[ 68 Ga]PSMA-PET/CT-imaging bij de diagnostiek van prostaatkanker

Transcriptie

1 DOI /s ARTIKEL [ 68 Ga]PSMA-PET/CT-imaging bij de diagnostiek van prostaatkanker André N. Vis 1 Bernard Jansen 1 Daniela E. Oprea-Lager 1 The Author(s) This article is an open access publication. Samenvatting Bij zowel initiële als herstadiëring van prostaatkanker heeft conventionele beeldvorming (CT, MRI, botscintigrafie) een beperkte sensitiviteit voor metastasen. Hybride imagingtechnieken, zoals PET-CT, maken gebruik van nieuwe tracers, zoals gelabeld PSMA, en bieden mogelijk verbeterde diagnostiek. Er is daarom een literatuursearch in PubMed en Embase verricht naar klinische studies waarin gelabelde PSMA-PET/CT-imaging werd gebruikt. De meest toegepaste PSMA-tracer, [ 68 Ga]PSMA, heeft bij herstadiëring van een biochemisch recidief na curatieve therapie een significant hogere sensitiviteit dan conventionele beeldvorming en [ 18 F]Choline-PET, met name bij lage prostaatspecifieke antigeen (PSA)-waarden (<2 ng/ml). Bij primaire stadiëring is de sensitiviteit van [ 68 Ga]PSMA-PET lager; de klinische waarde is echter beter dan van andere beeldvormende technieken. [ 18 F]PSMA is een belovende, alternatieve tracer, met mogelijk een hogere detectieratio dan [ 68 Ga]PSMA-PET. De conclusie luidt dat [ 68 Ga]PSMA- PET/CT-imaging een veelbelovende imagingtechniek is bij de herstadiëring van prostaatkanker en mogelijk ook bij initiële stadiëring. [ 18 F]PSMA-PET lijkt een waardevol alternatief. Voor beide tracers is er een gebrek aan voldoende grote prospectieve onderzoeken. Trefwoorden PSMA PET prostaatkanker diagnostiek metastasen recidief [ 68 Ga]PSMA-PET/CT imaging in prostate cancer diagnosis Abstract For both initial-and re-staging of prostate cancer, conventional imaging modalities (CT, MRI, bone scintigraphy) have low sensitivity for detection of metastasis. New PET-imaging techniques, using PSMA, show potential for improved diagnostic accuracy. Therefore, a literature search was performed in PubMed and Embase, including clinical studies on PSMA-PET/CT. In biochemically recurrent disease, the most investigated PSMA tracer, [ 68 Ga]PSMA, shows significantly higher sensitivity than conventional imaging and [ 18 F]Choline-PET, especially at low prostate specific antigen (PSA) values (<2 ng/ml). In primary staging, sensitivity of [ 68 Ga]PSMA-PET/CT imaging tends to be lower, although superior to other imaging modalities. [ 18 F]PSMA is a promising new tracer, with potential technical advantages over [ 68 Ga]PSMA and improved diagnostic accuracy. In conclusion, [ 68 Ga]PSMA-PET/CT is a promising imaging technique for re-staging of prostate cancer and might also have merit in primary staging. [ 18 F]PSMA- PET/CT imaging shows comparable or even superior results. For both tracers, there is a lack of prospective trials of sufficient size. Keywords PSMA PET prostate cancer diagnosis metastases recurrence Introductie dr. André N. Vis a.vis@vumc.nl 1 VU Universitair Medisch Centrum, Amsterdam, Nederland Momenteel worden botscintigrafie, computertomografie (CT) en magnetic resonance imaging (MRI) het meest gebruikt voor de stadiëring en risicostratificatie bij patiënten met prostaatkanker. Helaas is de diagnostische waarde

2 van deze vormen van imaging beperkt als het gaat om het aantonen van bot- en met name lymfekliermetastasen [1, 2]. De prostaatspecifieke membraan-antigen (PSMA)- scan is een nieuwe, mogelijk waardevolle aanvulling op het diagnostisch arsenaal van de uroloog, de radiotherapeut, de internist-oncoloog en de nucleair geneeskundige bij patiënten met prostaatkanker. De indicaties voor de PSMA-scan dienen echter strikt te worden omschreven. Deze diagnostiek moet, net als alle andere vormen van moderne diagnostiek en imaging, worden beschouwd als experimenteel. Er is nog geen winst aangetoond van welke moderne imagingtechniek dan ook ten aanzien van belangrijke eindpunten, zoals de tijd tot symptomatische metastasen, de tijd tot skeletal related events (SRE) en de overall of disease-specific survival. Het gebruik van de PSMA-scan zou daarom enkel moeten worden gebruikt binnen wetenschappelijke studies. Dit artikel beschrijft de huidige inzichten over de plaats van de PSMA-scan ([ 68 Ga]PSMA-PET/CT) bij de diagnostiek van patiënten met prostaatkanker. Met dit literatuuronderzoek hopen we de plaats en de toekomstige mogelijkheden van [ 68 Ga]PSMA-PET/CT-imaging nader toe te lichten. Materiaal We verrichtten een