Prognosestelling bij middelzwaar en ernstig schedel-hersenletsel*

Transcriptie

1 Onderzoek Prognosestelling bij middelzwaar en ernstig schedelhersenletsel* Hester F. Lingsma, Andrew I.R. Maas en Ewout W. Steyerberg ONDERZOEK Doel Opzet Methoden Resultaten Conclusie Ontwikkelen van rekenmodellen om de prognose bij opname te schatten van een patiënt met middelzwaar tot ernstig schedelhersenletsel. Wiskundige modellering. Met behulp van 2 omvangrijke databestanden, de IMPACT en de CRASHdatabase, werd bepaald welke factoren de grootste prognostische waarde hebben voor patiënten met schedelhersenletsel. Dit waren de leeftijd, de motoriek, de pupilreactie, bevindingen op de CTscan, hypoxie, hypotensie en de Hb en glucoseconcentratie. Aan de hand van deze factoren werden met logistische regressieanalyse oddsratios bepaald voor een ongunstige uitkomst of overlijden 6 maanden na opname. Deze werden verwerkt in prognostische modellen. Per database werden meerdere modellen ontwikkeld. Voor eenvoudige modellen volstaat een beperkt aantal gegevens, zoals de leeftijd, de motoriek en de pupilreactie, terwijl in de complexere modellen ook de bevindingen van CTscans gebruikt worden. Zowel bij interne als externe validering bleek de prognostische waarde van de modellen vrij hoog. De IMPACTmodellen werden vormgegeven als scorekaart en als webcalculator, de CRASHmodellen alleen als webcalculator. De prognostische modellen zijn relevant op individueel en groepsniveau. Zij kunnen een belangrijke bijdrage leveren aan de classificatie van patiënten, klinische evaluatie en kwaliteitscontrole van de geleverde zorg. Daarom verdienen zij implementatie in de Nederlandse traumacentra. *Dit is een ingekorte versie van een artikel dat eerder werd gepubliceerd in PLoS Medicine (2008;5(8):e165) met als titel Predicting outcome after traumatic brain injury: development and international validation of prognostic scores based on admission characteristics. Erasmus MC, Centrum voor Medische Besliskunde, afd. Maatschappelijke Gezondheidszorg, Rotterdam. Drs. H.F. Lingsma, junior onderzoeker; prof.dr. E.W. Steyerberg, klinisch besliskundige. Universitair Ziekenhuis Antwerpen, afd. Neurochirurgie, Antwerpen, België. Prof.dr. A.I.R. Maas, neurochirurg. Contactpersoon: drs. H.F. Lingsma (h.lingsma@erasmusmc.nl). Traumatisch hersenletsel is de belangrijkste doodsoorzaak bij jong volwassenen en wereldwijd neemt de incidentie toe. Daarom vormt schedelhersenletsel een grote belasting voor de maatschappij, niet alleen als oorzaak van groot persoonlijk leed, maar ook door de hoge maatschappelijke kosten. Schedelhersenletsel is eigenlijk een verzamelnaam voor een scala aan laesies, waaronder contusiehaarden en epidurale, subdurale, en intracerebrale hematomen. Ook de ernst van het letsel kan sterk variëren. Deze heterogeniteit in laesies en klinische ernst maakt het moeilijk om patiëntengroepen te vergelijken, het effect van nieuwe behandelingen aan te tonen en het verloop bij individuele patiënten te voorspellen. Prognosestelling kan hierbij behulpzaam zijn. In 1980 publiceerden Braakman et al. onder andere in dit tijdschrift over de prognose van ernstig hersenletsel. 1,2 Sindsdien zijn diverse prognostische modellen gepubliceerd. Deze gaan echter zelden uit van de toestand bij opname. Bovendien zijn de meeste ontwikkeld op basis van relatief kleine aantallen patiënten en beperkt tot één klinisch centrum of een regio. Externe validering is essentieel om toepasbaarheid aan te tonen buiten de setting waarin het model ontwikkeld is, maar dit gebeurt slechts zelden. 3,4 Vooral door deze methodologische tekortkomingen, maar ook door gebrek aan gebruiks NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A739 1

