Hoofdstuk 4f. Screening van pasgeborenen op schildklierhormoon tekort. Karlien Blijleven

Transcriptie

1 Hoofdstuk 4f Screening van pasgeborenen op schildklierhormoon tekort Auteurs Jenny Borkent Karlien Blijleven Groningen, 21 februari 2016

2 Inhoudsopgave Samenvatting blz. 2 Inleiding blz. 3 Oorzaken van neonatale hypothyreoidie blz. 4 Productie van schildklierhormoon in de embryogenese blz. 4 Waarom geen problemen in utero? blz. 5 Behandeling hypothyreoidie blz. 6 Conclusie blz. 8 Referenties blz. 9 1

3 Samenvatting Neonatale hypothyreoidie, een schildklierhormoon tekort voor de geboorte, kan leiden tot ernstige zwakzinnigheid. De neurologische ontwikkeling van de foetus is gerelateerd aan de leeftijd waarop de diagnose wordt vastgesteld en de leeftijd waarop wordt gestart met de behandeling. Zuigelingen die in de eerste weken van hun leven worden behandeld hebben vaak een normale neurologische ontwikkeling. Om de ernstige gevolgen van neonatale hypothyreoidie te voorkomen is een belangrijke onderzoeksvraag: wat zijn de oorzaken van neonatale hypothyreoidie? Daarnaast is het belangrijk om te weten vanaf welk moment in de embryogenese de foetus schildklierhormonen aanmaakt en waarom in utero niet eerder problemen ontstaan. Met deze gegevens kan worden bepaald wat het ideale moment van ingrijpen is. Voor de juiste effecten van de behandeling is een goede dosering en timing nodig. Wat is de juiste behandeling voor neonatale hypothyreoidie? Hypothyreoidie kan ontstaan door auto-immuniteit van de foetus, jodiumgebrek, latrogene processen/producten, bepaalde voedingsbestanddelen en stoornissen in de hypothalamus of hypofyse. Deze verschillende oorzaken leiden tot een verlaagde schildklierhormoon (T 3 /T 4 ) secretie van de schildklier. Al vroeg in de embryogenese start de ontwikkeling van de hypothalamushypofyse-schildklier as. Door maternale thyroxine transfer via de placenta ontwikkelt de foetus zich normaal. Pas na de geboorte ontstaan problemen door het tekort. Vroege diagnosering en behandeling voorkomen slechte neurologische ontwikkeling. 2

4 Inleiding Neonatale hypothyreoidie komt voor bij 1 op de pasgeboren en kan leiden tot ernstige zwakzinnigheid als het niet op tijd wordt behandeld. Hypothyreoidie is het tekort hebben aan schildklierhormonen en bij congenitale hypothyreoidie ontstaat dit voor de geboorte. De schildklierhormonen zijn thyroxine (T 4 ) en triiodothyronine (T 3 ), deze worden geproduceerd door de follikelcellen in de schildklier. De functies van schildklierhormonen zijn feedback op het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) en Thyroïd Releasing Hormoon (TRH), het ondersteunen van de werking van andere hormonen, het ondersteunen van de sympathicus, het reguleren van het basaal metabolisme, het ondersteunen van de groei en ontwikkeling en inductie van cellulaire eiwitten. Voor de synthese van schildklierhormonen is jodium nodig. Thyreoglobuline zorgt ervoor dat thyroxine en triiodothyronine wordt gemaakt door te binden aan MIT en DIT. De schildklierhormonen gaan vervolgens los van thyreoglobuline de follikelcellen uit. Bij neonatale hypothyreoidie heeft de foetus dus te weinig schildklierhormonen bij de geboorte. Door screening kan hier op tijd worden achter gekomen (LaFranchi, 2011). Er zijn manieren om de schade te beperken of te voorkomen, maar nog veel dingen zijn onbekend, waaronder de oorzaken. Daarom is één van onze vragen: wat zijn de oorzaken van neonatale hypothyreoidie? Hoe de productie van schildklierhormonen bij mensen gaat is bekend. Onbekend is of er ook al voor de geboorte ingegrepen moet worden bij hypothyreoidie, hiervoor moet nog meer onderzoek gedaan worden. Daarvoor is de productie van schildklierhormonen in de embryogenese van belang. Een andere vraag is daarom: hoe gaat de productie van schildklierhormonen in de embryogenese? Daarnaast lijken er geen problemen te zijn in utero, of gevolgen voor de moeder. De volgende vraag is dan ook: waarom zijn er geen problemen in utero? Wat is de juiste behandeling voor neonatale hypothyreoidie? 3

