family Tweelingen: myoom concordantie (Maturitas 2000;37:15 26) Finse studie. Echo: 15 paren concordant, 14 paren discordant Ziekenhuisopname voor myomen: MZ 49 paren concordant vs 271 paren discordant (18%) DZ 49 paren concordant vs 499 paren discordant (8%) Incidentie 1e graads familieleden 31,5% vs 15,2 % controlegroep 144 Japanse vrouwen jaar met OK voor myomen vs 288 controles (J Epidemiol 2002;12(3):249-53) Relatief risico voor positieve familie anamnese (Ann Epidemiol 2013; 23: ) 660 Afro-amerikanen (RR, 1.2; 95% CI, ) 412 Blanken (RR, 1.3; 95% CI, )

concordant vs 499 paren discordant (8%) Incidentie 1e graads familieleden 31,5% vs 15,2 % controlegroep 144 Japanse vrouwen 45-54 jaar met OK voor

12 Pathogenese: omgevingsfactoren BMI (Epidemiology 2005;16: ) Black Women's Health Study: prospectieve cohort studie , premenopauzale vrouwen 2x /jaar vragenlijst, voorheen niet bekend met myomen

prospectieve cohort studie 1997-2001, 21.

13 IRR (CI) (annual incidence rate ratio) BMI Multivariate IRRs: BMI vs BMI <20

14 Omgevingsfactoren: dieet Meer zuivel Am J Epidemiol 2010;171: Minder groente en fruit Am J Clin Nutr 2011;94:

15 Omgevingsfactoren: Vitamine D Vrouwen met voldoende blootstelling aan zonlicht, 30% minder kans op myomen (AJOG 2003;188: ) Hypovitaminose D komt 10 x vaker voor bij afro-amerikanen vs kaukasisch (Am J Clin Nutr 2002;76: )

(AJOG 2003;188:100-107) Hypovitaminose D komt 10 x vaker

16 Omgevingsfactoren: Vitamine D Serum Vit D is lager bij vrouwen met myomen (J Clin Endocrinol Metab 2013;98:E1374 8) 128 vrouwen met myomen (echo >10 mm) vs 256 zonder Mean serum 25-hydroxyvitamine D3 (± SD) 18.0 (± 7.7) vs 20.8 (± 11.1) ng/ml (P = 0.010) Vaker Vit D deficientie: 15% vs 9% (P=0.022)

mm) vs 256 zonder Mean serum 25-hydroxyvitamine D3 (± SD) 18.0 (± 7.

17 Pathogenese: genetische invloed Familiare clustering Etnische predispositie Reed s syndroom / Hereditary Leiomyomatosis and Renal Cell Carcinoma (HLRCC) Multipele uterine en dermale myomen Verhoogde kans op niercelcarcinoom Heterozygoot gendefect dat codeert voor fumaraat hydratase

Cell Carcinoma (HLRCC) Multipele uterine en dermale myomen Verhoogde

18 Genetica Finding genes for Fibroids Study (Am J Hum Genet Oct 5;91(4):621-8) 385 zusterparen (beiden myomen, blank) en familieleden zonder myomen Whole-genome Single Nucleotide Polymorfisme linkage scan

2012 Oct 5;91(4):621-8) 385 zusterparen (beiden

20 Genetische heterogeniteit Niet één enkel gen, maar verschillende genen spelen een rol Verschillende biochemische paden leiden tot myoomgroei

21 Inzoomen op celniveau

22 Myoom neemt in volume toe door: - Vorming van extracellulaire matrix (collageen, proteoglycanen, fibronectine) - Groei myometrium/myoom cellen

23 Hoe groeien myomen? Myoom = monoclonale tumor: alle cellen van dat myoom komen voort uit 1 enkele cel Mutatie somatische stamcel van myometrium N Eng J Med 2013; 369:

27 Verschillende biochemische paden Let7-HMGA2-p14Arf pathway: invloed op celvernieuwing en veroudering MED12 - WNT- -cathenine - TGF- pathway: Stimuleert: stamcel vernieuwing cel proliferatie vorming van extracellulaire matrix.

