Update. Diagnostic. Hypothyreoïdie bij honden. Etiologie Afhankelijk van de lokalisatie van de verstoring binnen de hypothalamus-hypofyse-schildklier

Transcriptie

1 Diagnostic Update Juli 2016 Hypothyreoïdie bij honden Hypothyreoïdie is een veel voorkomende ziekte bij honden. Bij sommige patiënten is het moeilijk om de juiste diagnose te stellen, omdat de ziekte zich in de loop der jaren langzaam heeft ontwikkeld en de klinische verschijnselen aspecifiek zijn. Bovendien hebben alle laboratoriumtesten die beschikbaar zijn hun beperkingen. Vooral gelijktijdig voorkomende andere ziekten en medicijngebruik kunnen het testresultaat beïnvloeden, waardoor interpretatie van de uitslag moeilijk kan zijn. Het aantonen van een verlaagde totale -concentratie (T ) alleen, is niet voldoende om de diagnose hypothyreoïdie te kunnen stellen. Etiologie Afhankelijk van de lokalisatie van de verstoring binnen de hypothalamus-hypofyse-schildklier as kunnen we 3 vormen van verkregen hypothyreoïdie onderscheiden. Primaire hypothyreoïdie Verkregen hypothyreoïdie bij honden ontstaat in meer dan 95% van de gevallen door een verminderde schildklierhormoonsynthese en -afgifte in de schildklier. De oorzaak hiervan is in de meeste gevallen lymfocytaire thyreoïditis (ca. 50%) of idiopathische atrofie. Bij lymfocytaire thyreoiditis ontstaat een immuungemedieerde ontsteking van de schildklier en kunnen thyroglobuline antilichamen (Tg-Ab) en in sommige gevallen antistoffen tegen en worden aangetoond. De schildklierfollikels worden langzaam, maar progressief vernietigd door het ontstekingsproces. Pas wanneer meer dan 75% van de schildklierfollikels vernietigd zijn, ontstaan klinische verschijnselen. Bij idiopathische atrofie is het functionele schildklierweefsel vervangen door bindweefsel en zijn Tg-Ab niet (meer) aantoonbaar. Of het bij idiopatische atrofie om een op zichzelf staand ziekteproces gaat of om het eindstadium van lymfocytaire thyreoïditis, is niet duidelijk. Andere, zeldzame oorzaken van primaire hypothyreoïdie zijn neoplasieën en adenomateuze hyperplasie. Er van uit gaande dat idiopathische atrofie het eindstadium van lymfocytaire thyreoïditis is, kunnen 4 verschillende stadia in het ontwikkelingsproces van atrofische hypothyreoïdie worden onderscheiden: 1. Subklinische thyreoïditis geen klinische verschijnselen Tg-ab positief, T binnen de referentiewaarden, TSH < 0,5 ng/ml 2. Subklinische hypothyreoïdie geen klinische verschijnselen ca % van de schildklier vernietigd Tg-ab positief, T binnen de referentiewaarden, TSH verhoogd 3. Hypothyreoïdie met postieve ab-titer klinische verschijnselen ca. 75% van de schildklier vernietigd Tg-ab aantoonbaar, T verlaagd, TSH verhoogd 4. Niet-inflammatoire atrofische hypothyreoïdie duidelijke klinische verschijnselen schildklierweefsel vervangen door vet- en bindweefsel, Tg-ab niet (meer) aantoonbaar, T verlaagd, TSH verhoogd Secundaire hypothyreoïdie (verminderde afgifte van TSH uit de hypofyse) is maar zelden de oorzaak van hypothyreoïdie (< 5%). Als oorzaken zijn hypofysehypoplasie met hypofysaire dwerggroei, trauma, neoplasie of cysteuze veranderingen beschreven. Het stellen van de diagnose is erg moeilijk, omdat de gevoeligheid van de beschikbare TSH-assays niet toereikend is voor de differentiatie tussen fysiologische en te lage TSH-concentraties.

