Marina Danckaerts UPC-KULeuven

Transcriptie

1 Marina Danckaerts UPC-KULeuven

2 ADHD: stand van zaken in onderzoek Publicaties "ADHD, ADD, AD/HD of hyperkinetic disorder in Pubmed

3 Trends in België Psychofarmaca bij ADHD: Defined Daily Doses / jaar Bron: APB = Algemene Pharmaceutische Bond: via IMS-Health en Ifstat

4

5 Hyperactive -impulsive Inattention symptoms Diagnostische criteria impulsive 6/9 6/9 DSM-IV (1994) DSM-V (2013) Gecombineerd Onaandachtig / hyperactief-impulsief type Overwegend Onaandachtige type Overwegend onaandachtig Restrictief onaandachtig < 3 HI criteria Overwegend Hyperactiefimpulsieve type

6 Restrictief onaandachtige type? Tot op heden: weinig verschil te vinden in Neuropsychologische Neurofysiologische Bevindingen tussen gecombineerde / onaandachtige subtype Sluggisch-cognitive type Lijkt heel anders

7 Diagnostische criteria DSM-V Symptomen: 4 extra impulsiviteitscriteria Nieuw subtype: restrictieve onaandachtige type Beginleeftijd: Adolescenten: Volwassenen: Informatie: Impact: Exclusie: vòòr 12 jaar (i.p.v. 7 jaar) 4/9 symptomen 4/9 symptomen van ouders en leerkrachten duidelijke bewijs van weerslag op kwaliteit van sociaal, schools, werkfunctioneren ASS is geen exclusiecriterium meer

8 Diagnostische biomarkers 2013: Jasper, 6 jaar wordt ervan verdacht ADHD te hebben. Hij wordt de scanner ingeschoven, terwijl hij verwoed op de knopjes van het videospelletje tokkelt. Mama kijkt met de technieker toe van achter een glazen scherm. Na afloop geeft de kinderpsychiater uitleg bij de kleurrijke driedimensionele beelden: Jaspers hersenen zijn 3,4% kleiner dan gemiddeld voor zijn leeftijd. In combinatie met de PET-scan van vanmorgen, bevestigt dit de diagnose. Het resultaat van de genetische test toont dat medicament X meest kans op slagen zal hebben bij de behandeling. Jasper vraagt of hij mag verder spelen op het videospel Naar Bush 2008

9 Diagnostische biomarkers? Genen Hersenstructuur Hersenfunctie Fysiologie: QEEG fmri Receptorsystemen Neuropsychologie Executieve functies (o.a. werkgeheugen, ) Hersenbeloningssystemen.heel veel kandidaten, maar..

10 Genetica: Knack, Het laatste Nieuws, 30 september 2010 ADHD MOGELIJK GENETISCH BEPAALD Britse wetenschappers beweren het bewijs te hebben gevonden dat ADHD genetisch bepaald is en dat ouders dus niet de schuld mogen krijgen... ADHD: 75% genetisch Consistente associaties met verschillende genen: DRD4, DRD5, DAT1, Elk met klein effect! Genetische overlap met autisme en gedragsstoornissen Genetische effecten mogelijks indirect Stergiakouli & Thapar 2010

11 Gen-omgevingsinteracties Omgeving = pre, peri + postnataal 16 studies HA AAN- DACHT DRD4 x roken ZS DRD4 x geboorteseizoen DAT x psychosociale omgeving Serotoninetransporter x psychosociale omgeving Gen-omgevingscorrelaties: Passief: ouders met ADHD Evokatief: wat kind met ADHD uitlokt bij anderen Actief: sensation seeking Nigg ea 2010

12 Hersenstruktuur

13 Hersenstruktuur ADHD is geassocieerd met Dunnere hersenschors (= neuronenlaag) Algemeen: Δ=0,09 mm Vooral t.h.v. mediale prefrontale schors & gyrus cingularis Vertraagde ontwikkeling van de schors Piekdikte gemiddeld 3 jaar later atch?v=-vrfzpjuwf4 Castellanos & Proal 2010, Shaw ea 2006, Shaw ea 2007)

14 Hersenstruktuur ADHD is geassocieerd met Dunnere hersenschors (= neuronenlaag) Algemeen: Δ=0,09 mm Vooral t.h.v. mediale prefrontale schors & gyrus cingularis Vertraagde ontwikkeling van de schors Piekdikte gemiddeld 3 jaar later Overeenkomst met prognose Castellanos & Proal 2010, Shaw ea 2006, Shaw ea 2007)

15 Hersenfunctie

16 Snyder & Hall 2006 Hersenfunctie: QEEG Hogere θ/β ratio Meta-analyse (N=9) ES =3 Sensitiviteit: 86-94% Specificiteit: 94-98% MAAR: Cut-offs retrospectief bepaald; i.e. geen standaardisatie Vergelijking normale controles Quid: DD: MR, stemmingsst., OCD, Σ, leerstoornis, middelen, enz.

