Atherosclerose is een multifactoriële ziekte, die

Transcriptie

1 Stand van zaken De coronaire calciumscore in de klinische praktijk Admir Dedic en Jeroen Schaap Sinds het begin van de jaren 90 kunnen coronaire verkalkingen in beeld worden gebracht met een CT-scan van het hart. De hoeveelheid coronaire verkalking kan gekwantificeerd worden tot een coronaire calciumscore. Tegenwoordig beschikken we over genoeg wetenschappelijk bewijs dat het gebruik van de coronaire calciumscore rechtvaardigt bij geselecteerde patiënten. Bij asymptomatische patiënten is de coronaire calciumscore geschikt voor een betere individuele risico-inschatting van het optreden van hart- en vaatziekten; de afwezigheid van coronaire verkalking is gerelateerd aan een goede prognose. Daarnaast kan de coronaire calciumscore gebruikt worden als een initiële test bij symptomatische patiënten om zo de behandelingsstrategie te bepalen. Amphia Ziekenhuis, afd. Cardiologie, Breda. Drs. A. Dedic, cardioloog in opleiding (tevens: Erasmus MC, afd. Cardiologie, Rotterdam); dr. J. Schaap, cardioloog. Contactpersoon: dr. J. Schaap Atherosclerose is een multifactoriële ziekte, die wordt gekenmerkt door verschillende fasen. In de eerste fase is er ontsteking, gevolgd door accumulatie van lipoproteïnen, necrose, fibrose en uiteindelijk calcificatie. Hoewel atherosclerose zeker aanwezig kan zijn zonder enige calcificatie, is de mate van coronaire calcificatie toch representatief voor de hoeveelheid coronaire atherosclerose. 1,2 Sinds het begin van de jaren 90 is het mogelijk deze coronaire calcificatie in beeld te brengen met CT. 3 Calcium in coronaire verkalkingen is radiodens en laat weinig tot geen radioactieve straling door, waardoor het er wit uitziet op een zogeheten coronaire-arterie-calcium-ctscan. Met gespecialiseerde software is het mogelijk om de mate van coronaire calcificatie te kwantificeren tot een coronaire calciumscore. Het vervaardigen van een calciumscan en het berekenen van de calciumscore duurt doorgaans enkele minuten. De gemiddelde stralingsbelasting is < 1 msv, wat vergeleken kan worden met 10 conventionele röntgenfoto s van de thorax. Ook is het een groot voordeel dat er bij deze scan geen gebruik hoeft te worden gemaakt van een jodiumhoudend contrastmiddel. In dit artikel lichten we de waarde van de calciumscore in de klinische praktijk toe aan de hand van 3 casussen. Voor een patiënt zónder klachten bespreken we wat de calciumscore toevoegt aan de klassieke risicofactoren voor het bepalen van het risico op ziekte of sterfte door hart- en vaatziekten (HVZ). Bij 2 patiënten met pijn op de borst laten we zien hoe de calciumscore gebruikt kan NED TIJDSCHR GENEESKD. 2016;160: A9979 1

2 FIGUUR 1 Coronaire-arterie-calcium-CT-scan bij een asymptomatische 45-jarige man. Calcificaties zijn zichtbaar in de distale hoofdstam (groen) en de R. interventricularis anterior van de linker A. coronaria (geel). De software geeft in roze aan waar zich radiodense structuren met een hoge Hounsfield-unit bevinden, zoals kalk en botten; dat zijn hier, naast coronaire verkalkingen, de wervelkolom, het sternum en de ribben). Tijdens de nabewerking is manueel aangegeven welke verkalkingen tot de coronaire vaatboom behoren om zo de coronaire calciumscore te berekenen; patiënt heeft een coronaire calciumscore van 737 (P 99, gecorrigeerd voor zijn leeftijd en geslacht). worden om coronairlijden als oorzaak van deze klacht aan te tonen dan wel uit te sluiten. Onze zoekstrategie naar relevante literatuur staat in het supplement op De asymptomatische patiënt Een 45-jarige man komt op de polikliniek Cardiologie met de vraag hoe hij zijn risico op HVZ zo veel mogelijk kan beperken. Zijn voorgeschiedenis vermeldt geen bijzonderheden, behalve een goed gereguleerde hypertensie. Zijn moeder had wel symptomatisch coronairlijden vóór haar 65e. Zijn LDL-cholesterolwaarde is 3,60 mmol/l en de totaal cholesterol/hdlcholesterol-ratio 5,2. Hiermee heeft hij een laag 10-jaarsrisico (3%) en kan, volgens de huidige richtlijnen, worden volstaan met leefstijladviezen. 