5 Oorzaken van neonatale hypothyreoidie Voor neonatale hypothyreoidie zijn al meerdere oorzaken gevonden, hieronder zullen de meest voorkomende oorzaken behandeld worden. Neonatale hypothyreoidie kan onder andere ontstaan door een hypothalamus-hypofyseschildklier as die nog niet af is, postnatale uitputting van de schildklierhormoon opslag, ziekte van de schildklier en het geven van drugs als dopamine en steroïden. Ook is een toegenomen incidentie van TSH elevatie waargenomen de laatste paar decennia. Een mogelijke verklaring hiervoor is te vroeg geboren worden (Vigone et al, 2014). Neonatale hypothyreoidie wordt onder andere door aandoeningen bij de ontwikkeling van de schildklier of door een verkeerde synthese van schildklierhormonen veroorzaakt (Hu et al, 2016). Het humane thyreoglobuline (TG) gen zorgt voor de aanmaak van TG. TG is een glycoproteïne die helpt bij zowel de schildklierhormoon synthese, als de opslag van inactieve schildklierhormonen en jodiden. Sinds 1991 zijn er meerdere mutaties gemeld in het TG gen. In het onderzoek van Hu et al wordt een screening gedaan van patiënten met neonatale hypothyreoidie in een regio in China. Al deze patiënten hadden verhoogde TSH waarden en verminderde T4 productie. 7 van de 382 patiënten hadden mutaties in het TG gen. Als oorzaak worden ook mutaties in het thyroid peroxidase (TPO) gen genoemd (Cangül et al, 2015). Naast mutaties in het TG gen en het TPO gen zijn er nog veel meer genen gevonden met mutaties er in bij neonatale hypothyreoidie. Volgens Fu et al zijn mutaties in het dual oxidase 2 gen (DUOX2) een van de grootste genetische oorzaken van neonatale hypothyreoidie. Dual oxidase 2 helpt bij het maken van hydrogen peroxide, dit is nodig voor de laatste stappen in de productie van schildklierhormonen. In dit onderzoek is er dan ook gescreend voor mutaties in het DUOX2 gen in neonatale hypothyreoidie patiënten. 29% van de patiënten had een mutatie in het DUOX2 gen, het kan zorgen voor blijvende of vergankelijke neonatale hypothyreoidie. Mutaties van het DUOX2 gen worden in meerdere onderzoeken gevonden als oorzaak voor neonatale hypothyreoidie en het is dus belangrijk dat er onderzoek wordt gedaan voor een oplossing hiervoor (Fu et al, 2015). Zhou et al hebben een case-control studie gedaan met pasgeborenen met neonatale hypothyreoidie en gezonde pasgeborenen om manieren te vinden om neonatale hypothyreoidie te voorkomen. De oorzaken die gevonden werden, waren dat zwangerschapshypertensie, zwangerschapsdiabetes, ziekte van de schildklier in de zwangerschap en een oudere leeftijd van de moeder risico factoren waren voor neonatale hypothyreoidie. Ook was het risico hoger in vrouwelijke baby s, baby s die te vroeg geboren waren en baby s met licht gewicht, macrosomia, tweelingen en baby s met infecties. Er zou dus veel aandacht moeten worden gegeven aan perinatale zorg. Dezelfde resultaten komen ook uit meerdere onderzoeken, vooral zwangerschapsdiabetes wordt vaak genoemd (Zhou et al, 2015). Productie van schildklierhormoon in de embryogenese De schildklierfunctie ontwikkelt zich al vroeg in het leven van de embryo. De ontwikkeling van de hypothalamus-hypofyse-schildklier as begint al vanaf 6 weken en de vorm van de schildklier is al te herkennen bij 7 weken. Vanaf 6-8 weken beginnen de hypothalamus neuronen met de aanmaak van thyrotropine-releasing hormoon (TRH). Ook de follikelcellen en de colloïdformatie zijn te herkennen na 10 weken. Thyreoglobuline wordt geproduceerd na vier weken en de iodide opname begint tussen de 8-10 weken (LaFranchi, 1999). De vroege groei en ontwikkeling van de schildklier is onafhankelijk van TSH, want na 12 weken begint de TSH secretie pas en ook de productie van thyroxine (T 4 ), deze productie neemt ook steeds meer toe. Dit is een gevolg van de rijping van de hypothalamus-hypofyse- 4