17 Hersenfunctie: fmri Cognitieve activatie taak tijdens magnetische scan Voldoende krachtig om groepsverschillen te tonen Voorlopig geen betrouwbare activatie in 1 persoon Bush 2008

18 Receptorsystemen 1999: 70% verhoogde DAT in striatum (Douhgerty ea 1999) 2007: Minder DAT in striatum (Volkow ea 2007) 2010: Afhankelijk van DAT-gen variatie (9 of 10-repeat allel): al of niet relatie tussen gevoeligheid aan beloningen en oplichten van striatum t=plff903d75f2a3d657&index =29

19 Genen Hersenfuncties Gedrag O m g e v i n g naar Taylor 2005 B i o l o g i s c h e M a a t s c h a p p e l ij k e ADHD Aberrant bekrachtigingsys teem Tijdsperceptie Executieve functies Toestands regulatie Inhibitie 19

20 Neuropsychologische tests

21 Diagnostische biomarkers? Nodig? ZZ: DD neurologische afwijking Gedragsdiagnose = OK (cfr. alle psychopathology) Zal nooit klinische beslissing kunnen vervangen, gezien dimensionaliteit van ADHD Onwenselijk? Cave extra kosten / extra risico s Cave menselijke arbitrage vervangen door machinale Nuttig? Subtyperingen Meer gerichte behandeling Stigma reductie

22 Wat is er anders bij ADHD? Genetica Hersenontwikkeling,hersenvolume Hersenfunctie bij inhibitie, reactietijden, motivatie Neurotransmissie Remmingsvaardigheden Uitstel tolereren, geduld hebben Tijdsperceptie, En nieuwe inzichten?

23 Hersenen bij rust In rust ( default ) blijken netwerken in de hersenen in georganiseerde connectiviteit Maar: bij ADHD: in sommige regio s meer en in andere minder georganiseerde connectiviteit Fair ea 2010

24 Taakgebonden versus rustactiviteit default network (purper) blijkt een bijna perfecte antipool te zijn van het taakgebonden netwerk (rood) Bij ADHD: onvoldoende deactivatie van default tijdens een taak Suggestie dat -Atomoxetine vooral activeert (signaalvergroting) -Methylphenidaat vooral de deactivatie opheft (ruisvermindering) Swanson 2010, Gamo ea 2010

25 Vroegdiagnostiek en -interventie Hersenontwikkeling 0-5j: 5-13j: 13-18j: Stimulatie via Fysieke training neurogenese + synaptogenese organisatie + verfijning synaptic pruning Cognitieve training Vroegdetectie en omgevingstraining? Vb. Tool of Mind via kleuterschool? Vroegidentificatie +/- educationele interventie versus controle: Vroegidentificatie negatief effect op ADHD outcome Halperin & Healy 2010, Bussing 2010

26

27 Gebruik methylfenidaat in België Jongens: 2% Meisjes: 0,5% Vlaanderen: 1,9 % Wallonië: 0,5% W-Vlaanderen: 3,1% Luxemburg: 0,4%

28 Richtlijnen

29 Normalisation rate (%) Korte termijn effecten MTA Studie Nietspecialistische aanpak Symptoom Normalisatie 34 Gedrags behandeling Medicatie Medicatie + Gedrags behandeling Swanson et al 2001

30 START behandeling Europese Richtlijnen Engelse Richtlijnen Amerikaanse Richtlijnen Mild / Matige ADHD Keuze: Psychosociale of Medicatie Psychosociale Medicatie Ernstige ADHD Medicatie en Psychosociale Medicatie en Psychosociale Medicatie Europese: altijd deel van een breed plan met psychologische, gedrags- en schoolinterventies 30

31 Behandeling ADHD Medicatie Gedragstherapie Via Ouders Via School Individual therapy Neurofeedback Sociale vaardigheids training Cognitive training Zelfinstructie Supplementen (Ώ3,..) Dieet Bewijs

32 Lange termijn effecten behandeling -Op ADHD symtomen? -Op leerachterstand, agressieontwikkeling, druggebruik, etc? -Op de hersenontwikkeling?