4,5 Mede op nadrukkelijke wens van patiënt zelf, vanwege zijn belaste familieanamnese, wordt ook een calciumscan gemaakt (figuur 1); deze laat een calciumscore van 737 zien (P 99, gecorrigeerd voor zijn leeftijd en geslacht). Hiermee is vergevorderde atherosclerose van de coronaire arteriën aangetoond. Omdat zijn 10-jaarsrisico nu wordt ingeschat als hoog, krijgt hij een statine voorgeschreven. Voor de inschatting van het risico op ziekte of sterfte door HVZ bij asymptomatische patiënten gaat de huidige richtlijn Cardiovasculair risicomanagement uit van de leeftijd, het geslacht, de rookstatus, de actuele systolische bloeddruk en de totaal cholesterol/hdl-cholesterolratio. 4 Op basis hiervan worden patiënten ingedeeld in een categorie met een laag (< 10%), intermediair (10-20%) of hoog risico (> 20%). Per risicocategorie zijn specifieke behandeladviezen geformuleerd. Bij een laag risico bijvoorbeeld is een leefstijladvies voldoende en kan worden afgezien van medicamenteuze interventie. 4,5 Binnen deze risicocategorieën is er echter een enorme variatie in de ernst van de aanwezigheid van atherosclerose. 6 Met de calciumscore kan de mate van coronaire atherosclerose bij een patiënt preciezer worden vastgesteld en worden vergeleken met andere patiënten van dezelfde leeftijd en hetzelfde geslacht ( Coronary artery calcium score reference values : Het meeste bewijs voor de bruikbaarheid van de calciumscore bij asymptomatische patiënten is geleverd door enkele grote observationele mijlpaalstudies. 7-9 Bij een heterogene groep van samen meer dan patiënten toonden deze studies aan dat de calciumscore een sterke voorspeller is voor het optreden van cardiovasculaire complicaties (tabel). Toevoeging van de calciumscore aan klassieke risicofactoren verbeterde significant de voorspellende waarde, aangeduid als de c-statistic. Een andere consequente bevinding is dat de afwezigheid van enige coronaire calcificatie gerelateerd is aan een uitstekende prognose. Uit een meta-analyse van de gegevens van in totaal meer dan patiënten bleek dat de incidentie van ziekte of sterfte door HVZ minder dan 0,5% was na ruim 4 jaar bij patiënten zonder coronaire calcificatie. 10 Nieuwe studies laten zelfs zien dat mensen met een laag of intermediair risico op basis van klassieke risicofactoren en een calciumscore van 0 nagenoeg vrij blijven van cardiovasculaire complicaties tot 15 jaar. 11 Opnieuw classificeren Het belangrijkste resultaat van deze studies is misschien wel dat op basis van de calciumscore een groot deel van de patiënten met een intermediair risico, bij wie de beslissing tot het beginnen met medicamenteuze behandeling lastig is, opnieuw geclassificeerd kon worden naar een laag- of hoogrisicogroep, waarvoor de te volgen 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2016;160: A9979

3 TABEL Grote cohortstudies naar de waarde van de coronaire claciumscore bij een asymptomatische populatie studie; referentie participanten; n leeftijd in jaren land follow-upduur in jaren toename c-statistic* net reclassification index ; % Rotterdam-studie > 55 Nederland 9,2 0,72 I 0,76 14 HNR Duitsland 5,0 0,68 I 0,75 31 MESA VS 3,8 0,79 I 0,83 25 HNR = Heinz Nixdorf recall study ; MESA = Multi-ethnic study of atherosclerosis. * De c-statistic kenmerkt de voorspellende waarde voor een bepaalde uitkomst van een model met bijvoorbeeld klassieke risicofactoren. Toevoeging van de coronaire calciumscore geeft in dit geval een toename van de c-statistic en dus een toename van de voorspellende waarde. De net reclassification