2 ONDERZOEK vriendelijkheid hebben deze modellen geen algemene ingang gevonden. Recent hebben wij prognostische modellen ontwikkeld op basis van 2 verschillende datasets met grote patiëntenaantallen; wij hebben deze modellen ook extern gevalideerd. In dit artikel bespreken wij de ontwikkeling van deze modellen en de mogelijkheden voor klinische toepassing. 5,6 Methode ontwikkeling prognostische modellen De IMPACTmodellen IMPACT staat voor International Mission for Prognosis and Analysis of Clinical Trials in Traumatic Brain Injury. Dit project is een internationale samenwerking tussen onderzoekers uit Nederland, België, GrootBrittannië, en de Verenigde Staten. Het doel is de verbetering van de methoden voor klinische trials bij hersenletsel. 7 De IMPACTdatabase bevat prospectief verzamelde gegevens van 9205 patiënten met middelzwaar en ernstig schedelhersenletsel uit 8 gerandomiseerde klinische trials en 3 observationele studies. 8 Voor het ontwikkelen van prognostische modellen selecteerden wij uit de IMPACTdatabase patiënten > 14 jaar (n = 8509); dit is de gebruikelijke leeftijdsgrens tussen kinderen en volwassenen in onderzoek naar traumatisch hersenletsel. De uitkomstmaat was de functionele uitkomst van de Glasgow outcome scale (GOS), die 6 maanden na het ongeval werd bepaald. 9 De GOS is een schaal voor de mate van beperking na een ernstig hoofdletsel. Mogelijke scores waren: (1) dood; (2) vegetatieve toestand; (3) ernstige invaliditeit (ADL afhankelijk); (4) matige invaliditeit (ADLzelfstandig, maar met beperkende restverschijnselen); (5) minimale of geen invaliditeit. Voor de modellen onderzochten wij zowel de uitkomstmaat sterfte (GOSscore 1) als een ongunstige uitkomst (GOSscore 1, 2 of 3). Van 26 prognostische factoren selecteerden wij na een eerste analyse de 7 met de grootste prognostische waarde. Dit waren: leeftijd, klinische ernst (gemeten met de pupilreactie en de score voor motoriek op de glasgowcomaschaal), CTbevindingen (CTclassificatie, subarachnoidale bloeding, epiduraal hematoom), hypoxie, hypotensie, en laboratoriumgegevens (Hb en glucoseconcentratie). Deze factoren gebruikten wij voor de ontwikkeling van de modellen. De sterkte van het prognostisch effect werd uitgedrukt als de oddsratio (OR) met bijbehorende betrouwbaarheidsintervallen. Een OR van 1 betekent dat de predictor geen voorspellende waarde heeft. In de univariate analyse betekent een oddsratio van bijvoorbeeld 5,9 voor pupilreactie afwezig dat een gemiddelde patiënt bij wie de pupilreactie afwezig is, een 5,9 maal hogere kans heeft op een slechte uitkomst dan een gemiddelde patiënt met reagerende pupillen. De relatie is statistisch significant als het betrouwbaarheidsinterval geheel onder of boven de 1 ligt. Door middel van logistische regressieanalyse ontwikkelden wij 3 modellen van toenemende complexiteit: het kernmodel, gebaseerd op leeftijd, de score voor motoriek op de glasgowcomaschaal en pupilreactiviteit; het uitgebreide model, gebaseerd op het kernmodel plus CTbevindingen en gegevens over hypoxie en hypotensie; het labmodel, gebaseerd op het uitgebreide model plus de Hb en glucoseconcentratie. Wij ontwikkelden meerdere modellen omdat meer informatie weliswaar betere voorspellingen oplevert, maar in de praktijk niet altijd alle variabelen van de patiënt bekend zijn. De CRASHmodellen Voor de CRASHmodellen gebruikten wij gegevens van de Medical Research Council Corticosteriod Randomization After Significant Head injury (MRC CRASH) studie. Dit is een omvangrijke, gerandomiseerde trial (n = ) naar het effect van corticosteroïden bij traumatisch hersenletsel. 