literatuursearch in PubMed and Embase vanaf het jaar Alle klinische studies die werden gevonden met de zoektermen [ 68 Ga]PSMA, PSMA- PET/CT en prostate cancer, prospectief, retrospectief, gerandomiseerd en niet-gerandomsieerd, werden geselecteerd. We limiteerden onszelf tot volledige-tekst- en originele artikelen in het Engels. Duplicaten werden zo veel mogelijk vermeden en, indien aanwezig, werd gekozen voor de laatst gerapporteerde publicatie van de studiegroep. Resultaten Het eiwit PSMA PSMA is een type-ii-transmembraan eiwit, dat een hoge expressie vertoont in prostaatkankercellen in vergelijking met benigne prostaatcellen [3, 4]. PSMA-expressie is verhoogd in % van de primaire tumoren en in lymfeklier- en botmetastasen, zelfs bij prostaatspecifiek antigeen (PSA)-waarden <0,5 ng/ml [5]. De expressie van PSMA is gecorreleerd met tumorgraad, pathologisch tumorstadium, aneuploïdie, en de kans op biochemisch recidief na curatieve therapie [2, 6].ImagingopbasisvanPSMA-expressie is daarmee niet alleen geschikt voor anatomisch-diagnostische doeleinden, maar heeft mogelijk ook de potentie om als biomarker te dienen voor de agressiviteit van prostaatkanker [7]. De expressie van PSMA wordt gereguleerd via de androgeenreceptor en is een surrogaatmarker voor hormoonsensitiviteit. PSMA wordt paradoxaal opgereguleerd in tumoren onder androgeendeprivatietherapie en ook in gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom (mcrpc) [4]. PSMA komt ook tot lage expressie in speekselklieren, lever, milt en dunne darm, en sporadisch ook in nier- en blaascarcinoom [6, 8, 9]. De komst van PSMA (ProstaScint )endenieuwere PSMA-tracers PSMA wordt reeds sinds eind jaren tachtig gebruikt als target voor radioactief gelabelde antilichamen, zoals capromab pendetide, ProstaScint [10]. De techniek van de scintigrafie had echter een dermate lage resolutie en was dermate bewerkelijk, dat het de weg naar de kliniek niet heeft weten te vinden. Liganden die specifiek aan PSMA binden, kunnen radioactief gelabeld worden, waarna ze voor PET-imaging geschikt zijn. Deze liganden noemt men tracers. Opditmoment is de klinisch meest gebruikte tracer een Gallium-68 gelabeld ligand: [ 68 Ga]PSMA. PET-imaging wordt meestal gecombineerd met een CT-scan (PET/CT) en soms met een MRI-scan (PET/MRI), zodat een adequate anatomische correlatie en interpretatie van de PET-beelden wordt verkregen. [ 68 Ga]PSMA wordt uitgescheiden door de nieren, waarbij de nieren en de blaas uiteindelijk een relatief hoge geabsorbeerde dosis krijgen [11]. [ 68 Ga]PSMA kan worden geproduceerd door een commercieel verkrijgbare radionuclide generator, die een centrale productie en distributie vereisen. [ 68 Ga]PSMA-PET/CT-imaging en stadiëring van prostaatkanker voorafgaande aan curatieve therapie Maurer et al. onderzochten de diagnostische accuratesse van [ 68 Ga]PSMA-PET/CT-imaging voor lymfeklieruitzaaiingen voorafgaande aan radicale prostatectomie [12]. De pelviene lymfeklierdissectie diende daarbij als gouden standaard. Bij 130 patiënten met een gemiddeld- of hoogrisicoprostaatkanker werden 41 (31,5 %) lymfekliermetastasen gevonden. De [ 68 Ga]PSMA-PET/CT-imaging (sensitiviteit 65,9 %; specificiteit 98,9 %) deed het daarbij significant beter dan conventionele imaging, zoals de CT- of MRI-scan (sensitiviteit 43,9 %; specificiteit 85,4 %). In een vergelijkbare studie werden 58 patiënten preoperatief gestadieerd middels de [ 68 Ga]PSMA-PET/CT-scan [13]. Alle patiënten hadden preoperatief een middels een nomogram berekende kans op lymfekliermetastasering van 20 % of hoger. De [ 68 Ga]PSMA-PET/CT-scan had een sensitiviteit van 33,3 % (4 van de 12 patiënten met histologisch

3 bewezen lymfekliermetastasering) en een specificiteit van 100 % (18 van de 18 patiënten). Herlemann et al. evalueerden de diagnostische accuratesse van [ 68 Ga]PSMA-PET/CT-imaging voorafgaand aan pelviene lymfeklierdissectie [14]. Histologische bevestiging werd bij iedere patiënt verkregen. De sensitiviteit, specificiteit, positief en negatief voorspellende waarde waren respectievelijk 91 %, 67 %, 83 % en 80 %. Het klinisch gevolg van (mogelijk) verbeterde accuratesse door [ 68 Ga]PSMA-PET/CT-imaging werd onderzocht door Dewes et al. [15]. In een klein cohort van 15 patiënten werd, voorafgaand aan geplande radiotherapie, nagegaan of beleidswijzigingen plaatsvonden op basis van een [ 68 Ga]PSMA-PET/CT-imaging. De TNM-classificatie wijzigde bij acht patiënten (53,3 %) en bij vijf patiënten (33,3 %) werd de geplande radiotherapie aangepast. [ 68 Ga]PSMA-PET/CT-imaging vergeleken met [ 18 F]choline-PET/CT-imaging bij de herstadiëring van prostaatkanker De toepasbaarheid van [ 68 Ga]PSMA-PET/CT-imaging is het meest frequent onderzocht in de setting van het biochemische recidief na in opzet curatieve therapie. Een biochemisch recidief na radicale prostatectomie wordt gedefinieerd als een PSA-waarde 0,2 ng/ml op twee opeenvolgende momenten in stijgende lijn. Een biochemisch recidief na (externe) radiotherapie is een PSA-waarde van 2,0 ng/ml boven de nadir in stijgende lijn [16]. Een biochemisch recidief kan worden verklaard door een locaal recidief of door regionale dan wel systemische metastasen. Momenteel wordt het onderscheid gemaakt op basis van klinische parameters (tijd tot recidief), biochemische parameters (PSA-verdubbelingstijd, PSA-DT) en/of histologische parameters (pathologisch tumorstadium, snijvlakstatus en Gleason-score). Aangezien deze voorspellers niet geheel sluitend zijn, wordt mogelijk een deel van de patiënten overbehandeld met salvageradiotherapie op het prostaatbed ( nabestraling ) of systemische hormoontherapie, terwijl een ander deel van de patiënten een (curatieve) interventie wordt onthouden door het achterwege laten van een salvage extended lymfeklierdissectie of stereotactische bestraling van oligometastasen [17]. Er is momenteel derhalve sterke behoefte aan betrouwbare imaging bij mannen met een biochemisch recidief na in opzet curatieve therapie. [ 18 F]Choline-PET/CT (of [ 11 C]Choline-PET/CT) is momenteel de standaard imagingmodaliteit bij een biochemisch recidief na initiële curatieve therapie. De modaliteit heeft een bekende lage sensitiviteit en specificiteit, met name bij een PSA-waarde <2,0 ng/ml en bij hoge Gleason-scores [18, 19]. Afshar et al. onderzochten een gevarieerde groep patiënten met een PSA-recidief na uitwendige bestraling (n =9) of chirurgie (n =28) vanwege prostaatkanker [20]. Alle patiënten kregen zowel een [ 18 F]choline-PET/CT- als een [ 68 Ga]PSMA-PET/CTscan met een tussenpoos van 30 dagen. De [ 68 Ga]PSMA- PET/CT-scan detecteerde significant meer laesies die verdacht waren voor metastasen (86 %) dan de [ 18 F]choline- PET/CT-scan (70 %), waarbijalle afwijkingen die zichtbaar waren op de [ 18 F]choline-PET/CT-scan dat ook waren op de [ 68 Ga]PSMA-PET/CT-scan. De gemiddelde PSA-waarde in deze studie was 11,1 ng/ml (range 0, ng/ml). Morigi et al. bestudeerden 38 patiënten met een PSArecidief na radicale prostatectomie en/of radiotherapie wegens prostaatkanker [21]. Alle patiënten kregen zowel een [ 18 F]choline-PET/CT- als een [ 68 Ga]PSMA-PET/CT-scan met een tussenpoos van 30 dagen. Van de cholinescans was 32 % positief tegenover 66 % van de [ 68 Ga]PSMAscans (p < 0,001). Het verschil was het grootst bij lagere PSA-waarden (PSA <0,5 ng/ml) en de detectiekans bij een PSA-waarde < 0,5 ng/ml was 50 % bij een [ 68 Ga]PSMA- PET/CT-scan en 12,5 % bij een [ 18 F]choline-PET/CT-scan. [ 68 Ga]PSMA-PET/CT-imaging als single modaliteit bij herstadiëring van prostaatkanker na curatieve therapie In een studie met 319 patiënten die een [ 68 Ga]PSMA- PET/CT-scan ondergingen na een biochemisch recidief na radicale prostatectomie dan wel radiotherapie (n = 292) of voorafgaande aan initiële hormonale therapie (n = 27), werd bij 82,8 % van de patiënten een [ 68 Ga]PSMAavide afwijking waargenomen [22]. Er was een duidelijke correlatie met de hoogte van het PSA, met een veronderstelde sensitiviteit van 48,1 % bij een PSA-waarde 0,5 ng/ml en een correlatie van 100 % bij een PSA-waarde 20,0 ng/ml (tab. 1). De veronderstelde sensitiviteit was niet gecorreleerd met de Gleason-score (Gleason 5 6 vs. Gleason 7 10) of de PSA-DT. Slechts bij een deel van de patiënten, 42 van de 319 (13,2 %), werd een histologische bevestiging van [ 68 Ga]PSMA-avide afwijkingen verricht middels biopsie of chirurgie. Om die reden kan alleen over deze specifieke groep, met een bekende prevalentie, daadwerkelijk iets worden gezegd over de sensitiviteit van de diagnostische modaliteit. De berekende sensitiviteit was 76,6 % met een positief voorspellende waarde van 100 %. Eiber et al. vonden vergelijkbare detectieratio s van [ 68 Ga]PSMA-PET/CT-imaging bij 248 patiënten met een biochemisch recidief na radicale prostatectomie [23]. De detectieratio s waren 57,9 % bij een PSA-waarde van 0,2 0,5 ng/ml en 96,8 % bij een PSA-waarde 2,0 ng/ml. Ook hier werd geen relatie gevonden tussen detectieratio en PSA-DT. De [ 68 Ga]PSMA-PET/CT-scan was positief bij 52 van de 70 (74,2 %) patiënten met een biochemisch recidief na radicale prostatectomie (n =62) of radiotherapie (n =8) [24]. De mediane PSA-waarde was 1,7 ng/ml (spreiding