index is gedefinieerd als de proportie terecht opnieuw geclassificeerde patiënten (naar een hogere of lagere risicogroep) gecorrigeerd voor de proportie onterecht opnieuw geclassificeerde patiënten op basis van de coronaire calciumscore ten opzichte van een klassieke risicoscore. In MESA werd de populatie uitgesplitst naar etniciteit: 39% Kaukasisch, 28% negroïde, 22% Latijns-Amerikaans, 12% Aziatisch. behandelingsstrategie duidelijker is omschreven. De huidige richtlijnen rechtvaardigen het gebruik van de calciumscore dan ook juist bij patiënten met een intermediair risico. 5 Het blijft vooralsnog echter onduidelijk wie van deze patiënten hier het meest baat bij heeft. Daarnaast is mogelijk een rol weggelegd voor de calciumscore bij specifieke patiënten met een laag risico maar met bijkomende risicoverhogende factoren, zoals een sterke familiaire belasting, ook al wordt dit niet ondersteund door de huidige richtlijnen. De leeftijdsgrens van de calciumscore is minder goed omschreven. Jongere patiënten zullen vaker een vroege vorm van atherosclerose hebben met meer niet-gecalcificeerde plaques, waardoor de correlatie met de calciumscore mogelijk minder groot is. Een enkele studie laat echter zien dat de calciumscore zijn voorspellende waarde behoudt bij zowel jongere (< 45 jaar) als oudere patiënten (> 75 jaar). 12 Behandeling Of medicamenteuze therapie bij patiënten met een hoge calciumscore leidt tot reductie van de ziekte of sterfte door HVZ is niet onderzocht in gerandomiseerd klinisch onderzoek, maar op basis van observationele gegevens zijn wel schattingen gemaakt. Zo blijkt uit een cohort van patiënten met een niet-afwijkend lipidenprofiel en een calciumscore > 100 dat 30 patiënten gedurende 5 jaar behandeld zouden moeten worden om 1 patiënt met ziekte of sterfte door HVZ te voorkomen. 13 Dat patiënten met aangetoonde coronaire atherosclerose op een calciumscan dus baat kunnen hebben bij medicamenteuze interventie met statines is aannemelijk en zal in de klinische praktijk vaak gebeuren. Er is enig bewijs beschikbaar dat screening en behandeling aan de hand van de calciumscore kosteneffectief is. 14,15 De individuele kosten-batenanalyse moet echter zorgvuldig gemaakt worden. De calciumscore zou moeten worden ingezet bij die patiënten voor wie de wens bestaat een optimale risico-inschatting te maken. Vervolgens kan hun een optimaal advies worden gegeven over de leefstijl, medicatie of beide. Wel blijft het controversieel om medicatie te stoppen bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico op basis van klassieke risicofactoren wanneer de uitslag van de calciumscan geruststellend is. Immers, juist het gebruik van die medicatie kan hebben geleid tot de lage calciumscore. Daarnaast moet men bewust zijn van het feit dat patiënten door het maken van een calciumscan belast worden met een lage dosis röntgenstraling en dat de scan incidenteel nevenbevindingen laat zien met vaak onduidelijke klinische relevantie. De patiënt met pijn op de borst Een 61-jarige vrouw wordt naar de polikliniek Cardiologie verwezen vanwege angineuze klachten zonder typische kenmerken. De voorafkans op significant coronairlijden wordt ingeschat als laag (12-17%) op basis van de gemodificeerde criteria van Diamond en Forrester. 16 Een calciumscan laat een calciumscore zien van 0 (figuur 2a), waarmee ze gerustgesteld wordt. Maar 4 jaar later komt ze terug met atypische thoracale pijn; nu heeft ze een voorafkans van circa 28%. Er wordt besloten om coronaire CT-angiografie te verrichten, die geen enkele aanwijzing voor atherosclerose laat zien (figuur 2b). Patiënte wordt wederom gerustgesteld. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2016;160: A9979 3