10,11 Deze trial, de grootste klinische studie ooit bij patiënten met ernstig en middelzwaar schedelhersenletsel, werd verricht tussen 1999 en In de groep die met corticosteroïden was behandeld, waren de mortaliteit en het aantal patiënten met een slechte uitkomst na 6 maanden statistisch significant hoger dan in de placebogroep. Niet alleen de grote patiëntenaantallen maakten deze studie uniek, ook de deelname van centra uit landen met lagere welvaartsstatus. Wij ontwikkelden prognostische modellen voor de mortaliteit na 14 dagen, mortaliteit na 6 maanden en een ongunstige uitkomst na 6 maanden (GOSscore 13). De analyses werden voor welvarende landen en voor landen met een gemiddelde of lage welvaart afzonderlijk uitgevoerd. In de volgende 2 logistische regressiemodellen werden 9 mogelijke prognostische factoren geanalyseerd: het basismodel: gebaseerd op leeftijd, score op de glasgowcomaschaal, pupilreactiviteit en aanwezigheid van ernstig extracranieel letsel. het CTmodel: gebaseerd op het basismodel plus aanwezigheid van puntvormige bloedingen, obliteratie van basale cisternen of derde ventrikel, traumatische subarachnoidale bloeding, verplaatsing van de midline en aanwezigheid van een nietgeopereerd hematoom. 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A739

3 Resultaten Voor de ontwikkeling van het kernmodel op basis van de IMPACTstudie waren de data van 8509 patiënten beschikbaar, voor het uitgebreide model die van 6999 patiënten en voor het labmodel die van 3554 patiënten. Alle geselecteerde prognostische variabelen toonden een sterk en statistisch significant verband met de klinische uitkomst, zowel in de univariate als in de multivariate analyse (tabel 1). De leeftijd en de score voor motoriek hielden het sterkst verband met de prognose. Zo heeft een oudere patiënt een twee keer zo hoge kans om binnen 6 maanden te overlijden als een patiënt die 24 jaar jonger is (oddsratio: 1,9; dit leeftijdsverschil komt overeen met de interkwartielafstand tussen de jongste en oudste 25% van de patiënten). De IMPACT modellen werden ingevoerd in een webbased calculator ( klik op prognostic calculator ). Hiermee kan men zelf een prognose berekenen door de gegevens van de patiënt bij de opname in te voeren, zoals de leeftijd en de pupilreactie. Ook werden de resultaten vereenvoudigd tot een scorekaart (figuur 1). Op deze kaart zijn voor iedere prognostische factor scorepunten aangegeven, gebaseerd op de coëfficiënten van het regressiemodel. Deze scores zijn vervolgens uitgezet tegen de kansen op mortaliteit of op een slechte uitkomst zoals voorspeld door het model. Als men met deze kaart een score voor een patiënt berekent, kan men de prognose aflezen in de grafiek. De score voor het kernmodel kan waarden aannemen tussen 0 en 15, die voor het uitgebreide model tussen 4 en 22 en die voor het labmodel tussen 4 en 29. Hoe hoger de score, des te slechter zijn de kansen op een gunstig herstel. Omdat heel weinig patiënten een zeer hoge of zeer lage score hebben, namen wij dergelijke scores samen voor de berekening van de kansen. Zo is in de scorekaart voor het labmodel de kans behorend bij 22 punten eigenlijk de kans behorend bij 22 punten of hoger en de kans bij 0 punten eigenlijk die bij 0 of lager. In de CRASHdatabase waren gegevens van 9304 patiënten aanwezig voor het ontwikkelen van het basismodel en van 7349 patiënten voor het CT model. Hiervoor hanteerden wij dezelfde werkwijze als voor de IMPACTmodellen. Ook de CRASH modellen werden ingevoerd in een calculator die via het internet beschikbaar is (www. crash2.lshtm.ac.uk, klik op CRASH head injury prognostic models ). Bij de CRASHstudie werd voor patiënten tot de leeftijd van 40 jaar geen relatie verondersteld tussen leeftijd en mortaliteit, Daarom vallen deze patiënten bij de berekening met de calculator in één categorie (40 jaar of jonger), in tegenstelling tot bij de IMPACTcalculator. Validering Een grote tekortkoming van veel prognostische modellen is dat ze goede voorspellingen geven met gegevens uit de dataset