4 Tabel 1 Sensitiviteit voor de aanwezigheid van metastasen van drie verschillende imagingmodaliteiten als functie van het serum-psa-gehalte. serum-psa (ng/ml) [ 68 Ga]PSMA- PET/CT (%) [ 18 F]Choline PET/CT (%) Morigi et al. [21] <0, ,5 0,5 2, , Afshar et al. [22] <0,5 48,1 NV <2,82 68,8 43, ,5 Eiber et al. [23] 0,2 0,5 57,9 0,5 1,0 72,7 1,0 2,0 93 2,0 96,8 Ceci et al. [24] <0,83 46,7 0,83 85,7 Perera et al. [39] a <0,2 42 0,2 1,0 58 1,0 2,0 76 2,0 95 Dietlein et al. [30] <0, ,5 3, , a gepoolde analyse. [ 18 F]PSMA- PET/CT (%) 0,2 32,2); de detectieratio bij een PSA-waarde < 0,8 ng/ml was 46,7 % en 85,7 % bij een PSA-waarde 0,8 ng/ml. Voorspellend voor een positieve PSMA-scan was een PSA- DT van 6,5 maanden of korter, ook bij lage PSA-waarden. Een voorbeeld van een CT-scan en de fusie met een 68 Ga- PSMA-PET-scan is opgenomen in fig. 1. [ 68 Ga]PSMA-PET/CT-imaging als single modaliteit bij therapiemonitoring bij mcrpc In een studie met 51 patiënten met mcrpc werd onderzocht in hoeverre [ 68 Ga]PSMA-PET/CT-imaging kon selecteren welke patiënten kandidaat zouden kunnen zijn voor behandeling met 223 Radium ( 223 Ra) in vergelijking met standaardbotscintigrafie. Patiënten met meer afwijkingen bij [ 68 Ga]PSMA-PET/CT-imaging dan bij botscintigrafie, hadden een slechtere PSA-respons na 223 Ra-therapie dan patiënten bij wie de resultaten met de botscan gelijkwaardig waren aan de resultaten met de [ 68 Ga]PSMA-PET/CT-scan (31,6 % vs. 69,2 %) [25]. [ 18 F]PSMA-PET/CT-imaging Een alternatieve PSMA-PET-tracer is 18 Fluoride [ 18 F]- PSMA. Een [ 18 F]-gelabelde PSMA-tracer heeft enkele technische voordelen; [ 18 F] is een cyclotronproduct, wat grotere gecentraliseerde en commerciële distributie mogelijk maakt, met de financiële voordelen daarvan. Voorts heeft [ 18 F]PSMA een langere halfwaardetijd (109 minuten voor [ 18 F]PSMA vs. 68 minuten voor [ 68 Ga]PSMA) en een hogere beeldresolutie. Dit laatste zou weer voordelen kunnen hebben bij het detecteren van kleine metastasen [26]. Verschillende PSMA-liganden zijn gelabeld met [ 18 F]. Het bekendst zijn [ 18 F]DCFBC (eerste generatie) en de nieuwere [ 18 F]DCFPyL (tweede generatie). [ 18 F]DCFPyL heeft zowel een hogere affiniteit voor PSMA als een hogere tumor-to-backgroundratio dan [ 18 F]DCFBC [27]. [ 18 F]PSMA wordt slechts deels door de nieren geklaard, waardoor de lymfeklieren in het kleine bekken en de prostaat beter in beeld worden gebracht. Het aantal klinische studies met [ 18 F]PSMA-PET/CT is nog zeer beperkt. Rowe et al. voerden een kleine studie uit onder 12 patiënten en toonden aan dat [ 18 F]PSMA-PET/CT (DCFBC) meer hooggradige tumoren én kleinere tumoren opspoorde dan MRI. Opname van [ 18 F]PSMA-tracer in benigne prostaatweefsel werd nauwelijks waargenomen [28]. In een studie met 17 patiënten met verschillende stadia van prostaatkanker, toonde deze onderzoeksgroep tevens aan dat [ 18 F]PSMA-PET/CT effectief metastasen kon aantonen, zelfs bij patiënten met mcrcp [29]. De grootste vergelijkende studie naar [ 68 Ga]PSMA- PET/CT en [ 18 F]PSMA-PET/CT (DCFPyl) tot nu toe, besloeg 106 patiënten met een biochemisch recidief na radicale prostatectomie [30]. Patiënten werden gerandomiseerd tussen [ 68 Ga]PSMA en [ 18 F]PSMA. De sensitiviteit bij patiënten met een PSA-waarde < 0,5 ng/ml was voor beide tracers gelijk en laag (<15 %). Bij PSA-waarden > 3,5 ng/ml was de sensitiviteit voor beide tracers hoog (> 80 %). In de tussengroep met PSA-waarden van 0,5 3,5 ng/ml bleek echter een significant verschil te bestaan tussen [ 18 F]PSMA en [ 68 Ga]PSMA, met een sensitiviteit van 88 % versus 66 %. In dezelfde studie werd een klein cohort (n =25) met beide PSMA-tracers gestadieerd. Alle laesies die met [ 68 Ga]PSMA-PET/CT-imaging zichtbaar waren, waren dat ook met [ 18 F]PSMA-PET/CT-imaging. Bij vier patiënten werden echter extra laesies opgemerkt met [ 18 F]PSMA- PET/CT-imaging [31]. De auteurs concludeerden dat herstadiëring met [ 18 F]PSMA ten minste non-inferieur is ten opzichte van [ 68 Ga]PSMA. Zij merkten op dat de gevonden sensitiviteit van 88 % mogelijk de volledige potentie van PSMA-bindende tracers benut, aangezien PSMA-expressie in immunohistochemische studies in circa 84 % van de metasasen gevonden wordt [32].