4 a b FIGUUR 2 (a) Coronaire-arterie-calcium-CT-scan bij een 61-jarige vrouw met niet-angineuze thoracale klachten. Radiodense structuren, zoals kalk en botten, zijn weergegeven in roze. Haar coronaire calciumscore is 0. (b) Coronair CTangiogram bij dezelfde patiënte, die 4 jaar later atypische thoracale pijn heeft. Er zijn geen aanwijzingen voor coronaire atherosclerose. Lage voorafkans De rol van de calciumscore als diagnosticum bij patiënten met pijn op de borst is echter nog steeds een onderwerp van discussie. Waar de huidige Amerikaanse en Britse richtlijnen vermelden dat de calciumscore een goed middel is om significant coronairlijden uit te sluiten bij patiënten met een lage voorafkans, zien Europese richtlijnen helemaal geen rol voor deze score bij patiënten met pijn op de borst Dit terwijl bij patiënten met een lage voorafkans de negatief voorspellende waarde van een calciumscore van 0 voor significant coronairlijden oploopt tot wel 99%. 20 Dit is een substantieel deel tot 50% van de groep patiënten die op de polikliniek komt en die zodoende verder onderzoek bespaard kan blijven. 20 Bij patiënten met een lage voorafkans en stabiele klachten is de afwezigheid van coronaire calcificatie nagenoeg bewijzend voor de afwezigheid van significant coronairlijden. Maar het is belangrijk om te onderkennen dat de voorafkans voor een groot gedeelte wordt bepaald door het verhaal van de patiënt, dat moeilijk in te schatten kan zijn. De klachten kunnen wisselen in tijd en zijn afhankelijk van zijn of haar geslacht, leeftijd en etniciteit én van de arts die de anamnese afneemt. Ook is de afwezigheid van kalk maar een beperkte weergave van de werkelijkheid en kunnen niet-gecalcificeerde plaques wel degelijk aanwezig zijn. 21 Een 52-jarige man met multipele systeematrofie komt op de polikliniek Cardiologie met thoracale pijn van niet-angineuze aard. Zijn voorafkans op significant coronairlijden wordt geschat op 25-34%. Bij aanvullend onderzoek wordt een calciumscore van 526 gevonden (figuur 3a). Vanwege de multipele systeematrofie is een inspanningstest niet mogelijk. Er wordt besloten patiënt eerst medicamenteus te behandelen en hem op korte termijn terug te zien. Bij controle na enkele weken is er echter nog steeds sprake van angineuze klachten. Er wordt invasieve coronaire angiografie verricht, die 3-vatscoronairlijden toont (figuur 3b). a Door het bepalen van de calciumscore kan bij symptomatische patiënten eveneens een betere individuele risico-inschatting gemaakt worden. Volgens de eerder genoemde meta-analyse is ook bij hen een calciumscore van 0 gerelateerd aan een uitstekende prognose: in een subgroep van bijna 4000 symptomatische patiënten met een calciumscore van 0 had minder dan 2% een cardiovasculaire complicatie doorgemaakt na 3,5 jaar. 10 b FIGUUR 3 (a) Coronaire-arterie-calcium-CT-scan bij een 52-jarige man met nietangineuze thoracale pijn. Er is calcificatie zichtbaar in de R. interventricularis anterior van de linker A. coronaria (geel). Radiodense structuren, zoals kalk en botten, zijn weergegeven in roze. Zijn coronaire calciumscore is 526. (b) Invasief coronair angiogram bij dezelfde patiënt laat 3-vatslijden zien. 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2016;160: A9979

5 klachten van stabiele angina pectoris coronairlijden minder waarschijnlijk (voorafkans: < 30%) verhoogd risico op coronairlijden (voorafkans: 30%) calciumscore: 0 calciumscore: calciumscore: > 400 diagnostiek volgens huidige richtlijnen zoeken naar andere oorzaken coronaire CT-angiografie; bij contra-indicatie: fietsergometrie of perfusiescan fietsergometrie perfusiescan invasieve angiografie FIGUUR 4 Diagnostisch stroomdiagram voor het gebruik van de coronaire calciumscore bij patiënten met klachten die verdacht zijn voor stabiele angina pectoris. De voorafkans is gebaseerd op de aanbevolen gemodificeerde criteria van Diamond en Forrester. 