6 schildklier as. De TSH concentratie blijft hoger dan die van de moeder (Kratzsch, 2008). T 4 concentraties maken een stijging mee van 26 nmol/l bij de eerste productie naar 240 nmol/l bij de geboorte. De negatieve feedback loop begint echter pas een tot twee maanden na de geboorte. De thyroxine toename gaat samen met de toename in thyroxine-bindende globuline (TBG).TBG bindt namelijk aan MIT en DIT, waardoor T 3 en T 4 wordt aangemaakt. Ook wordt er meer TSH aangemaakt en is de reactie op TSH sterker, vooral in het tweede en het derde semester, waardoor er meer thyroxine wordt aangemaakt. Albumine, een eiwit, bindt in het eerste trimester het meest aan T 4. De toenemende niveaus van albumine hebben een impact op T 4 tot de 40e week van de zwangerschap. Aan het eind van het derde trimester vindt er echter een daling plaats in de T 4 concentratie. Dit komt door de verhoging van TSH in het tweede trimester (Kratzsch, 2008). In tegenstelling tot T 4 wordt er veel minder T 3 aangemaakt, de T 3 concentraties zijn zelfs bijna niet te detecteren tot de 20e week van de zwangerschap. Hierna gaan de T 3 concentraties wel omhoog, maar zelfs dicht bij de geboorte zijn ze lager dan de concentraties van een volwassene. Dit komt door dejodinatie T 4 in reverse triiodothyronine (rt 3 ) (Kratzsch, 2008). De hypofyse-schildklier as functioneert grotendeels onafhankelijk van die van de moeder. Ook wordt er weinig TSH van de moeder aan de foetus geleverd. Wel worden er wat schildklierhormonen vanuit de circulatie van de moeder aan de foetus gegeven. Een T 4 deficiëntie in de moeder zal dan ook leiden tot een T 3 deficiëntie in de foetus in het derde trimester, ook al zijn de maternale T 3 concentraties wel normaal (Kratzsch, 2008). Door de blootstelling van de baby aan een koudere omgeving bij de geboorte en het afklemmen van de navelstreng, gaat de TSH concentratie heel erg stijgen. Na deze piek daalt de TSH concentratie weer binnen de eerste 24 uur. Na de geboorte vindt er ook een toename van de T 3 concentratie plaats. Dit komt onder andere doordat meer van T 4 wordt omgezet in T 3 in perifere weefsels. Na de eerste vier weken zakken de concentraties van schildklierhormonen weer naar de normale concentraties voor een kind. Als baby s te vroeg geboren worden hebben ze dan ook thyroxine concentraties die correleren met de zwangerschapsduur of het gewicht bij de geboorte. Dit is gedeeltelijk het gevolg van lagere thyroxine-bindende globuline (TBG) (LaFranchi, 1999). Waarom geen problemen in utero? Pasgeborenen met congenitale hypothyreoidie vertonen bij de geboorte geen symptomen van te lage thyroid hormoon concentraties en zijn normaal ontwikkeld. Ook tijdens de zwangerschap ontstaan geen problemen met de foetus. In de weken na de geboorte ontstaan steeds ernstigere symptomen, afhankelijk van de mate van hypothyreoidie. Waarom ontstaan in utero geen problemen? Het thyroid hormoon is belangrijk tijdens de ontwikkeling van de foetus. Vulsma et al onderzochten dit verschijnsel bij kinderen die zelf helemaal geen thyroxine kunnen produceren. Hun hypothese was dat thyroid hormoon van de moeder via de placenta bij het kind zou komen en het onderzoek bevestigde dit. Door de maternale toevoer van thyroxine hebben zelfs kinderen zonder enige productie bescherming (Vulsma et al, 1989). Ook LaFranchi stelt dat niet alleen de eigen productie, maar ook de thyroxine van de moeder een belangrijke rol speelt bij de ontwikkeling van het centraal zenuwstelsel. Thyroxine gaat door de placenta in het eerste trimester. Als de foetus te weinig thyroxine binnen krijgt, is er neurologische verslechtering. De thyroxine van de moeder speelt dus een rol bij de vroege ontwikkeling van de foetus. Toch is er nog discussie in het onderzoek over in welke mate maternaal thyroxine door de placenta gaat (LaFranchi, 1999). Volgens Kratzsch kan er maar 1% van de maternale T 4 door de placentale barriére. Dit geeft 5

