Diabetes mellitus type 2 and angina pectoris : novel insights in diagnosis, prognosis and treatment Wiersma, J.J.

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) Diabetes mellitus type 2 and angina pectoris : novel insights in diagnosis, prognosis and treatment Wiersma, J.J. Link to publication Citation for published version (APA): Wiersma, J. J. (2008). Diabetes mellitus type 2 and angina pectoris : novel insights in diagnosis, prognosis and treatment General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 03 Feb 2017

2 Samenvatting en conclusies Jacobijne J Wiersma Proefschrift Wiersma.indb :59:12

3 Proefschrift Wiersma.indb :59:12

4 Samenvatting en conclusies De prevalentie van diabetes mellitus en de aan deze ziekte gerelateerde complicaties zullen de komende jaren wereldwijd exponentieel toenemen. Patiënten met diabetes mellitus en ischemische hartziekten hebben een slechte prognose met een grote kans hebben op een cardiale dood. Patiënten met diabetes mellitus, maar zonder cardiovasculaire voorgeschiedenis, zouden een vergelijkbaar risico op hartinfarct en cardiale dood hebben patiënten zonder diabetes mellitus maar met een eerder doorgemaakt hartinfarct. Van de patiënten die zich presenteren op de afdeling cardiologie met stabiele of instabiele angineuze klachten heeft ongeveer tweederde diabetes mellitus of glucose-intolerantie met daarbij een verhoogde kans op cardiale complicaties. Het is dan ook essentieel dat cardiale ischemie in beide groepen tijdig worden herkend, zodat een adequate behandeling kan worden gestart. Deze herkenning wordt echter bemoeilijkt door het feit dat diabeten vaak geen of atypische angineuze klachten hebben, waardoor het probleem niet wordt onderkend en preventieve maatregelen niet worden genomen Bovendien weten we dat de huidige behandelingen voor ischemische hartziekten bij patiënten met diabetes mellitus niet altijd hetzelfde positieve resultaat heeft als bij patiënten zonder diabetes mellitus. In dit proefschrift richten we ons enerzijds op de verschillende aspecten van de diagnose en de prognose bijpatiënten met type 2 diabetes mellitus en milde, stabiele klachten en anderzijds op de behandeling van stabiele en instabiele angineuze klachten in diabetische patiënten. 173 Samenvatting en conclusies Deel I: diagnostische en prognostische aspecten van myocard-perfusiescintigrafie bij patiënten met type 2 diabetes mellitus en stabiele angineuze klachten Het eerste deel van dit proefschrift richt zich op de diagnostische en prognostische waarde van de myocard-perfusie-scintigrafie bij patiënten met type 2 diabetes mellitus met milde angineuze klachten. Het onderzoek werd verricht in patiënten die in aanmerking kwamen voor deelname aan het MERIDIAN onderzoek, zoals beschreven in hoofdstuk 8. In Hoofdstuk 2 wordt in deze studiepopulatie de prevalentie van reversibele scintigrafische perfusiedefecten, wijzend op myocardischemie, beschreven, evenals de klinische variabelen die deze persfusieafwijkingen voorspellen. Van de patiënten met type 2 diabetes mellitus en milde, stabiele angineuze klachten, heeft ongeveer de helft (47%) aanwijzingen voor myocardischemie op het scintigram. Diegenen met een verhoogd Proefschrift Wiersma.indb :59:12