16 Hoge voorafkans Bij patiënten met een hoge voorafkans is een calciumscore van 0 minder geruststellend. Zo had 15% van de patiënten die een hoge voorafkans hadden en al verwezen waren voor invasieve angiografie, significant coronairlijden ondanks een calciumscore van Een hoge calciumscore daarentegen heeft een goede positief voorspellende waarde voor de aanwezigheid van significant coronairlijden. Globaal wordt een calciumscore > 400 beschouwd als hoog, maar dit is een arbitrair gekozen afkappunt en kan variëren per populatie. 23 In een Nederlandse studie bij een poliklinische populatie met een gemiddelde voorafkans van 53% had een calciumscore > 400 een hoge positief voorspellende waarde voor de aanwezigheid van obstructief coronairlijden. 24 De conclusie van deze studie was dat bij patiënten met een hoge calciumscore het best een functionele ischemietest verricht kan worden, omdat de kans dat obstructief coronairlijden kan worden uitgesloten met een hoge calciumscore, laag is. 24 Diagnostische strategie In figuur 4 staat een stroomdiagram met ons voorstel voor een diagnostische strategie voor de analyse van stabiele angina pectoris op basis van de calciumscore. Bij patiënten met een lage voorafkans (< 30%) en vervolgens een calciumscore van 0 is coronairlijden onwaarschijnlijk en lijkt aanvullend onderzoek niet nodig. 19 Bij patiënten met een score van kan er met te weinig zekerheid een uitspraak gedaan worden op basis van de calciumscore; deze groep zou baat hebben bij verder onderzoek met bijvoorbeeld coronaire CT-angiografie of een functionele test, zoals fietsergometrie of een perfusiescan. Ten slotte is bij patiënten met een calciumscore > 400 de aanwezigheid van significant coronairlijden aannemelijk, maar dit kan vaak niet goed worden onderzocht met coronaire CT-angiografie. Bij hen zijn daarom functionele testen of zelfs invasieve angiografie aangewezen. Hoewel deze aanbevelingen niet geheel overeenkomen met die in de huidige Europese en Nederlandse richtlijnen, wordt een dergelijke aanpak in gespecialiseerde centra al toegepast. In een recente Nederlandse gerandomiseerde multicentrische studie werd een vergelijkbare diagnostische strategie vergeleken met een strategie waarin fietsergometrie centraal stond. 25 De strategie met CT was een veilige, snelle en uiteindelijk ook goedkopere methode om significant coronairlijden aan te tonen dan wel uit te sluiten; dit verschil kwam voornamelijk doordat in de groep met fietsergometrie uiteindelijk meer aanvullende testen nodig waren. 25 Acute klachten Hoewel de calciumscore een bruikbare test is bij patiënten met stabiele angina pectoris, is de rol hiervan beperkt bij patiënten met een acuut ziektebeeld op de SEH of Eerste Harthulp. Deze patiënten hebben een hoger risico op coronairlijden, waarvan de pathofysiologie ook anders is dan bij patiënten met stabiele angina pectoris. Acute klachten kunnen berusten op een acuut coronair syndroom, waarbij een ruptuur van een mogelijk niet-gecalci- NED TIJDSCHR GENEESKD. 2016;160: A9979 5

6 Leerpunten Coronaire-arterie-calcium-CT is een nauwelijks belastend onderzoek waarmee in enkele minuten de aanwezigheid van eventueel gecalcificeerd coronairlijden vastgesteld kan worden. De hoeveelheid coronaire verkalkingen kan gekwantificeerd worden tot een coronaire calciumscore. De calciumscore is een sterke voorspeller voor het optreden van toekomstige hart- en vaatziekten en het overlijden daaraan. Bij asymptomatische patiënten is de afwezigheid van coronaire verkalking gerelateerd aan een goede prognose. Toevoeging van de calciumscore aan klassieke risicofactoren maakt een betere individuele risico-inschatting met optimale primaire preventie mogelijk. Voor patiënten met pijn op de borst is het belangrijk om een zorgvuldige inschatting te maken van de