waarmee ze zijn ontwikkeld, maar niet met nieuwe data. Dit fenomeen wordt overfitting genoemd. Om overfitting te voorkomen is het belangrijk om modellen zowel intern als extern te valideren. Interne validering betekent validering met gegevens uit de eigen dataset die niet zijn gebruikt voor het ontwikkelen van het model; bij externe validering onderzoekt men of het model ook goede voorspellingen geeft bij het gebruik van een geheel nieuwe dataset. Zowel de IMPACT als de CRASHmodellen werden intern en extern gevalideerd. Interne validering in IMPACT vond plaats met behulp van kruisvalidering. Hierbij lieten wij ofwel de gegevens uit observationele studies ofwel de gegevens uit trials buiten beschouwing. Bij het CRASHmodel werd bootstrap resampling toegepast. Daarbij trekt men steeds op basis van toeval een set patiënten uit de originele data; het model wordt vervolgens met de gegevens van de steekproef getest. 12 Voor de externe validering werden de CRASHdata gebruikt om prognoses te bepalen met de IMPACTmodellen en omgekeerd. Externe validering van het kernmodel en het uitgebreide model van IMPACT vond plaats met 6681 vergelijkbare patiënten uit de CRASHdatabase (score op de glasgowcomaschaal < 12). De CRASHmodellen werden alleen voor welvarende landen extern gevalideerd met de IMPACTgegevens. De prognostische waarde van de modellen werd gemeten met het onderscheidend vermogen, uitgedrukt als de oppervlakte onder de receiver operating characteristic (AUC, zie uitleg). Hoe hoger de AUC, des te groter is het onderscheidend vermogen. Bij interne validering was de AUC van de CRASHmodellen iets hoger dan van de IMPACTmodellen. De externe validering liet echter zien dan de IMPACTmodellen een betere voorspelling gaven met de CRASHdata dan andersom (tabel 2). Beschouwing De twee prognostische modellen die wij hebben ontwikkeld kunnen gebruikt worden om bij patiënten met middelzwaar tot ernstig schedelhersenletsel op grond van de gegevens die bij opname beschikbaar zijn de uitkomst na 6 maanden te voorspellen. Validiteit en bruikbaarheid Bij externe validering van de modellen vonden wij vrij hoge AUCwaarden. Dit betekent dat de modellen ook een goede voorspelling geven buiten de setting waarin ze zijn ontwikkeld. Ze zijn naar verwachting bruikbaar om de uitkomst van nieuwe patiënten te voorspellen. De ONDERZOEK NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A739 3

4 TABEL 1 Verband tussen prognostische factoren en de klinische uitkomsten van patiënten met middelzwaar en ernstig schedelhersenletsel volgens 3 prognostische modellen ONDERZOEK prognostische factor uitkomst na 6 maanden*; n (%) dood (n = 2396) ongunstig (n = 4082) oddsratio (95%BI) univariate analyse kernmodel (n = 8509) uitgebreid model (n = 6999) labmodel (n = 3554) leefdtijd 45jarige vs. 21jarige 2,2 (2,02,3) 2,4 (2,22,5) 2,2 (2,02,3) 1,9 (1,72,1) motorische reactie of 6 niet meetbaar pupilreactie beide pupillen 1 pupil geen pupilreactie hypoxie ja of waarschijnlijk nee hypotensie ja of waarschijnlijk nee CTclassificatie I II III IV V VI TSAH aanwezig afwezig epiduraal hematoom aanwezig afwezig laboratoriumwaarden glucose 10,4 vs. 6,7 mmol/l Hb 8,9 vs. 6,7 mmol/l 625 (45) 496 (48) 326 (30) 411 (21) 383 (15) 155 (34) 790 (18) 295 (33) 946 (54) 481 (43) 1158 (27) 578 (49) 1315 (25) 24 (7) 256 (14) 287 (33) 86 (46) 422 (29) 217 (43) 1193 (36) 724 (18) 207 (21) 1794 (28) 894 (64) 807 (77) 619 (57) 800 (41) 699 (27) 263 (58) 1578 (35) 521 (59) 1351 (77) 713 (64) 1928 (44) ) 2263 (43) 50 (14) 582 (32) 456 (53) 107 (57) 709 (49) 293 (58) 1925 (58) 1462 (36) 358 (36) 3101 (48) 4,9 (4,35,5) 7,2 (6,38,3) 3,5 (3,14) 1,8 (1,62) 2,2 (1,82,7) 2,7 (2,43,1) 5,9 (5,36,6) 2,1 (1,92,4) 2,7 (2,43,1) 0,41 (0,330,52) 2,6 (2,33) 2,3 (22,6) 2,6 (2,42,9) 0,64 (0,560,72) 1,7 (1,61,8) 