5 174 risico op myocardischemie op het scintigram zijn patiënten die meerdere anti-angineuze medicijnen gebruiken, met een voorgeschiedenis van een hartinfarct maar zonder invasieve coronaire revascularisatie in de voorgeschiedenis en mannen. Het gebruik van een statine verkleint dit risico. In Hoofdstuk 3 worden de uitkomsten van het myocardperfusie-scintigram gerelateerd aan het optreden van cardiale complicaties zoals cardiale dood en hartinfarct. In vergelijking met patiënten zonder myocardischemie (0.8% per jaar) en met patiënten met beperkte myocardischemie (1.5% per jaar) hebben patiënten met type 2 diabetes mellitus met een grote mate van myocardischemie een 3-6x grotere kans op cardiale dood en hartinfarct (5.8% per jaar). Deel II: Diagnostische waarde van biomarkers bij patiënten met type 2 diabetes mellitus en stabiele angineuze klachten Het tweede deel van dit proefschrift richt zich op de vraag of er biomarkers zijn die de aanwezigheid van cardiale ischemie, gemeten middels myocard-perfusie-scintigrafie, bij patiënten met type 2 diabetes mellitus met milde angineuze klachten kunnen voorspellen. Ook dit onderzoek werd verricht in patiënten aan het MERIDIAN onderzoek. De gekozen biomarkers betreffen de verschillende aspecten van het proces van atherosclerose: endotheeldysfunctie (myeloperoxidase), wandspanning van de linkerkamer (NT-pro-BNP) en hemostase (von Willebrand factor, D-dimeer, thrombine fragment 1+2, endogene thrombine vorming).in Hoofdstuk 4 wordt aangetoond dat patiënten met diabetes mellitus type 2 verhoogde concentraties van myeloperoxidase in het bloed hebben ten opzichte van patiënten zonder diabetes mellitus. Deze bevindingen suggereren dat de endotheeldysfunctie ernstiger is bij patiënten met diabetes mellitus dan bij patiënten zonder diabetes. Een relatie tussen de hoogte van de concentratie van myeloperoxidase en de afwijkingen op het scintigram kon echter niet worden aangetoond (Hoofdstuk 5). Patiënten, die korter bekend zijn met diabetes mellitus en (nog) geen insuline hoeven te gebruiken bleken vaker hogere concentraties van myeloperoxidase te hebben. Dit suggereert dat myeloperoxidase een rol speelt in de beginfase van het verstoorde glucose metabolisme. Het neuro-hormoon NT-pro-BNP is een prognostische marker bij patiënten met hartfalen. Er zijn echter ook aanwijzingen dat verhoogde NT-pro-BNP concentraties gerelateerd zijn aan inspanningsgebonden myocardischemie. In Hoofdstuk 6 wordt de relatie tussen een verhoogde concentratie van NT-pro-BNP en myocardischemie onderzocht in patiënten met diabetes mellitus type 2. NT-pro-BNP concentraties boven 180pg/ml bleken te voorspellen voor de aanwezigheid van myocardischemie op het Proefschrift Wiersma.indb :59:12

6 scintigram bij patiënten met type 2 diabetes mellitus en milde angineuze klachten, echter NT-pro-BNP is geen sterke voorspeller van myocardischemie. In Hoofdstuk 7 worden de uitkomsten beschreven van het onderzoek naar de relatie van verschillende markers voor stolling en hemostase met myocardischemie in patiënten met type 2 diabetes mellitus. Patiënten met diabetes mellitus hebben een versterkte stolling en een verminderde fibrinolyse. Onze hypothese was dat dit zou bijdragen aan cardiale ischemie. De versterkte stolling kon worden aangetoond met een toegenomen thrombine generatie in deze diabetische populatie. Verhoogde concentraties van de von Willebrandfactor toonden een correlatie met de aanwezigheid van myocardischemie op het scintigram. De andere onderzochte markers voor stolling en fibrinolyse (d-dimeer, prothrombine fragment 1+2 en TAFI) toonden geen significante correlatie met myocardischemie. De von Willebrandfactor was echter geen sterke voorspeller voor myocardiale ischemie. 175 Samenvatting en conclusies Deel III: Behandeling van patiënten met diabetes mellitus met stabiele en instabiele angineuze klachten Het derde deel van dit proefschrift gaat over de behandeling van diabetische patiënten met stabiele of instabiele angineuze klachten. In Hoofdstuk 8 worden de resultaten van de MERIDIAN studie beschreven. Deze studie was opgezet om de effectiviteit van een vroeg-invasieve behandeling te onderzoeken bij patiënten met type 2 diabetes mellitus met milde stabiele angineuze klachten. De studie moest echter gestaakt worden door een te trage inclusie, waardoor de studievraag niet adequaat kon worden beantwoord. In het licht van deze beperking, toonde de studie geen verschil tussen de 2 behandelopties. Het primaire eindpunt dood, hartinfarct of opname in verband met instabiele angina pectoris kwam jaarlijks voor bij 5.4% van de patiënten gerandomiseerd naar een vroeg-invasief beleid en bij 6.3% van de patiënten gerandomiseerd naar een optimale medicamenteuze therapie. Een opvallende bevinding was dat het aantal cardiale gebeurtenissen (cardiale dood en hartinfarct) veel lager was dan vooraf geschat. Op basis hiervan lijkt het niet zinvol patiënten met type 2 diabetes mellitus en milde angineuze klachten en myocardiale ischemie invasief te behandelen. Het is daarom wenselijk om zich bij deze patiënten vooral te richten op juiste leefstijladviezen en adequate risicoreducerende medicamenteuze therapie. Uiteraard is het noodzakelijk om de angineuze klachten te vervolgen. Percutane coronaire interventie heeft zijn nut bewezen bij de behandeling van patiënten met acute coronaire syndromen en is dan ook de behandeling van keus in deze groep. Er is echter onvoldoende informatie over de lange termijn prognose na een primaire Proefschrift Wiersma.indb :59:12