5 Figuur 1 Uitkomst van een CT-scan (a, b) en een 68 Ga-PSMA-PET/CT-scan (c, d) bij twee patiënten met een biochemisch recidief na in opzet curatieve radicale prostatectomie. De rode pijlen geven de lymfekliermetastasen aan. Theranostics, een op PSMA-tracer gebaseerde therapie bij mcrpc, en toekomstige ontwikkelingen Theranostics is het gebruik van een ligand voor zowel diagnostische als therapeutische toepassingen. Zo kan het PSMA-ligand worden gebonden aan de β-emitter 177 Lutetium [ 177 Lu], voor zowel diagnostische als voor therapeutische doeleinden. Het gebruik van radionuclide therapie middels PSMAtracers is allerminst nieuw. Reeds in 2005 rapporteerden Bander et al. over [ 177 Lu]PSMA-J591 bij 35 patiënten met mcrpc in een fase-i-studie. Er werd een relatief acceptabele toxiciteit beschreven, zonder noemenswaardige hematologische of niet-hematologische bijwerkingen [33]. Na een lange radiostilte van ruim tien jaar, onderzochten Baum et al. in een fase-i/ii-studie, de toxiciteit en effectiviteit van [ 177 Lu]PSMA-617 bij 53 patiënten met mcrpc [34]. Een droge mond werd door patiënten het vaakst gerapporteerd als bijwerking; graad-3/4-toxiciteit werd zeer beperkt gerapporteerd. Ernstige hematotoxiciteit of nierfunctiestoornissen kwamen niet voor. Bij alle patiënten werd een klinische respons waargenomen, in de vorm van minder pijn, bij 80,4 % van de patiënten nam de PSA-waarde met meer dan 50 % af, en bij 56 % van de patiënten was er een op de [ 68 Ga]PSMA-PET/CT-scan zichtbare partiële respons. Vergelijkbare resultaten met [ 177 Lu]PSMA-617 werden verkregen in een retrospectieve serie van 82 patiënten met mcrpc [35]. Een PSA-afname van > 50 % werd gezien bij 31 % van de patiënten. Toch werd er toxiciteit beschreven bij gebruik van het eerder beschreven ligand [ 177 Lu]PSMA-J591. Tagawa et al. vonden graad-4-hematotoxiciteit bij 46,8 % van de patiënten, met overigens een PSA-afname > 50 % bij 10,6 % van de patiënten met mcrpc [36]. Ook andere radionuclide-psma-tracers werden in kleine patiëntenseries getest, zoals [ 131 I]PSMA en de α-emitter [ 225 Ac]PSMA [37, 38]. Discussie PSMA-PET/CT is een van de moderne vormen van imaging bij prostaatkanker, die is gebaseerd op de unieke en stabiele expressie van PSMA in prostaatkankercellen. Er worden vanuit de literatuur veelbelovende resultaten

6 beschreven met [ 68 Ga]PSMA als tracer bij de primaire stadiëring van prostaatkanker, en bij de herstadiëring van prostaatkanker na in opzet curatieve therapie. Het aantal studies over primaire stadiëring van prostaatcarcinoom middels [ 68 Ga]PSMA-PET/CT-imaging is beperkt. De sensitiviteit van [ 68 Ga]PSMA-PET/CT-imaging voor lymfekliermetastasen lijkt hierbij hoger dan die van conventionele vormen van imaging. Bij een biochemisch recidief functioneert [ 68 Ga]PSMA-PET/CT-imaging beter dan [ 18 F]choline-PET/CT-imaging, hetgeen het meest uitgesproken is bij PSA-waarden < 2,0 ng/ml. Bij lage PSA-waarden (< 0,5 ng/ml) heeft [ 68 Ga]PSMA-PET/CTimaging als diagnostische modaliteit een redelijke sensitiviteit, van % (tab. 1; [39]). Doordat de studies niet prospectief waren opgezet, konden helaas geen duidelijke voorspellers voor een positieve [ 68 Ga]PSMA-PET/CT-scan worden geselecteerd. Uitdagingen voor [ 68 Ga]PSMA-PET/CT-imaging zijn de interpretatie van imaging in het kleine bekken ten gevolge van de uitscheiding in de urine, de beschikbaarheid, de beperkte transportmogelijkheden van het radionuclide [ 68 Ga], de relatief korte halfwaardetijd van 68 minuten, en de prijs (tab. 2). De [ 18 F]PSMA-tracer heeft daarbij betere radiokinetische eigenschappen met een betere imagingkwaliteit en fungeert dan ook als een reëel alternatief en reële opvolger van [ 68 Ga]PSMA. Momenteel moet [ 68 Ga]PSMA-PET/CT-imaging worden beschouwd als veelbelovend, maar er zijn meerdere argumenten waarom deze vorm van imaging nog steeds als experimenteel diagnosticum moet worden beschouwd. De huidige literatuur beschrijft veelal retrospectieve, mono-institutionele cohorten, waarin een verscheidenheid aan [ 68 Ga]PSMA-tracers met verschillende radiokinetische en radiodosimetrische eigenschappen is gebruikt. [ 68 Ga]PSMA-PET/CT-imaging werd geïntroduceerd in mei 2011 en het