0,66 (0,610,72) 3,9 (3,44,5) 5,7 (4,96,6) 3,0 (2,63,5) 1,7 (1,51,9) 2,1 (1,72,6) 1,8 (1,62,1) 3,3 (3,03,7) 3,4 (2,94,0) 4,6 (3,95,4) 2,8 (2,43,2) 1,6 (1,41,8) 2,0 (1,72,5) 1,6 (1,41,8) 2,7 (2,43,1) 1,3 (1,11,5) 1,8 (1,62,1) 0,64(0,510,82) 1,7 (1,52,0) 1,6 (1,41,9) 1,7 (1,51,8) 0,61(0,530,70) 2,8 (2,13,7) 4,3 (3,55,4) 2,7 (2,23,3) 1,5 (1,31,8) 1,3 (0,62,6) 1,4 (1,11,7) 2,1 (1,62,6) 1,4 (1,21,7) 1,5 (1,21,8) 0,65 (0,470,89) 1,7 (1,42,0) 1,8 (1,52,2) 1,8 (1,62,1) 0,56(0,460,69) 1,3 (1,21,4) 0,78(0,700,87) TSAH = traumatische subarachnoidale bloeding. *Ongunstige uitkomst: score 1, 2 of 3 volgens de Glasgow outcome scale ; alleen de leeftijd en motorische reactie waren van alle patiënten bekend. Bij de univariate analyse werden bij elke factor oddsratio s berekend voor de kans op een ongunstige uitkomst ten opzichte van een referentie; de referenties hebben de waarde tenzij anders aangegeven (leeftijd, laboratoriumwaarden). De overige oddsratio s werden berekend met multivariatie regressieanalyse. Bij het kernmodel werden hierin de factoren leeftijdsklasse, motorische reactie en pupilreactie gebruikt, bij het uitgebreide model bovendien de factoren hypoxie, hypotensie en de bevindingen op de CTscan (inclusief TSAH en epiduraal hematoom); bij het labmodel werden alle in de tabel genoemde factoren meegewogen. Als rekenvoorbeeld namen wij hier de mediane leeftijd van de oudste helft van de patiënten (45 jaar) en die van de jongste helft (21 jaar). Score volgens de glasgowcomaschaal. CTclassificatie: I: geen duidelijke intracraniële afwijkingen; II: verschuiving mediane structuren 05 mm; III: basale cisternen partieel of geheel geoblitereerd, geen verdringing mediane structuren of verdringing 5 mm; IV: verdringing mediane structuren > 5 mm; V: intracraniële lesie operatief behandeld; VI: intracraniële laesie 25mm³ van hoge of gemengde dichtheid, niet geopereerd. Bij de analyse werden de categorieën III en IV alsmede V en VI samengevoegd. 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A739

5 ONDERZOEK FIGUUR 1 Scorekaart voor de berekening van de prognose van patiënten met matig tot ernstig schedelhersenletsel. Aan de hand van prognostische factoren kan men een somscore bepalen (linker helft van de kaart) waarmee in de grafieken de kans op overlijden binnen 6 maanden en de kans op een ongunstige uitkomst na 6 maanden kan worden opgezocht. modellen zijn zo gebruiksvriendelijk mogelijk vormgegeven: een scorekaart voor snelle, handmatige berekening en een spreadsheet met webcalculator voor eventuele implementatie in bijvoorbeeld een palmtop. Momenteel werken wij aan een verdere externe validering van de IMPACTmodellen werken met andere gegevensbestanden, zowel trials als observationele studies. Deze validering zal de betrouwbaarheid van de modellen verder kunnen ondersteunen en eventuele verbeteringen mogelijk maken. Klinische praktijk Voor het daadwerkelijke gebruik van de modellen is het belangrijk dat medici vertrouwen hebben in de modellen NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A739 5

6 ONDERZOEK TABEL 2 Prognostische waarde van modellen die de kans op een slechte uitkomst na 6 maanden berekenen bij patiënten met matig tot ernstig schedelhersenletsel, uitgedrukt als oppervlak onder de receiver operating characteristic (ROC)curve validering IMPACTmodellen* CRASHmodellen* kern uitgebreid lab hoog BNP laag BNP intern bootstrapping kruisvalidering met RCT s kruisvalidering met observationeel onderzoek 0,75 0,81 0,78 0,83 0,79 basis CT basis CT 0,81 0,83 0,84 extern 0,78 0,79 0,77 0,77 = niet uitgevoerd; BNP = bruto nationaal product; RCT = gerandomiseerde klinische trial. * De IMPACTmodellen (kernmodel, uitgebreid model en labmodel) zijn gebaseerd op de gegevens van patiënten met schedelhersenletsel in de IMPACTdatabase, de CRASHmodellen (basismodel en CTmodel) op gegevens uit de CRASHdatabase. De CRASHmodellen werden afzonderlijk berekend voor landen met een hoge welvaart en landen met een matige tot lage welvaart. Bij de kruisvalidering werden ofwel gegevens uit observationeel onderzoek ofwel gegevens uit RCT s buiten beschouwing gelaten. 