2 Hypothalamus TRH Hypofyse TSH Schildklier Eiwit T4 f f Eiwit T3 Circulatie Perifeer weefsel f f f f Bewerking van: Manual of Small Animal Endocrinology 1998 Tertiaire hypothyreoïdie (verminderde afgifte van TRH door de hypothalamus) is tot dusver slechts eenmalig in de literatuur beschreven als case-report. Congenitale hypothyreoïdie wordt bij honden als zeldzaam beschouwd, maar het zou kunnen dat de feitelijke incidentie onderschat wordt, aangezien de aandoening vaak tot vroegtijdig overlijden van de pups leidt. Regulatie De synthese en afgifte van de schildklierhormonen wordt gereguleerd door TSH uit de hypofysevoorkwab (adenohypofyse), die op zijn beurt wordt aangestuurd door afgifte van TRH uit de hypothalamus. Onder invloed van TSH ontstaat een verhoogde afgifte van en uit de schildklier. wordt uitsluitend in de schildklier gesynthetiseerd, ontstaat vanuit vrije in de periferie. De schildklierhormonen zijn in de circulatie gebonden aan plasmaproteïnen. Slechts een zeer klein deel (ca. 1%) is ongebonden en vertegenwoordigt de metabole actieve fractie van de schildklierhormonen, het vrije (f ) en vrije (f ). Alleen f en f zijn verantwoordelijk voor de negatieve feedback naar de hypofyse en hypothalamus. Als de concentratie van de vrije schildklierhormonen in de circulatie daalt, dan ontstaat door het wegvallen van de negatieve feedback een verhoogde synthese van TSH in de hypofyse. Klinisch beeld Hypothyreoïdie is een ziekte bij honden van middelbare leeftijd en oudere honden, maar bij gepredisponeerde rassen kunnen ook al eerder klinische verschijnselen optreden. Geslacht of castratie hebben geen invloed op het ontstaan van de ziekte. Vooral middelgrote tot grote honden worden door de ziekte getroffen. Metabole veranderingen (lethargie, gewichtstoename, verminderd uithoudingsvermogen, koude-intolerantie) komen veel voor, maar ook vertoont ca. 80% van de patiënten dermatologische veranderingen (veranderde vachtstructuur of -kleur, alopecia, hypertrichose, seborroe, otitis externa, etc.). Vanwege de langzame progressie van de ziekte worden de veranderingen vaak niet in een vroeg stadium waargenomen door de eigenaren van de patiënten, maar worden klinische verschijnselen toegeschreven aan het fysiologische verouderingsproces. In enkele gevallen kunnen ook neurologische symptomen optreden. Zowel het perifere (perifere neuropathie als parese of paralyse, perifeer vestibulair syndroom, facialis parese, mega-oesofagus) als het centrale zenuwstelsel (myxoedeem, coma, epileptiforme aanvallen) kunnen betrokken zijn bij de ziekte.

3 Subklinische myopathie is veelvuldig beschreven bij honden met hypothyreoïdie. Deze aandoening kenmerkt zich door een verhoogde CK, AST en LDH. Vermoedelijk draagt dit bij tot het verminderd uithoudingsvermogen van honden met hypothyreoïdie. Het is bekend dat hypothyreoïdie ook kan leiden tot fertiliteitsstoornissen bij de teef. Gastro-intestinale, cardiale en oculaire afwijkingen komen zelden voor. Diagnose Veranderingen in de hematologie en klinische chemie bij honden met hypothyreoïdie. De meest voorkomende verandering is een duidelijke hypercholesterolemie en hypertriglyceridemie bij nuchtere patiënten. Bij veel honden wordt ook een verhoogd fructosaminegehalte waargenomen in combinatie met een normale bloedsuikerspiegel. Dit wordt oorzaakt door een langzamere metabolisering van de fructosamine bij patiënten met hypothyreoïdie. Ca % van de honden heeft een milde non-regeneratieve anemie. Factoren die van invloed zijn op de basale T -, f - en TSH-concentratie. Factor Leeftijd: Gewicht: < 3 maanden > 6 jaar < 10 kg > 30 kg Ras: (bijv. windhonden) Obesitas Invloed op T Vasten = Grote lichamelijke