28 Let7-HMGA2-p14Arf pathway 7,5% myomen verandering chromosoom 12q14-15 Dit geeft HMGA2 gen overexpressie (High-Mobility Group AT-hook 2) HMGA2 eiwit verandert structuur van DNA waardoor eiwitcomplexen vrijkomen die gentranscriptie bevorderen HMGA2 overexpressie geassocieerd met grote myomen

29 Let7-HMGA2-p14Arf pathway HMGA2 onderdrukt Cdkn2a, dat proteïne p14arf codeert; onderdrukking van p14arf stimuleert cel vernieuwing Myomen hebben Let7 mirna deficiëntie, Let7 onderdrukt HMGA2 Let7-HMGA2/p14Arf pathway; positief effect op cel vernieuwing en onderdrukt cel veroudering (als Let7 deficiënt is)

30 MED12 - WNT- -cathenine - TGF- pathway 70 % Stamcellen van myomen dragen MED12 mutatie (Science 2011;334: patiënten 225 myomen) Mediator Complex Subunit 12 Onderdeel van eiwit (25 subunits) dat genactiviteit regelt Bindt transcriptiefactoren aan RNA polymerase II RNA polymerase II initieert gentranscriptie storing in DNA transcriptie

31 MED12 - WNT- -cathenine - TGF- pathway WNT- -catenine pathway Wingless-type MMTV integration site family catenine stimuleert weefselgroei MED12 bindt aan -cathenine; gemuteerd MED12 stimuleert weefselgroei (omdat er minder vrij -cathenine wordt gebonden)

32 -catenine In muizen: -catenine speelt sleutelrol in stamcelvernieuwing en differentiatie in gladde spiercellen -catenine overexpressie in uterien mesenchym geeft myoom-achtige tumoren in de uterus

33 Geactiveerde WNT- -Catenine pathway stimuleert expressie van Transforming Growth Factor (TGF- ) MED12 deficiëntie stimuleert TGF- pathway Cel proliferatie Vorming van extracellulaire matrix

35 (Meer) Epigentische oorzaken DNA methylering In myomen 55 genen gevonden met afwijkende promotor methylering en mrna transcriptie Meestal (62%) hypermethylering promotorlokatie, waardoor het betreffende gen niet tot expressie werd gebracht (silencing) Aantal genen betreft tumorsuppressor genen Transcriptiefactor Krüppel-like factor 11 (KLF 11)

36 Oestrogenen Myomen afhankelijk van ovariële hormonen Ontstaan na menarche Menopauze Zwangerschap en postpartum effect GnRH agontist/antagonist Oestrogenen werken in myomen via oestrogeenreceptor Induceren expressie van progesteronreceptor

37 Oestrogenen Aromatase activiteit in myoomcellen Aromatase remmers zijn even effectief als GnRH analogen in volumeverkleining myomen, maar serumoestrogeen blijft gelijk (n=70, 45,6% vs 33,2%. fertil steril 2010;93:192-9)

38 Progestagenen Progestagenen stimuleren myoomgroei (Endocrinology 2010;151: ) Proliferatie Minder apoptosis Extracellulaire matrix Celhypertrofie Progesteron in HRT in postmenopausale vrouwen stimuleert myoomgroei op doses afhankelijke wijze Progestagenen bij GnRH agonist verminderen het volumereducerende effect 3 verschillende antiprogestagenen geven consistent volumereductie

39 Progestagenen Stimuleren anti apoptose receptor BCL2 Onderdrukken tumorsupressiegen KLF11

42 Take home messages Myomen komen frequent voor, raciale en familiare predispositie Vaak ernstige klachten, beperken kwaliteit van leven, hoge kosten gezondheidzorg Pathogenese nog onbekend, heterogene genetische en omgevingsfactoren spelen een rol Monoclonale tumor; genetic hit stamcel geeft verstoring groei en overleving myoomcel, en vorming van extracellulaire matrix, via verschillende pathways Oestrogenen geen direct effect op myometriumcellen maar induceren PR expressie Progestagenen induceren proliferatie en celhypertrofie, verminderde apoptose en vorming van extracellulaire matrix in myomen

Vergelijkbare documenten

Myomen: Epidemiologie en Pathogenese. Paul van Kesteren

Myomen: Epidemiologie en Pathogenese Paul van Kesteren No Disclosures Myomen Myoma nascens Giant leiomyoma 30x35x30 cm, 17,4 kg. Sonoo et al, BMJ Case Rep. 2015 Nov 20;2015 Degeneratie myxoide degeneratie