7 176 percutane coronaire interventie bij patiënten met diabetes mellitus en een ST-elevatie hartinfarct. In Hoofdstuk 9 wordt de 1-jaars mortaliteit beschreven van patiënten met (n=174) en zonder (n=1130) diabetes mellitus die een primaire percutane coronaire interventie hebben ondergaan voor een ST-elevatie hartinfarct. In vergelijking met de patiënten zonder diabetes mellitus, bleek dat de patiënten met diabetes mellitus ouder waren, vaker van het vrouwelijke geslacht waren en vaker rookten. Cardiogene shock kwam vaker voor bij de diabetische groep. De invasieve percutane coronaire interventie was minder vaak succesvol, onder andere als gevolg van meervatslijden en verkalkte coronairen. Patiënten met diabetes mellitus hadden een slechtere prognose met een verhoogde sterfte binnen een jaar: 17.8% bij de diabetische patiënten versus 7.2% bij de patiënten zonder diabetes mellitus. Een groot deel van de afname van cardiale complicaties, zowel in diabetische als niet-diabetische patiënten, wordt veroorzaakt door adequate primaire en secundaire preventie. In Hoofdstuk 10 worden de resultaten van een subanalyse van de IDEAL studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en een eerder hartinfarct beschreven. De subanalyse toonde geen verschillen in de behandeleffecten tussen de patiënten met en zonder diabetes mellitus. Conclusies en klinische implicaties Het MERIDIAN onderzoek is aan het eind van de jaren negentig ontwikkeld vanuit het idee dat het risico op een cardiale gebeurtenis (cardiale dood, hartinfarct en opname in verband met onstabiele angina pectoris) bij patiënten met diabetes mellitus met milde angineuze klachten hoger was dan dat van patiënten zonder diabetes mellitus met milde angineuze klachten. Echter, het aantal cardiale complicaties bij patiënten met type 2 diabetes mellitus en milde angineuze klachten lag veel lager dan vooraf werd verwacht. Hoewel er in ongeveer de helft van de patiënten met diabetes mellitus type 2 met milde angineuze klachten aanwijzingen waren voor myocardischemie, was het aantal cardiale gebeurtenissen in deze groep veel lager, 5.8% per jaar. De myocard-perfusie-scintigrafie is een informatieve inspannings-gebonden test met zowel diagnostische als prognostische eigenschappen. Op basis van de in dit proefschrift beschreven onderzoeken kunnen we concluderen dat de myocard-perfusiescintigrafie ook in patiënten met diabetes mellitus type 2 met milde angineuze klachten adequate diagnostische en prognostische eigenschappen heeft. Zo is gebleken dat patiënten met diabetes mellitus, zonder of met geringe afwijkingen op het scintigram Proefschrift Wiersma.indb :59:12

8 een laag risico hebben op hartinfarct of op cardiale dood. Patiënten met ernstige perfusiedefecten daarentegen hebben een 3-6x verhoogde kans op cardiale dood en hartinfarct. De toegevoegde waarde van de onderzochte bio-markers voor de detectie van myocardischemie in deze groep is minimaal. Deze bio-markers kunnen dan ook niet als een op zichzelf staande diagnostische test worden beschouwd. Helaas kon er op basis van de gegevens van het MERIDIAN onderzoek geen uitsluitsel worden gegeven over de optimale behandeling van myocardiale ischemie bij diabetische patiënten met stabiele angineuze klachten (invasieve versus optimale medicamenteuze therapie). Hierdoor blijft er onduidelijkheid bestaan over het effect van een vroeginvasieve therapie op de afname van cardiale complicaties in deze diabetische populatie. Op grond van de recent gepubliceerde COURAGE studie, lijkt het in ieder geval niet aannemelijk dat het risico op cardiale complicaties afneemt door een vroeg-invasieve benadering in patiënten met stabiele angina pectoris. De recent afgeronde BARI-2D zal binnenkort in staat zijn deze vraag specifiek te beantwoorden voor een diabetische populatie. Ongeacht welke benadering gekozen wordt, de behandeling moet in ieder geval gecombineerd worden met leefstijladviezen en behandeling van alle cardiale risicofactoren. Een invasieve behandeling moet worden overwogen wanneer de angineuze klachten niet goed behandeld kunnen worden met medicamenteuze therapie. In dit opzicht is het niet nodig onderscheid te maken tussen patiënten met en zonder diabetes mellitus. 177 Samenvatting en conclusies Proefschrift Wiersma.indb :59:12