0,84 en het doel waarvoor zij gebruikt worden. Hierbij moet men onderscheid maken tussen de toepassing in de klinische praktijk en in het onderzoek. 12 Voor de klinische praktijk bieden de modellen vooral meer zekerheid bij informatieverstrekking aan familieleden. Zij kunnen tevens behulpzaam zijn bij de onderbouwing van klinische besluiten en bij triage. Voor de bruikbaarheid in de praktijk telt in de eerste plaats of een individuele patiënt vergelijkbaar is met de populatie waarin het prognostische model is ontwikkeld. Beide modellen zijn ontwikkeld met gegevens van een brede patiëntenpopulatie, afkomstig uit zowel observationele studies als trials en uit een trial met zeer ruime inclusiecriteria. Deze populaties zijn in principe vergelijkbaar met patiënten in Nederlandse traumacentra met middelzwaar en ernstig schedelhersenletsel en ouder dan 14 jaar. Triage is vooral in minder welvarende landen een reëel probleem. Ook in rijkere landen doen zich echter steeds vaker situaties voor waarin capaciteitsgebrek een zekere prioriteitsstelling noodzakelijk maakt. Om de toepassing te illustreren nemen we een patiënt van 67 jaar oud met abnormale flexie en nietreagerende pupillen. De score is dan 12, wat betekent dat deze patiënt een kans van 77% heeft om binnen 6 maanden te overlijden (95%BI: 7381) en een kans van 91% (95%BI: 8993) op een slechte uitkomst na 6 maanden. Hoewel een arts zelf ook een inschatting zal maken van de overlevingskansen van een patiënt met deze symptomen, kan een concreet getal (in dit geval 77% kans op sterfte) artsen helpen aan familieleden uit te leggen dat zij zich misschien voor moeten bereiden op het ergste. Inherent aan prognostische modellen is echter een element van onzekerheid. De voorspelling van een prognostisch model voor een individuele patiënt is dan ook altijd een kans, terwijl een slechte uitkomst in werkelijkheid wél of níet optreedt. Daarnaast heeft de voorspelde kans een betrouwbaarheidsinterval, wat nog extra onzekerheid met zich mee brengt. Dit maakt het gecompliceerd om klinische besluitvorming en triage te baseren op prognostische modellen. Zelfs een voorspelde kans van 99% op overlijden biedt geen absolute zekerheid. Anderzijds gebruiken artsen bij de toewijzing van middelen en prioriteitstelling bij behandeling bewust of onbewust een eveneens onzekere inschatting van de prognose. Hoewel de score van een prognostisch model objectiever is dan de inschatting van een arts, op hoeveel kennis en ervaring deze ook gebaseerd is, is het nog onbekend of modellen daadwerkelijk beter voorspellen dan artsen. Toekomstig onderzoek zou deze vraag moeten beantwoorden. Toepassing bij onderzoek Prognostische modellen hebben een belangrijke toepassing bij onderzoek, met name bij het opzetten van gerandomiseerde studies. Ten eerste kan men de inclusie van patiënten baseren op een prognostisch model. Nu bestaan de inclusiecriteria van trials vaak uit verschillende patiëntkenmerken zoals de leeftijd en de pupilreactie. Zo probeert men patiënten met een extreme prognose uit te 6 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A739