7 enige compensatie voor hypothyreoidie, maar voorkomt de aandoening niet (Kratzsch, 2008). Het onderzoek van LaFranchi geeft een andere mate van maternale transfer. Hij stelt dat ongeveer een derde van de maternale T 4 naar de foetus gaat. Na de geboorte duurt het nog 3-4 weken tot dit volledig gemetaboliseerd en uitgescheiden is. Hierdoor heeft een kind zonder enige productie na de geboorte nog een kleine reserve en ontwikkelt het zich normaal in utero (LaFranchi, 2011). Uit deze onderzoeken is te concluderen dat maternale thyroid transfer een belangrijke rol speelt bij de in utero bescherming tegen hypothyreoidie. Behandeling hypothyreoidie Bij hypothyreoidie is het belangrijk dat de diagnose zo vroeg mogelijk gesteld wordt en de behandeling gelijk gestart wordt. Al in een paar weken na de geboorte ontstaan er negatieve effecten van het tekort aan thyroid hormoon. Aan het kind is aanvankelijk niks te merken, de klinische symptomen van hypothyreoidie zijn dan ook redelijk non-specifiek. De screening wordt gedaan met behulp van de hielprik, die 2-5 dagen na de geboorte wordt gedaan. Verschillende metingen kunnen worden gedaan. Vaak wordt vrije T 4 of een combinatie van TSH en vrije T 4 gemeten. Als deze waarden abnormaal zijn, waarbij T 4 verlaagd is en TSH verhoogd, wordt zo snel mogelijk een tweede meting gedaan. Als hierbij de zelfde lage T 4 en hoge TSH waarden worden gevonden, wordt de diagnose hypothyreoidie gesteld. De behandeling wordt gelijk gestart. Sommige screening programma s doen een standaard tweede meting van T 4. Deze programma s ontdekken bij deze screening 10% meer patiënten met hypothyreoidie. Een deel van deze patiënten hebben een vertraagde verhoging van TSH. Het kind heeft hierbij een normale TSH waarde heeft en een lage T 4 waarde bij de uitslag van de hielprik. Bij de tweede meting is TSH wel verhoogd en T 4 nog te laag en wordt de diagnose hypothyreoidie gesteld. Vooral te vroeg geboren en zieke baby s hebben risico op een vertraagde TSH verhoging en worden vaak standaard een tweede keer getest. T 4 wordt meestal in de vorm van een tablet gegeven. T 3 wordt niet gegeven, omdat de thyroxine in de hersenen omgezet wordt in T 3 en dosering van T 4 genoeg is voor een normale neurologische ontwikkeling. De standaard dosering is μg/kg per dag, maar de dosering wordt aangepast aan de ernst van de hypothyreoidie en de eigen T 4 niveaus. Als de behandeling goed verloopt, normaliseert T 4 in 3 dagen en TSH in 2-4 weken. De eerste 3 jaar is de hersenontwikkeling afhankelijk van T 3, waardoor in deze jaren het kind goed gecontroleerd wordt om eventueel de dosering bij te stellen. Het is belangrijk dat het serum T 4 niet te laag wordt voor een lange periode, dit kan leiden tot minder goede cognitieve ontwikkeling. Hypothyreoidie kan chronisch zijn, maar in sommige gevallen kan het ook genezen. (LaFranchi, 2011). Hersenschade wordt voorkomen door de vroege behandeling van hypothyreoidie, maar subtiele verschillen in neurologische disfuncties en IQ tussen kinderen met en zonder hypothyreoidie komen wel voor bij een lagere dosering dan 10 μg/kg per dag. Met een startdosis van 10 μg/kg per dag verbeteren de IQ scores en zorgen voor een optimale ontwikkeling vergeleken met lagere doses. De uitkomst van de behandeling van hangt af van de mate van hypothyreoidie in utero en de T 4 concentraties bij de geboorte. Ook de leeftijd waarop de behandeling gestart wordt, de T 4 concentraties tijdens de eerste jaren en de goede dosering spelen een rol bij de intellectuele ontwikkeling van de patiënt. Vooral een zo vroeg mogelijke start van de behandeling samen met de dosis boven 10 μg/kg per dag zorgen voor een optimale ontwikkeling. Het is moeilijk te bepalen welke van deze twee factoren het meest bijdraagt (Salerno et al, 2002). Salerno et al benadrukt dat een snelle normalisatie van TSH waarden het doel moet zijn, omdat dit de beste indicator is voor normale T 3 concentratie in de hersenen. Overbehandeling van hypothyreoidie kan ook voorkomen. Hierbij wordt teveel T 4 toegediend en wordt de TSH productie te sterk onderdrukt. Volgens Bongers-Schokking et al is overbehandeling, een te lange te hoge dosering van T 4, zelfs schadelijker dan een te lange te lage dosering. Bij een te lage dosering was er een normale neurologische ontwikkeling. 6