gebruik hiervan nam een hoge vlucht. Het Tabel 2 Geschatte tarieven van onderlinge dienstverlening van de verschillende vormen van imaging bij prostaatkanker. C(euro) CT-scan thorax-abdomen 400 mpmri-scan 350 botscintigrafie 350 choline PET/CT-scan Ga-PSMA-PET/CT F-PSMA-PET/CT n.b. Deze tarieven zijn bepaald op basis van de tarieven die zijn opgesteld in zes academische en perifere ziekenhuizen en kunnen afwijken per individueel ziekenhuis. De kosten van een 18 F-PSMA-PET/CT-scan zijn momenteel nog onduidelijk, omdat deze entiteit nog niet klinisch wordt gebruikt. Mogelijk kunnen deze kosten lager zijn dan die van de 68 Ga-PSMA-PET/CT-scan, omdat de productiekosten lager zijn. n.b. niet bekend. is opvallend dat de eerste publicatie over de validatie van humane radiatiedosimetrie, farmacokinetiek en timing van PET-scans na intraveneuze injectie van [ 68 Ga]PSMA pas verscheen in 2015, nadat eerder al uitgebreid was gepubliceerd over de effectiviteit van [ 68 Ga]PSMA als tracer bij prostaatcarcinoom. De methodiek van voorgaande studies staat derhalve ter discussie. In de meeste studies over [ 68 Ga]PSMA-PET/CT-imaging ontbreekt een histologische verificatie van [ 68 Ga]PSMAavide afwijkingen, waardoor geen uitspraak kan worden gedaan over de werkelijke prevalentie van metastasen en daarmee de ware sensitiviteit van de diagnostische modaliteit. De heterogeniteit van de patiëntencohorten en de ongestandaardiseerde therapeutische follow-up kunnen de interpretatie van de uitkomsten verder beperken. Momenteel lijkt er in Nederland een wildgroei te ontstaan aan [ 68 Ga]PSMA-PET/CT-aanvragen zonder dat de indicatie voor PSMA-PET/CT-imaging juist is geformuleerd, en de diagnostische modaliteit radiokinetisch voldoende is gevalideerd. Er is derhalve behoefte aan goed omschreven, prospectieve studies waarin door robuuste, interdisciplinaire samenwerking tussen uroloog en nucleair geneeskundige, de diagnostische waarde van PSMA-PET/CTimaging state-of-the art wordt onderzocht. Een van de bekende valkuilen bij de analyse van hoogsensitieve moderne imagingtechnieken is het Will-Rogersfenomeen. Dit fenomeen komt voort uit de bevinding dat enkel al door het toepassen van zeer sensitieve diagnostische technieken de prognose lijkt te verbeteren. Dat dit vaak een statistische valkuil is, blijkt uit volgend voorbeeld. Bij een patiënt met een middels [ 68 Ga]PSMA-PET/CT-imaging aangetoonde oligometastase van een prostaatcarcinoom, die niet eerder zichtbaar was met conventionele imaging, zal herstadiëring plaatsvinden naar de groep lymfekliermetastasen. Omdat de patiënt een zeer geringe tumormassa heeft, en daarmee waarschijnlijk ook een gunstige prognose, zal hij de prognose van de groep lymfekliermetastasen verbeteren. Anderzijds zal door het verdwijnen van deze slechte gemetastaseerde patiënt uit de niet-gemetastaseerde groep ook de prognose verbeteren van de nietgemetastaseerde groep. Kortom, in beide prognostische groepen zal de overleving verbeteren, maar in de gehele groep natuurlijk allerminst [40]. Slechts als sensitievere diagnostische imagingtechnieken leiden tot een verandering van het therapeutisch beleid, door bijvoorbeeld het chirurgisch wegnemen van oligometastasen, leiden deze technieken tot een betere ziekte-uitkomst in de hele groep. Enkel prospectieve, gerandomiseerde studies, waarin indicaties voor diagnostiek en therapeutische interventie duidelijk zijn omschreven, kunnen de uitkomst van patiënten ten voordele ombuigen. Binnen de regio Utrecht (Universitair Medisch Centrum Utrecht en het St. Antonius Ziekenhuis, Utrecht/

7 Nieuwegein) zal op korte termijn worden begonnen met een prospectieve studie naar de waarde van [ 68 Ga]PSMA- PET/CT-imaging bij de initiële stadiëring van prostaatkanker (PEPPER-trial). Vanuit het Vrije Universiteit medisch centrum Amsterdam zal halverwege 2017 worden gestart met een validatiestudie van [ 18 F]PSMA-PET/CT-imaging en vervolgens met een prospectieve, multi-institutionele studie naar de waarde van [ 18 F]PSMA-PET/CT-imaging bij de initiële stadiëring van prostaatkanker, de herstadiëring van prostaatkanker na curatieve therapie en de waarde van [ 18 F]PSMA-PET/CT-imaging bij therapiemonitoring van gemetastaseerd prostaatcarcinoom en mcrpc. Open Access. This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License ( creativecommons.org/licenses/by/4.0/), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons license, and indicate if changes were made. Literatuur 1. Hövels AM, Heesakers RA, Adang EM, et al. The diagnostic accuracy of CT and MRI in the staging of pelvic lymph nodes in patients with prostate cancer: a meta-analysis. Clin Radiol. 