7 sluiten; de verwachting is immers dat de behandeling bij hen niet werkt. Het is echter statistisch efficiënter om te selecteren op basis van een prognostisch model dat patiëntkenmerken combineert. 13 Hetzelfde geldt voor stratificatie en subgroepanalyses, die eveneens beter gebaseerd kunnen worden op scores van een prognostisch model. 14,15 Een prognostisch model kan ook gebruikt worden voor de correctie voor patiëntkenmerken bij de analyse van trials. Dit kan tot ruim 25% winst in statistische efficiëntie opleveren en vergroot daarmee de kans om een effect van de behandeling te detecteren. 16,17 De toepassing van prognostische modellen in onderzoek is echter breder dan alleen in trials. Prognosestelling bij opname is bij uitstek geschikt om een populatie nader te typeren en te classificeren. Met prognostische classificatie kan men verschillende studies en hun uitkomsten beter met elkaar vergelijken dan op basis van afzonderlijke karakteristieken. Een voorbeeld van een dergelijke typering aan de hand van de prognose is weergegeven in figuur 2, waarin de patiëntenpopulatie van een observationele studie met die van een gerandomiseerde studie wordt vergeleken op basis van de prognose per patiënt. Uit de figuur blijkt dat in de gerandomiseede studie minder patiënten met een relatief slechte prognose waren ingesloten sensitiviteit 0,8 0,6 0,4 Uitleg 0,2 0,0 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 specificiteit Receiver operating characteristic (ROC)curve De ROCcurve is een grafische weergave van de relatie tussen het percentage terechtpositieven (de sensitiviteit) en het percentage foutpositieven (1 specificiteit) van een test bij verschillende afkappunten (zie voorbeeld hierboven). De oppervlakte onder een ROCcurve (AUC) is een maat voor de voorspellende waarde van een test. Het onderscheidend vermogen kan variëren van 0,5 (geen onderscheidend vermogen, de schuine lijn in de figuur) tot (compleet onderscheidend vermogen). Voor de prognostische modellen in dit artikel betekent een AUC van bijvoorbeeld 0,75 dat bij 100 hypothetische patiëntenkoppels, waarvan steeds één met een goede en één met een slechte uitkomst, het model in 75 gevallen correct voorspelt dat de patiënt met de slechte uitkomst ook de hoogste kans had op die slechte uitkomst. ONDERZOEK percentage patiënten ,0 0,2 0,4 0,6 0,8 voorspelde kans op ongunstige uitkomst FIGUUR 2 Vergelijking van een observationeel onderzoek (rode lijn) en een gerandomiseerd onderzoek (zwarte lijn) aan de hand van de prognoses in de patiëntenpopulaties. In de gerandomiseede studie zijn minder patiënten met een slechte prognose opgenomen. Kwaliteitscontrole Tenslotte kan een prognosestelling als basis dienen voor kwaliteitscontrole van de geleverde zorg en het vergelijken van ziekenhuizen. Het vergelijken van de werkelijke uitkomst met de door een prognostisch model voorspelde uitkomst kan namelijk een indicatie van de kwaliteit van zorg geven. Een voorbeeld hiervan is de gestandaardiseerde mortaliteitsratio (geobserveerde/verwachte mortaliteit) op de Intensive Care, waarbij de verwachte mortaliteit gebaseerd is op prognostische modellen zoals Apache II/III, TRISS of SAPS II/III. Deze modellen zijn echter niet specifiek voor schedelhersenletsel ontwikkeld en hun toepasbaarheid op deze patiënten is onzeker. Onze prognostische modellen zijn dat wel en deze zijn daarom te prefereren bij patiënten met middelzwaar tot ernstig schedelhersenletsel. Wij stellen daarom voor de NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A739 7

8 ONDERZOEK Leerpunten Er waren tot voor kort geen gevalideerde en gebruiksvriendelijke rekenmodellen om de prognose van patiënten met schedelhersenletsel te schatten. Voor deze patiëntengroep zijn nu twee prognostische modellen ontwikkeld en gevalideerd. Deze IMPACT en CRASHmodellen voorspellen de kans op een ongunstige uitkomst 6 maanden na opname van een patiënt met schedel hersenletsel. Voor de berekening van de prognose is een webcalculator beschikbaar ( klik op prognostic calculator, of klik op CRASH head injury prognostic models ). Conclusie Wij concluderen dat zowel het IMPACTmodel als het CRASHmodel in staat is om een betrouwbare prognose te geven van de uitkomst 6 maanden na schedelhersenletsel, gebaseerd op gegevens die beschikbaar zijn bij opname. Deze modellen zijn geschikt voor gebruik bij verschillende toepassingen. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 21 juli 2009 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A739 modellen in Nederlandse traumacentra te implementeren en de bruikbaarheid voor verschillende klinische toepassingen verder te evalueren. > Meer op Literatuur 1 Braakman R, Gelpke GJ, Habbema JD, Maas AI, Minderhoud JM. Systematic selection of prognostic features in patients with severe head injury. Neurosurgery. 1980;6: Braakman R, Habbema JDF, Gelpke GJ, Minderhoud JM. Factoren van belang voor de prognose van zwaar hersenletsel; opzet en enkele resultaten van een internationaal onderzoek. Ned Tijdschr Geneeskd. 1980;124: Perel P, Edwards P, Wentz R, Roberts I. Systematic review of prognostic models in traumatic brain injury. MBC Med Inform Decis Mak. 2006;6:38. 4 Mushkudiani NA, Hukkelhoven CWPM, Hernandez Av. A systematic review finds methodological improvements necessary for prognostic models in determining traumatic brain injury outcomes. J Clin Epidemiol. 2008;61: Steyerberg EW, Mushkudiani N, Perel P, Butcher I, Lu J, McHugh GS et al. Predicting outcome after traumatic brain injury: development and international validation of prognostic scores based on admission characteristics. PLoS Med. 2008;5(8):e MRC CRASH Trial Collaborators, Perel P, Arango M, Clayton T, Edwards P et al. Predicting outcome after traumatic brain injury: practical prognostic models based on large cohort of international patients. BMJ. 2008;336: Maas AI, Marmarou A, Murray GD, Teasdale SG, Steyerberg EW. Prognosis and clinical trial design in traumatic brain injury: the IMPACT study. J Neurotrauma. 2007;24: Marmarou A, Lu J, Butcher I, McHugh GS, Mushkudiani NA, Murray GD et al. IMPACT database of traumatic brain injury: design and description. J Neurotrauma. 2007;24: Jennett B, Bond M. Assessment of outcome after severe brain damage. Lancet. 1975;1(7905): Edwards P, Arango M, Balica L, Cottingham R, ElSayed H. et al. Final results of MRC CRASH, a randomised placebocontrolled trial of intravenous corticosteroid in adults with head injury outcomes at 6 months. Lancet. 2005;365: Roberts I, Yates D, Sandercock P, Farrell B, Wasserberg J et al. Effect of intravenous corticosteroids on death within 14 days in adults with clinically significant head injury (MRC CRASH trial): randomised placebocontrolled trial. Lancet. 2004;364: Steyerberg EW. Clinical prediction models. New York: Springer Science and Business Media; Roozenbeek B, Maas A, Marmarou A, Butcher I, Lingsma HF, Lu J et al. The influence of enrolment criteria on recruitment and outcome distribution in traumatic brain injury studies: results from the IMPACT study. J Neurotrauma. 2009;26: Hayward RA, Kent DM, Vijan S, Hofer TP. Multivariable risk prediction can greatly enhance the statistical power of clinical trial subgroup analysis. BMC Medical Research Methodology. 2006;6: Kent DM, Hayward RA. Limitations of applying summary results of clinical trials to individual patients. The need for risk stratification. JAMA. 2007;289: Hernández AV, Steyerberg EW, Butcher I, Mushkudiani N, Taylor GS, Murray GD et al. Adjustment for strong predictors of outcome in traumatic brain injury trials: 25% reduction in sample size requirements in the IMPACT study. J Neurotrauma. 2006;23: Roozenbeek B, Maas AI, Lingsma HF, Butcher I, Lu J, Marmarou A et al. Baseline characteristics and statistical power in RCT s: selection, prognostic targeting, or covariate adjustment? Crit Care Med. 2009;37: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A739