voorafkans op significant coronairlijden vóór het aanvragen van aanvullend onderzoek. De calciumscore kan bij patiënten met klachten van stabiele angina pectoris als een initiële test gebruikt worden; patiënten met een lage voorafkans kan verder onderzoek bespaard worden. Conclusie De coronaire calciumscore kan worden bepaald met een coronaire-arterie-calcium-ct-scan, een radiologische techniek met een lage stralingsbelasting. Bij asymptomatische patiënten met een intermediair risico op ziekte of sterfte door hart- en vaatziekten op basis van klassieke risicofactoren is een betere individuele risicostratificatie mogelijk wanneer de calciumscore hieraan wordt toegevoegd. Voor symptomatische patiënten is het van groot belang dat een zorgvuldige inschatting van de voorafkans op coronairlijden wordt gemaakt. Deze voorafkans bepaalt vervolgens welke test gekozen moet worden om de aanwezigheid van ziekte vast te stellen en hoe de uitslag van de test geïnterpreteerd moet worden, zoals omschreven in de theorie van Bayes. Bij patiënten met een lage voorafkans kan significant coronairlijden betrouwbaar worden uitgesloten met de calciumscore als deze 0 is. Bij patiënten met coronaire calcificaties of een hogere voorafkans zal veelal aanvullende beeldvormende diagnostiek noodzakelijk zijn om de optimale behandelingsstrategie te kunnen kiezen. Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld. ficeerde plaque centraal staat, in tegenstelling tot bij stabiele angina pectoris. Bovendien geeft de calciumscore, als deze wel positief is, onvoldoende antwoord op de vraag of de patiënt op dat moment klachten heeft die berusten op de gevonden coronaire calcificaties of op iets anders. Aanvaard op 6 april 2016 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2016;160:A9979 > Kijk ook op Literatuur 1 Bentzon JF, Otsuka F, Virmani R, Falk E. Mechanisms of plaque formation and rupture. Circ Res. 2014;114: Rumberger JA, Simons DB, Fitzpatrick LA, Sheedy PF, Schwartz RS. Coronary artery calcium area by electron-beam computed tomography and coronary atherosclerotic plaque area. A histopathologic correlative study. Circulation. 1995;92: Agatston AS, Janowitz WR, Hildner FJ, Zusmer NR, Viamonte M Jr, Detrano R. Quantification of coronary artery calcium using ultrafast computed tomography. J Am Coll Cardiol. 1990;15: Wiersma T, Smulders YM, Stehouwer CD, Konings KT, Lanphen J. Samenvatting van de multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair risicomanagement (herziening 2011). Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A Perk J, De Backer G, Gohlke H, et al; European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR); ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur Heart J. 2012;33: Blaha MJ, Silverman MG, Budoff MJ. Is there a role for coronary artery calcium scoring for management of asymptomatic patients at risk for coronary artery disease? Clinical risk scores are not sufficient to define primary prevention treatment strategies among asymptomatic patients. Circ Cardiovasc Imaging. 2014;7: Elias-Smale SE, Proença RV, Koller MT, et al. Coronary calcium score improves classification of coronary heart disease risk in the elderly: the Rotterdam study. J Am Coll Cardiol. 2010;56: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2016;160: A9979