2008;63: Briganti A, Abdollah F, Nini A, et al. Performance characteristics of computed tomography in detecting lymph node metastases in contemporary patients with prostate cancer treated with extended pelvic lymph node dissection. Eur Urol. 2012;61: Ross JS, Sheehan CE, Fisher HA, et al. Correlation of primary tumor prostate-specific membrane antigen expression with disease recurrence in prostate cancer. Clin Cancer Res. 2003;9: Silver DA, Pellicer I, Fair WR, Heston WD, Cordon-Cardo C. Prostate-specific membrane antigen expression in normal and malignant human tissues. Clin Cancer Res. 1997;3: Minner S, Wittmer C, Graefen M, et al. High level PSMA expression is associated with early PSA recurrence in surgically treated prostate cancer. Prostate. 2011;71: Sweat SD, Pacelli A, Murphy GP, Bostwick DG. Prostate-specific membrane antigen expression is greatest in prostate adenocarcinoma and lymph node metastases. Urology. 1998;52: Perner S, Hofer MD, Kim R, et al. Prostate-specific membrane antigen expression as a predictor of prostate cancer progression. Hum Pathol. 2007;38: Lütje S, Heskamp S, Cornelissen AS, et al. PSMA ligands for radionuclide imaging and therapy of prostate cancer: clinical status. Theranostics. 2015;5: Kinoshita Y, Kuratsukuri K, Landas S. Expression of prostate-specific membrane antigen in normal and malignant human tissues. World J Surg. 2006;30: Horoszewicz JS, Kawinski E, Murphy GP. Monoclonal antibodies to a new antigenic marker in epithelial prostatic cells and serum of prostatic cancer patients. Anticancer Res. 1987;7: Afshar-Oromieh A, Hetzheim H, Kübler W, et al. Radiation dosimetry of 68 Ga-PSMA-11 (HBED-CC)and preliminary evaluation of optimal imaging timing. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016;43: Maurer T, Gschwend JE, Rauscher I, et al. Diagnostic efficacy of 68 gallium-psma positron emission tomography compared to conventional imaging for lymph node staging of 130 consecutive patients with intermediate to high risk prostate cancer. J Urol. 2016;5: Budaus L, Leyh-Bannurah S-R, SalomonG, etal. Initialexperience of 68 ga-psma PET/CT imaging in high-risk prostate cancer patients prior to radical prostatectomy. Eur Urol. 2016;69: Herlemann A, Wenter V, Kretschmer A, et al. 68 ga PSMA positron emission tomography/computed tomography provides accurate staging of lymph node regions prior to lymph node dissection in patients with prostate cancer. Eur Urol. 2016;70: Dewes S, Schiller K, Sauter K, et al. Integration of (68)Ga-PSMA- PET imaging in planning of primary definitive radiotherapy in prostate cancer: a retrospective study. Radiat Oncol. 2016;11: Cornford P, Bellmunt J, Bolla M, et al. EAU-ESTRO-SIOG guidelines on prostate cancer. part II: treatment of relapsing, metastatic, and castration-resistant prostate cancer. Eur Urol. 2017;71(4): Suardi N, Gandaglia G, Gallina A, et al. Long-term outcomes of salvage lymph node dissection for clinically recurrent prostate cancer: results of a single-institution series with a minimum follow-up of 5 years. Eur Urol. 2015;67: Castellucci P, Ceci F, Graziani T, et al. Early biochemical relapse after radical prostatectomy: which prostate cancer patients may benefit from a restaging 11C-Choline PET/CT scan before salvage radiation therapy? J Nucl Med. 2014;55: Mamede M, Ceci F, Castellucci P, et al. The role of 11C-choline PET imaging in the early detection of recurrence in surgically treated prostate cancer patients with very low PSA level < 0.5ng/ml. Clin Nucl Med. 2013;38: Afshar-Oromieh A, Zechmann CM, Malcher A, et al. Comparison of PET imaging with a (68)Ga-labelled PSMA ligand and (18)Fcholine-based PET/CT for the diagnosis of recurrent prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014;41: Morigi JJ, Stricker