inspanning Dracht (progesteron) Invloed op f = Invloed op TSH Carprofen = of Triglyceride (50 88%) Cholesterol (70 80%) Fructosamine (~ 70%) Milde non-regeneratieve anemie (50 70%) CK (30 35%) Leverenzymen (~ 30%) Aspirine = of = Glucocorticoïden = of = of Furosemide Methimazole Fenobarbital = of = of = of Fenylbutazon Schildklierfunctietesten Het is van essentieel belang dat vóór de bepaling van de schildklierhormonen en ctsh: sick euthyroid syndrome (SES) wordt uitgesloten en een zorgvuldige anamnese ten aanzien van medicatiegebruik wordt afgenomen, aangezien veel geneesmiddelen direct van invloed zijn op de concentratie van schildklierhormonen en TSH. Vooral sulfonamiden kunnen tot het beeld van hypothyreoïdie leiden, zowel klinisch als bij laboraroriumonderzoek. Sulfonamide Jodiumsupplementatie -auto-antistoffen of afhankelijk van de gebruikte assay vf (immuno-assay): f (dialyse): niet beïnvloed Alleen indien gelijktijdig hypothyreoïdie Totaal (T ) Totaal (T ) bestaat uit een vrij (f ) en een eiwitgebonden deel. Bij de bepaling van T worden beide delen gemeten. Het lichaamseigen wordt, anders dan, uitsluitend in de schildklier gevormd en is daarmee een goede parameter om hypothyreoïdie uit te sluiten, aangezien slechts weinig honden met hypothyreoïdie T -concentraties binnen de referentiewaarden hebben (hoge sensitiviteit).

4 Waarden onder het referentie interval zijn geen automatische bevestiging van hypothyreoïdie (geringe specificiteit), aangezien allerlei andere oorzaken, zoals natuurlijke fluctuatie, leeftijdsgebonden daling, rasafhankelijkheid, vrijwel elke andere ziekte en veel geneesmiddelen kunnen leiden tot een lage T -concentratie. Zelfs topicale toediening van glucocorticoïden kan in korte tijd een daling van de T -concentratie veroorzaken. Bij aanwezigheid van T -auto-antistoffen kunnen, afhankelijk van de testmethode, vals hoge of vals lage T -waarden ontstaan. Vooral de vals hoge waarden kunnen in individuele gevallen tot een situatie leiden waarin de hypothyreoïdie niet herkend wordt, aangezien de T -waarden binnen het referentie interval worden gemeten. Gelukkig komen -auto-antistoffen met 8% duidelijk minder vaak voor dan -auto-antistoffen (28%) bij honden met hypothyreoïdie. Ook blijkt, ondanks de theoretische interferentie van auto-antistoffen, dat klinisch relevante beïnvloeding van de gemeten -concentratie relatief weinig voor komt. Als er bij een hond die geen klinische verschijnselen van hypothyreoïdie vertoont, een hoge T wordt gemeten, dan adviseren we een voedingsanamnese af te nemen. Het is mogelijk dat door vers-vleesvoeding met slachtafval dat slokdarm met schildklierweefsel bevat, een stijging van de T -concentratie ontstaat. Vrij (f ) Het vrije (f ) is de niet aan eitwitten gebonden metabool actieve vorm van T. Deze f is verantwoordelijk voor de negatieve feedback op de afgifte van TSH uit de hypofyse. Het is gebleken dat ook de concentratie van f wordt beïnvloed door toegediende geneesmiddelen en niet-schildklier gerelateerde ziekten, hoewel niet in dezelfde mate als T. Voor de bepaling van f zijn twee meetmethodes beschikbaar, die principieel van elkaar verschillen: Immunologische assay (CLIA) Het is gebleken dat de door IDEXX Laboratories gebruikte veterinaire-f -assay in vergelijking met equilibrium-dialyse zeer goede en overeenkomstige resultaten oplevert. Alleen wanneer er -auto-antistoffen aanwezig zijn, is equilibrium-dialyse superieur aan de veterinaire-f -assays, aangezien hierbij geen -auto-antistoffen gemeten worden. Andere immunoassays uit de humane geneeskunde worden niet aanbevolen. Equilibrium-dialyse Bij het dialyseproces wordt proteïnegebonden tegengehouden door een