7 8 Erbel R, Möhlenkamp S, Moebus S, et al; Heinz Nixdorf Recall Study Investigative Group. Coronary risk stratification, discrimination, and reclassification improvement based on quantification of subclinical coronary atherosclerosis: the Heinz Nixdorf Recall study. J Am Coll Cardiol. 2010;56: Detrano R, Guerci AD, Carr JJ, et al. Coronary calcium as a predictor of coronary events in four racial or ethnic groups. N Engl J Med. 2008;358: Sarwar A, Shaw LJ, Shapiro MD, et al. Diagnostic and prognostic value of absence of coronary artery calcification. JACC Cardiovasc Imaging. 2009;2: Valenti V, Ó Hartaigh B, Heo R, et al. A 15-Year Warranty Period for Asymptomatic Individuals Without Coronary Artery Calcium: A Prospective Follow-Up of 9,715 Individuals. JACC Cardiovasc Imaging. 2015;8: Tota-Maharaj R, Blaha MJ, McEvoy JW, et al. Coronary artery calcium for the prediction of mortality in young adults <45 years old and elderly adults >75 years old. Eur Heart J. 2012;33: Martin SS, Blaha MJ, Blankstein R, et al. Dyslipidemia, coronary artery calcium, and incident atherosclerotic cardiovascular disease: implications for statin therapy from the multi-ethnic study of atherosclerosis. Circulation. 2014;129: Van Kempen BJ, Spronk S, Koller MT, et al. Comparative effectiveness and cost-effectiveness of computed tomography screening for coronary artery calcium in asymptomatic individuals. J Am Coll Cardiol. 2011;58: Blaha MJ, Budoff MJ, DeFilippis AP, et al. Associations between C-reactive protein, coronary artery calcium, and cardiovascular events: implications for the JUPITER population from MESA, a populationbased cohort study. Lancet. 2011;378: Genders TS, Steyerberg EW, Alkadhi H, et al; CAD Consortium. A clinical prediction rule for the diagnosis of coronary artery disease: validation, updating, and extension. Eur Heart J. 2011;32: Fihn SD, Gardin JM, Abrams J, et al; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; American College of Physicians; American Association for Thoracic Surgery; Preventive Cardiovascular Nurses Association; Society for Cardiovascular Angiography and Interventions; Society of Thoracic Surgeons ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol. 2012;60:e Skinner JS, Smeeth L, Kendall JM, Adams PC, Timmis A; Chest Pain Guideline Development Group. NICE guidance. Chest pain of recent onset: assessment and diagnosis of recent onset chest pain or discomfort of suspected cardiac origin. Heart. 2010;96: Task Force Members, Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, Andreotti F, Arden C, et al ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013;34: Villines TC, Hulten EA, Shaw LJ, Goyal M, Dunning A, Achenbach S, et al. Prevalence and severity of coronary artery disease and adverse events among symptomatic patients with coronary artery calcification scores of zero undergoing coronary computed tomography angiography: results from the CONFIRM (Coronary CT Angiography Evaluation for Clinical Outcomes: An International Multicenter) registry. J Am Coll Cardiol. 2011;58: Schaap J, Kauling RM, Boekholdt SM, et al. Zero coronary calcium in the presence of severe isolated left main stenosis detected by CT coronary angiography in a patient with typical angina and equivocal myocardial perfusion SPECT. J Nucl Cardiol. 2012;19: Gottlieb I, Miller JM, Arbab-Zadeh A, et al. The absence of coronary calcification does not exclude obstructive coronary artery disease or the need for revascularization in patients referred for conventional coronary angiography. J Am Coll Cardiol. 2010;55: Joshi PH, Blaha MJ, Blumenthal RS, Blankstein R, Nasir K. What is the role of calcium scoring in the age of coronary computed tomographic angiography? J Nucl Cardiol. 2012;19: Nieman K, Galema T, Weustink A, et al. Computed tomography versus exercise electrocardiography in patients with stable chest complaints: real-world experiences from a fast-track chest pain clinic. Heart. 2009;95: Lubbers M, Dedic A, Coenen A, Galema T, Akkerhuis J, Bruining T, et al. Calcium imaging and selective computed tomography angiography in comparison to functional testing for suspected coronary artery disease: the multicentre, randomized, CRESCENT trial. Eur Heart J. 2016;37: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2016;160: A9979 7