33 Lange termijn effecten op ADHD? MTA studie

34 Lange termijneffecten op prognose? Case-control studies 10 jaar FU, 70% gemidd. 6j stimulantia >< 30% niet Minder depressies Minder gedragsstoornissen Minder angststoornissen Minder overzitten. Minder leerachterstand. Minder middelenmisbruik Biederman ea 2009, Powers ea 2008, Wilens ea 2008

35 Effecten op de hersenen? Studies bij dieren: 4-weken amfetamines bij apen: 30-50% reduction in dopamine in hersenkernen reductie in DAT & vesiculaire transporter Vraag: risico voor Parkinsonisme op latere leeftijd? Studies bij mensen Daling D2-receptors (7-10%) in hersenkernen na 1 jaar behandeling Angst voor inductie van psychose bij nietrisico jongeren FDA postmarketing: 1/2500 casussen FDA pooled data 49 RCT: 11/ 743 person years Berman ea 2009, Mosholder ea 2009 Wang 2010

36 Effecten op de hersenen? PROSPECTIVE: ADHD adolescents studied from 12-16y : Stimulant treated (24) Off-treatment (19) Normal controls (294) More rapid cortical thinning in stimulant naïve versus stimulant treated and normal development Shaw ea

37 Effecten op de hersenen? Plizka ea Total White Matter, N=128 - Age Matched d=.68 vs. controls d=.34 vs. Controls n=24 n=50 n=54 Unmedicated Medicated Controls d=.47 vs. controls Total Gray Matter, N=128 p=0.01, d= n=24 n=50 n= Unmedicated Medicated Controls Konrad ea

38 Effecten op hersenen Besluit: Geen bewijs dat de hersenontwikkeling negatief beïnvloed wordt Effecten op hersenontwikkleing kunnen Onrechtstreeks via neuroplasticiteit t.g.v. meer correct gebruik van functies en banen Rechtstreeks via neurotrofische effecten van de medicatie

39 Nevenwerkingen medicatie Hart-bloedvaten: Gemiddeld: slagen/min, mmhg BD, geen QTverlenging, maar cave: uitzonderingen! meldingen van plots overlijden bij enkele jongeren onder behandeling < prevalentie in normale populatie

40 Nevenwerkingen Opvolging: Screening: BD, hartritme ECG enkel op indicatie Anamnese: congenitale hartafwijkingen familiaal hartritmestoornissen of plotse dood < 45j abnormaal kortademig of syncope bij inspanning Monitoring: BD, hartritme Risico: Sytolisch > 95 th pc + diastolisch > 95 th pc Pols langdurig > 120/

41 Nieuwe werkzame behandelingen? Geen bewijs dat Omega-3 vetzuren ADHD behandelen Subgroep van minder ernstige ADD kan mogelijks baat hebben Aben & Danckaerts 2010

42 Nieuwe geneesmiddelen? Methylfenidaat Huidpatch (Daytrana): (Patrick ea 2009): niet in EU Amfetamine Lisdexamphetamine (Vyvanse): (Wigal ea 2009) prodrug: conjugatie lysine-amfetamine : EU: 3 studies lopend SPD465 (dexamphetamine LA): (Spencer ea 2007) Long acting (tot 16u) voor volwassenen Nog geen registratie Alfa-adrenergic: Guanfacine ER (Intuniv) (Sallee ea 2009, Faraone ea 2009) Studie wordt opgestart 42

43 Nieuwe niet-farmacologische behandelingen Cognitieve trainingen Neurofeedbacktraining Specifieke oudertrainingen Interventies op school

44 Valkuilen: ADHD en comorbiditeit Antisociale gedragsstoornis Middelenafhankelijkheid Biederman ea 2006

45 Valkuilen: ADHD en comorbiditeit Depressie Specifieke ontwikkelingsstoornissen Biederman ea 2006, Biederman ea 2008

46 Young ea 2007, Vermeiren ea 200? ADHD en delinquentie Prison studies (USA, Sweden, Norway, Canada, Germany) Tot 67% ADHD op kinderleeftijd Tot 30% symptomen als volwassene UK 43% in UK in jeugdgevangenis 14% in gevangenis volwassenen ADHD betere voorspeller van kritische incidenten in de instelling dan ASPS België 40% in gemeenschapsinstellingen

47 Besluiten ADHD blijft (voorlopig) een gedragsdiagnose Neurobiologische en genetische kennis vooral belangrijk voor ontwikkeling nieuwe behandelopties Subgroep ADHD + gedragsstoornis verdient meer aandacht