semipermeabel membraan; f kan dit membraan wel passeren. Het f in het dialysaat wordt gemeten met behulp van een radio-immunoassay (RIA). De bepaling van f door middel van dialyse wordt geadviseerd bij patiënten waarbij de aanwezigheid van -auto-antistoffen wordt vermoed, aangezien alleen bij deze testmethode een correcte meting van de f -concentratie kan worden verkregen. ctsh Een gedaalde concentratie schildklierhormonen in de circulatie leidt via het opgeheven negatieve feedbackmechanisme tot verhoogde uitscheiding van TSH uit de hypofyse. Om die reden geeft de combinatie van een verlaagd T en een verhoogd TSH bij een hond met klinische verschijnselen van hypothyreoïdie, voldoende zekerheid voor de diagnose. Helaas vertoont ca. 30% van de honden met hypothyreoïdie geen verhoogde TSH-waarde. Op dit moment is er een discussie gaande of het voorkomen van secundaire hypothyreoïdie, d.w.z. een verminderde synthese en secretie van TSH, mogelijk onderschat wordt. Verder wordt door sommigen vermoed dat niet alle isomeren van TSH door de hoogspecifieke TSH-assay gemeten worden. Ook fluctuaties in de TSH-secretie, uitputting van de hypofyse bij lang bestaande hypothyreoïdie of hypofysair myxoedeem worden als mogelijke redenen voor uitblijven van een verhoogde TSH-waarde genoemd. Anderzijds kan het TSH ook verhoogd zijn, zonder dat sprake is van hypothyreoïdie. Dit gebeurt soms tijdens de herstelfase van een niet-schildklier gerelateerde ziekte, bij subklinische hypothyreoïdie (T, f binnen het referentiebereik, TSH ) en na toediening van bepaalde geneesmiddelen, in het bijzonder van sulfonamiden of trilostane. wordt slechts in kleine hoeveelheden in de schildklier zelf gevormd; het merendeel ontstaat door dejodatie uit in perifeer weefsel. Bij een verminderde -productie ontstaat ter compensatie vaak een verhoogde omzetting van in (hormonaal actieve vorm, sneller werkzaam), zodat bij honden met hypothyreoïdie vaak -concentraties binnen de referentiewaarden worden gemeten. Hierdoor is de -meting niet bruikbaar voor de diagnose van hypothyreoïdie. Thyroglobuline-antistoffen (Tg-As) Als gevolg van lymfocytaire thyreoïditis kunnen vaak thyroglobuline-antistoffen worden aangetoond, die een aanwijzing zijn voor pathologische processen in de schildklier. De Tg-As zijn niet geschikt om een schildklierfunctiestoornis aan te tonen, aangezien ze ten eerste ook bij euthyreote honden worden aangetroffen en ten tweede in de eindfase van thyreoïditis of bij idiopathische atrofie van de schildklier niet meer aantoonbaar zijn. Daardoor sluit het ontbreken van Tg-As hypothyreoïdie niet uit en betekent een positieve uitslag niet automatisch hypothyreoïdie.

5 Verhoogde concentraties van thyroglobuline-antistoffen kunnen een aanwijzing zijn voor een vroeg stadium van lymfocytaire thyreoïditis. Bovendien heeft men kunnen aantonen dat honden met -auto-antistoffen in 95% van de gevallen tegelijkertijd ook Tg-As hebben. Het aantonen van Tg-As kan bijdragen aan de verduidelijking van de etiologie en helpen bij de bevestiging van de diagnose van hypothyreoïdie. Vals positieve resultaten zijn mogelijk, met name kort na vaccinaties en virale infecties. TSH-stimulatietest Bij de TSH-stimulatietest wordt door het toedienen van een dosis TSH een maximale stimulatie van de schildklier bereikt, waardoor de reservecapaciteit kan worden beoordeeld. Aangezien bovine TSH niet meer verkrijgbaar is, dient recombinant humaan TSH (rh TSH) te worden gebruikt. Het nadeel van rh TSH is dat het zeer kostbaar is. Meestal wordt bij het uitvoeren van de TSH-stimulatietest 75 µg/hond rh TSH toegediend, maar recent onderzoek heeft aangetoond dat bij gebruik van een duidelijk hogere dosis (150 µg/hond), bij veel meer patiënten een goed onderscheid tussen hypothyreoïdie en een NTI kon worden gemaakt. Uitvoering van dit onderzoek: Bloedafname en bepaling van de basale -concentratie Toediening (im of iv) van 150 µg rh TSH Bloedafname 6 uur later en bepaling van de -concentratie Interpretatie: post-tsh : <19,3 nmol/l (1,5 µg/dl) duidt op hypothyreoïdie post-tsh : >32,2 nmol/l (2,5 µg/dl) en minimaal een 1,5-voudige verhoging van de basale waarde duidt op voldoende stimulatie. Behandeling Bij de behandeling van hypothyreoïdie wordt dagelijks synthetisch L-thyroxine oraal toegediend, waarbij de aanbevolen dosering per fabrikant uiteenloopt van µg/kg een- of tweemaal daags. In het Consensus Statement van 1996 wordt een aanvangsdosis L-thyroxine van 20 µg/kg tweemaal daags aanbevolen. De biologische beschikbaarheid van L-thyroxine is echter per hond zeer verschillend, variërend van 10% - 50%, en is afhankelijk van het tijdstip van voeren. Daarom moet de toediening van tabletten zo mogelijk altijd voor of na het voeren plaatsvinden. De maximale aanvangsdosis bedraagt 800 µg/hond. Bij patiënten met een hartaandoening of honden die een gelijktijdig voorkomende nier- of leveraandoening hebben, dient de aanvangsdosis tot de helft of een kwart te worden verminderd en dan afhankelijk van het klinisch beeld te worden verhoogd. Monitoring van de behandeling De eerste controle zou 4-8 weken na aanvang van de behandeling plaats moeten vinden aan de hand van het klinische beeld en de T -concentratie in het bloed. Bij bijna alle patiënten mag na deze periode al een duidelijk verbetering van het klinisch beeld en normalisatie van de laboratoriumparameters worden verwacht. Voor de controle van de dosering L-thyroxine moet T 4-6 uur na de toediening van de tabletten worden bepaald. Er wordt gestreefd naar een T -waarde binnen het hogere deel van het referentie interval of zelfs iets daarboven. Dit is echter een richtwaarde, de definitieve instelling houdt rekening met het klinische succes van de behandeling en verdere individuele omstandigheden, zoals andere ziekten of toediening van andere geneesmiddelen. Als de TSH-waarde op het moment dat de diagnose gesteld werd eveneens verhoogd was, is ook het bepalen van TSH zinvol. Bij voldoende supplementatie mag verwacht worden dat de TSH-concentratie zich weer normaliseert. Aangezien de diagnostische sensitiviteit van de TSH-assay helaas niet in staat is om zeer lage TSH-concentraties correct te meten, kan over-supplementatie echter niet worden aangetoond door controle van de TSH-concentratie. Wanneer slechts eenmaal per dag L-thyroxine wordt toegediend, vindt de bloedafname voor de T - en TSH-bepaling direct vóór de volgende tablettoediening plaats. Hierbij wordt gestreefd naar een T -concentratie binnen het referentie interval. Wanneer een aanpassing van de dosering nodig is, vindt de volgende controle na 4-8 weken plaats. Als er -auto-antistoffen worden aangetoond bij de patiënt, is een controle door middel van f dialyse noodzakelijk, vanwege de interferentie van -auto-antistoffen met de assay. Als de diagnose hypothyreoïdie correct is, zijn vrijwel alle klinische symptomen met een adequate behandeling reversibel. Al in de eerste weken kunnen een verhoogde lichamelijke activiteit en gedragsverandering worden vastgesteld. Na 2-4 weken mag een normalisatie van laboratoriumparameters (bijv. hypercholesterolemie) worden verwacht. Daarentegen duurt het vaak 3-4 maanden voordat een verbetering van de dermatologische en neurologische veranderingen te zien is. Bij vragen over de interpretatie van uitslagen kunt u contact opnemen met onze dierenartsen van de Medische Consultatie via tel (gratis).