8 Overbehandeling in de eerste twee levensjaren had een negatief effect op de cognitieve ontwikkeling, gemeten op 11-jarige leeftijd. Ook veroorzaakt overbehandeling een groter risico op neurologische symptomen en craniosynostosis, het te vroeg sluiten van schedelnaden (Bongers-Schokking et al, 2013). Ondanks de vroege screening en start van behandeling komen bij sommige hypothyreoidie kinderen verstoringen van neuropsychologische functies voor, vooral bij patiënten met ernstige hypothyreoidie. Er zijn vooral risico s voor motorische vaardigheden en taalvaardigheid. Balans is vaak aangetast bij kinderen met ernstige hypothyreoidie, getest op 5- en 7-jarige leeftijd. Dit zou veroorzaakt kunnen worden door een tekort aan thyroid hormonen tijdens de ontwikkeling van het cerebellum in de foetus en de eerste weken na de geboorte (Bargagna et al, 2000). 7

9 Conclusie Bij hypothyreoidie spelen genetische factoren een rol. Mutaties in het TG gen, het TPO gen en het DUOX2 gen hebben te maken met het ontstaan van de ziekte. Het DUOX2 gen speelt een rol bij de productie van het schildklierhormoon en wordt in veel onderzoeken gezien als de grootste genetische oorzaak. Maternale factoren hebben ook invloed op de ontwikkeling van de foetus. Zwangerschapshypertensie en -diabetes, schildklieraandoeningen en een hogere leeftijd leveren meer risico op voor hypothyreoidie bij het kind. Andere oorzaken zijn een onderontwikkelde hypothalamus-hypofyse as en schildklier bij de foetus, een verkeerde of geen synthese van schildklierhormoon, te vroeg geboren worden, een te licht gewicht bij geboorte en infecties tijdens en na de zwangerschap. Tijdens de embryogenese begint de productie van thyroid hormonen. Vanaf 6 weken zwangerschap ontwikkelt de hypothalamushypofyse-schildklier as zich. TRH wordt tussen 6 en 8 weken geproduceerd. Ook iodide opname start al vroeg, tussen 8 en 10 weken. De ontwikkeling vindt onafhankelijk van TSH plaats, dit wordt pas in de 12 e week geproduceerd. De T 4 aanmaak start ook na 12 weken. In het 2e en 3e trimester wordt de reactie op TSH sterker, waardoor de thyroxine productie toeneemt. De T3 concentraties blijven veel lager dan bij een volwassene gedurende de zwangerschap. Na de geboorte stijgen TSH en T 3 concentraties. In de eerste maand na de geboorte vindt normalisatie van de TSH en T 4 / T 3 waarden plaats. Bij hypothyreoidie ontstaan in utero nog geen problemen door transfer van maternale T 4 door de placenta naar de foetus. Hierdoor kan het zich normaal ontwikkelen en wordt het beschermd tegen thyroxine tekort. Een discussiepunt is de mate waarin T 4 door de placenta gaat. Dit is belangrijk voor onder andere behandeling tijdens de zwangerschap en is een punt voor meer onderzoek. De belangrijkste factoren voor een goede behandeling van hypothyreoidie zijn een zo vroeg mogelijke diagnosering en een startdosis boven 10 μg/kg per dag. Ook nauwkeurige monitoring van de behandeling, vooral in de eerste drie jaar, is belangrijk om onderbehandeling of overbehandeling te voorkomen en een optimale neurologische ontwikkeling te verkrijgen. Negatieve effecten van hypothyreoidie komen in vooral ernstige gevallen wel voor, ondanks snelle en goede behandeling. Hypothyreoidie is een ziekte die door vroege screening en goede dosering van medicatie goed behandeld kan worden. Onderzoek naar maternale ziekten als zwangerschapsdiabetes kan meer inzicht geven in het ontstaan van hypothyreoidie en eventuele behandelpunten tijdens de zwangerschap. Ook is overdosering een probleem waar meer aandacht aan besteed moet worden. De behandeling van hypothyreoidie is een nauwkeurig proces met nog een aantal problemen die meer onderzoek vereisen. 8