P, Van Leeuwen P, et al. Prospective comparison of the detection rate of 18F-Fluoromethylcholine and 68 Ga- PSMA-HBED PET/CT in men with prostate cancer with rising PSA postcurative treatment, being considered for targeted therapy. J Nucl Med. 2015;56: Afshar-Oromieh A, Avtzi E, Giesel FL, et al. The diagnostic value of PET/CT imaging with the (68)Ga-labelled PSMA ligand HBED- CC in the diagnosis of recurrent prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2015;42: Eiber M, Maurer T, Souvatzoglou M, et al. Evaluationof hybrid 68 ga-psma Ligand PET/CT in 248 patients with biochemical recurrence after radical prostatectomy. J Nucl Med. 2015;56: Ceci F, Uprimny C, Nilica B, et al. (68)Ga-PSMA PET/CT for restaging recurrent prostate cancer: which factors are associated with PET/CT detection rate? Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2015;42: Ahmadzadehfar H, Azgomi K, Hauser S, et al. 68 Ga-PSMA- 11 PET as a gate-keeper for the treatment of metastatic prostate cancer with radium-223: proof of concept. J Nucl Med. 2016;58(3): Rowe SP, Gorin MA, Allaf ME, et al. PET imaging of prostate-specific membrane antigen in prostate cancer: current state of the art and future challenges. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2016;19: Szabo Z, Mena E, Rowe SP, et al. Initial evaluation of [(18)F]DCF PyL for prostate-specific membrane antigen (PSMA)-targeted PET imaging of prostate cancer. Mol Imaging Biol. 2015;17: Rowe SP, Gage KL, Faraj SF, et al. 18F-DCFBC PET/CT for PSMA-based detection and characterization of primary prostate cancer. J Nucl Med. 2015;56: Rowe SP, Macura KJ, Ciarallo A, et al. Comparison of prostate-specific membrane antigen-based 18F-DCFBC PET/CT to conventional imaging modalities for detection of hormone-naïve

8 and castration-resistant metastatic prostate cancer. J Nucl Med. 2016;57: Dietlein F, Kobe C, Neubauer S, et al. PSA-stratified performance of 18F-and 68 Ga-labeled tracers in PSMA-PET imaging of patients with biochemical recurrence of prostate cancer. J Nucl Med. 2016; doi: /jnumed Dietlein M, Kobe C, Kuhnert G, et al. Comparison of [18F]DCFPyL and [68 Ga]Ga-PSMA-HBED-CC for PSMA-PET-imaging in patients with relapsed prostate cancer. Mol Imaging Biol. 2015;17: Mannweiler S, Amersdorfer P, Trajanoski S, et al. Heterogeneity of prostate-specific membrane antigen (PSMA) expression in prostate carcinoma with distant metastasis. Pathol Oncol Res. 2009;15: Bander NH, Milowsky MI, Nanus DM, et al. Phase I trial of 177lutetium-labeled J591, a monoclonalantibody to prostate-specific membrane antigen, in patients with androgen-independent prostate cancer. J Clin Oncol. 2005;23: Baum RP, Kulkarni HR, Schuchardt C, et al. 177Lu-labeled prostate-specific membrane antigen radioligand therapy of metastatic castration-resistantprostate cancer: safety and efficacy. J Nucl Med. 2016;57: Rahbar K, Schmidt M, Heinzel A, et al. Response and tolerability of a single dose of 177 Lu-PSMA-617 in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a multicenter retrospective analysis. J Nucl Med. 2016;9: Tagawa ST, Milowsky MI, Morris M, et al. Phase II study of lutetium-177-labeled anti-prostate-specific membrane antigen monoclonal antibody J591 for metastatic castration-resistant prostate cancer. Clin Cancer Res. 2013;19: Zechmann CM, Afshar-Oromieh A, Armor T, et al. Radiation dosimetry and first therapy results with a (124)I/(131)I-labeled small molecule (MIP-1095) targeting PSMA for prostate cancertherapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014;41: Kratochwil C, Giesel FL, Leotta K, et al. PMPA for nephroprotection in PSMA-targeted radionuclide therapy of prostate cancer. J Nucl Med. 2015;56: Perera M, Papa N, Christidis D, et al. Sensitivity, specificity, and predictors of positive 68 Ga-prostate-specific membrane antigen positron emission tomography in advanced prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Eur Urol. 2016;70: Black WC, Welch HG. Advances in diagnostic imaging and overestimations of disease prevalence and the benefits of therapy. N Engl J Med. 1993;328: dr. André N. Vis uroloog drs. Bernard Jansen arts-onderzoeker dr. Daniela E. Oprea-Lager nucleair geneeskundige