6 Diagnostic Update Verdenking op hypothyreoïdie Uitsluiten van andere ziekten (geen aanwijzingen hiervoor vanuit bloed- en urineanalyse) Indien mogelijk geen toediening van medicatie in de afgelopen 4-6 weken Meting van T T <13nmol/L T nmol/l T nmol/l T > 52 nmol/l * zeer waarschijnlijk EUTHYREOOT Meting van ctsh (+vf ) (vf Ô +) ctsh Ó (vf Ô +) ctsh normaal (vf Ó +) ctsh Ó Hypothyreoïdie zeer waarschijnlijk f -dialyse * bij aanwezigheid van T -auto-antistoffen assay-interferentie mogelijk TSH-stimulatietest of 'diagnostische' behandeling bij duidelijk klinisch beeld Ô hypothyreoot normaal euthyreoot Referenties: Boretti FS, et al.: Clinical, haematological, biochemical and endocrinological aspects of 32 dogs with hypothyroeidism; Schweiz Arch Tierheild 145 (4) (2003) Boretti FS, et al.: Comparison of 2 doses of recombinant human thyrotropin for thyroid function testing in healthy and suspected hypothyroid dogs: J Vet Intern Med 23 (4): (2009) Boretti FS, et al.: Diagnostische und therapeutische Aspekte der canine Hypothyreose; Kleintierpraxis 60 (7) (2015) Daminet S and D. C. Ferguson: Influence of Drugs on Thyroid Function in Dogs, J. Vet. Intern. Med. 17: (2003) Diaz-Espineira et al.: Adenohypophyseal functions in dogs with primary hypothyroidism and non thyroidal illness; J Vet Intern Med 23:100 (2009) Ferguson D.C.: Testing for Hypotyroidism in Dogs: Vet Clin N Am Small Anim Pract ; (2007) Graham P.A. et al.: Etiopathologic findings of canine hypothyroidism. Vet Clin N Am Small Anim Pract; 37 (4): (2007) Köhler B, et al.: Dietary hyperthyroidism in dogs, Journal of Small Animal Practice, 53: (2012) Kooistra HS, et al.: Secretion pattern of thyroid-stimulating hormone in dogs during euthyroidism and hypothyroidism, Domest Anim Endocrinol; 18, (2000) Mooney CT: Canine Hypothyroidism in: Mooney CT, Peterson M (eds) Manual of canine and feline endocrinology 4th ed. (2012) Nachreiner RF, et al.: Prevalence of serum thyroid hormone autoantibodies in dogs with clinical signs of hypothyroidism, J Am Vet Med Assoc. Feb 15;220(4): (2002) Panciera DL: Conditions associated with canine hypothyroidism, Vet Clin N Am Small Anim Pract 31: (2001) Panciera DL et al.: Reproductive Effects of Prolonged Experimentally Induced Hypothyroidism in Bitches. Journal of Veterinary Internal Medicine, 26: (2012) Pichotta M, et al.: Autoantibodies against thyroid hormones and their influence on thyroxine determination with chemiluminescent immunoassay in dogs, J Vet Sci 11: 191 (2010) Reusch CE, et al.: Serum Fructosamine Concentrations in Dogs with Hypothyroidism, Vet Res Comm 26, 7; (2002) Scott-Moncrieff JC, et al.: Accuracy of serum free thyroxine concentrations determined by a new veterinary chemiluminescent immunoassay in euthyroid and hypothyroid dogs (abstract), J Vet Intern Med 25, 1493 (2011) Scott-Moncrieff JC: Hypothyroidism. In: Feldman EC, Reusch CE, Scott-Moncrieff JC (eds), Canine and Feline Endocrinology. Elsevier Saunders, 4th ed; St.Louis, Missouri, (2015) Scott-Moncrieff JC : Canine Hypothyroidism. In: Bonagura J.D & Twedt, DC (eds), Kirk s Current Veterinary Therapy XV (2014) Shiel RE, et al.: Tertiary hypothyroidism in a dog, Irish Vet J 60:88 (2007) Von Kloppmann T, et al.: Euthyroid sick syndrome in dogs with idiopathic epilepsy before treatment with anticonvulsant drugs, J Vet Intern Med 20, (2006) Williamson NL, et al.: Effects of short term trimethoprim sulfamethoxazole administration on thyroid function in dogs, J Am Vet Med Assoc ; (2002) IDEXX Laboratories B.V. Scorpius 60, Gebouw F 2132 LR Hoofddorp, Nederland Alle merken met /TM zijn eigendom van IDEXX Laboratories, Inc. of van haar dochterbedrijven in de Verenigde Staten en/of in andere landen. De privacyverklaring van IDEXX is beschikbaar op idexx.nl 2016 IDEXX Laboratories, Inc. Alle rechten voorbehouden NL