10 Referenties Bargagna S, Canepa G, Costagli C, Dinetti D, Marcheschi M, Millepiedi S, Mentanelli L, Pinchera A, Chiovato L Neuropsychological follow-up in early-treated congenital hypothyroidism: a problem-oriented approach. Thyroid. 10(3): Bongers-Schokking JJ, Resing WCM, de Rijke YB, de Ridder MAJ, de Muinck Keizer- Schrama SMPF Cognitive development in congenital hypothyroidism: is overtreatment a greater threat than undertreatment? The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 98(11): Cangül H, Dogan M, Üstek D A homozygous nonsense thyroid peroxidase mutation (R540X) consistently causes congenital hypothyroidism in two siblings born to a consanguineous family. Journal of clinical research in pediatric endocrinology. 7(4): Fu C, Zhang S, Su J, Luo S, Zheng H, Wang J, Qin H, Chen Y, Shen Y, Hu X, Fan X, Luo J, Xie B, Chen R, Chen S Mutation screening of DUOX2 in Chinese patients with congenital hypothyroidism. Journal of endocrinological investigation. 38(11): Hu X, Chen R, Fu C, Fan X, Wang J, Qian, Yi S, Li C, Luo J, Su J, Zhang S, Xie B, Zheng H, Lai Y, Chen Y, Li H, Gu X, Chen S, Shen Y Thyroglobulin gene mutations in Chinese patients with congenital hypothyroidism. Molecular and cellular endocrinology. 423: Kratzsch J, Pulzer F Thyroid gland development and defects. Best Practice & research clinical endocrinology & metabolism. 22: LaFranchi S Thyroid function in the preterm infant. Thyroid. 9(1): LaFranchi S Approach to the diagnosis and treatment of neonatal hypothyroidism. J clin endocrinal metab. 96: Salerno M, Militerni R, Bravaccio C, Micillo M, Capalbo D, Di Maio S, Tenore A Effect of different starting doses of levothyroxine on growth and intellectual outcome at four years of age in congenital hypothyroidism. Thyroid. 12 (1): Vigone MC, Caiulo S, Di Frenna M, Ghirardello S, Corbetta C, Mosca F, Weber G Evolution of thyroid function in preterm infants detected by screening for congenital hypothyroidism. The journal of paediatrics. 164: Vulsma T, Gons MH, De Vijlder JJM Maternal-fetal transfer of thyroxine in congenital hypothyroidism due to a total organification defect or thyriod agenesis. The New England Journal of Medicine. 312(1): Zhou J, Luo J, Zhao H, Wang J, Lin F, Zhang H, Su Y, Chen Y, Zeng Y, Lin Q, Zhu W Risk factors of 125 cases of neonatal congenital hypothyroidism during perinatal period. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 26(7):