Melatoninecheck: vóór en soms ook na behandeling met melatonine

Transcriptie

1 Melatoninecheck: vóór en soms ook na behandeling met melatonine Dr. M.G. Smits, neuroloog Hoofd polikliniek voor Slaapwaak Stoornissen en Chronobiologie Ziekenhuis Gelderse Vallei Ede Samenvatting Biologische klok stoornissen zijn een veel voorkomende oorzaak van slaapstoornissen en kunnen het best gediagnosticeerd worden door vast te stellen op welk tijdstip in speeksel de melatonine productie in gedempt licht op gang komt (de dim light melatonin onset, DLMO). Behandeling van biologische klok stoornissen is het meest effectief indien licht en / of melatonine toegediend wordt op een tijdstip dat gerelateerd is aan de DLMO. Voorschrijven van melatonine zonder tevoren de DLMO te bepalen, kan leiden tot een onnodig docter s delay van soms enkele maanden, omdat het 2 maanden kan duren voordat, na staken van de melatonine behandeling, het oorspronkelijke melatonine ritme weer bereikt wordt. In die tijd is goede diagnostiek van biologische klokstoornissen niet goed mogelijk. Als vóór inname van melatonine nog melatonine aanwezig is in het lichaam die 24 uur tevoren is ingenomen, dan treedt stapeling van melatonine op. Met als gevolg dat de amplitudo van het 24 uurs melatonine ritme sterk afneemt en de behandeling met melatonine niet meer effectief is. Dat kan gebeuren als de melatonine dosis te hoog is of als melatonine traag gemetaboliseerd wordt (slow melatonin metabolizer). Trage melatonine metabolisatie kan samenhangen met een polymorfisme van het CYP1A2 gen. Door in speeksel de melatonine concentratie te meten uur na inname van melatonine, kan nagegaan worden of de dosis melatonine voor de patiënt te hoog is geweest. Gezien de cruciale rol die de DLMO speelt bij zowel de diagnostiek als de therapie van biologische klok stoornissen heeft het Klinisch Chemisch Laboratorium van het Ziekenhuis Gelderse Vallei in Ede de Melatonine Check ontwikkeld: nadat de aanvrager via de bedodigde gegevens heeft ingevuld, krijgt de patiënt(e) kauwwatten toegestuurd en wordt hem / haar gevraagd gedurende een week een slaap logboekje bij te houden via internet. Daarna krijgt de aanvrager het resultaat met tevens een behandeladvies. Bovendien kan met de melatonine check nagegaan worden of de melatonine dosis voor de betreffende patiënt te hoog is geweest. Kennis van de DLMO is niet alleen slaapspecialisten helpen bij diagnostiek en behandeling van hun patiënten, maar ook neurologen, kinderartsen, AVG-artsen, bedrijfsartsen, sportartsen, psychiaters en kinderpsychiaters. 1. Inleiding Het tijdstip waarop in de hersenen de melatonine productie op gang komt speelt een cruciale rol bij de diagnostiek en behandeling van slaapstoornissen. Dit tijdstip, Dim Light Melatonin Onset; DLMO genoemd, kan gemakkelijk bepaald worden in speeksel dat de patiënt thuis verzamelt[1;2]. Bovendien maakt het thuis verzamelen van speeksel het mogelijk gemakkelijk na te gaan of de patiënt niet met een te hoge dosis melatonine behandeld wordt[3]. Gezien de cruciale rol die de DLMO speelt bij zowel de diagnostiek als de behandeling van biologische klok stoornissen, heeft het Klinisch Chemisch Laboratorium van het Ziekenhuis Gelderse Vallei in Ede de Melatonine Check ontwikkeld: de patiënt krijgt kauwwatten

2 toegestuurd en wordt gevraagd gedurende een week een slaap logboekje bij te houden via internet. Daarna krijgt de aanvrager het resultaat met tevens een behandeladvies. Achtergrond, werkwijze en indicaties worden hier toegelicht. 2. Melatonine, biologische klok en slaapstoornissen. Stoornissen van de biologische klok zijn een belangrijke oorzaak van slaapstoornissen[2]. De biologische klok staat onder invloed van het 24-uurs melatonine ritme[4]. Parallel met dit 24-uurs melatonine ritme lopen een groot aantal bioritmen, zoals het slaapwaak ritme en het temperatuur, cortisol en bloeddruk ritme[5;6]. Het 24-uurs melatonine ritme heeft een ritme van iets meer dan 24 uur. Dit betekent dat de melatonine productie iedere dag iets later op gang komt en de basis waarde ook weer iets later bereikt. Licht s morgens synchroniseert het melatonine ritme tot een 24-uurs ritme[7]. Het 24-uurs melatonine ritme (en daarmee het slaap-waak ritme) kan naar voren (naar een eerder tijdstip) verschoven worden door licht (lichtsterkte > 3000 lux ) toe te dienen als de melatonine concentraties aan het dalen zijn in de tweede helft van de 24-uurs melatonine curve. Gebleken is dat ook melatonine de 24-uurs melatonine curve naar voren kan verschuiven. Dit gebeurt het meest krachtig als melatonine wordt ingenomen 5-6 uur voordat de melatonine curve op gang komt[2;8]. Het 24-uurs melatonine ritme (en daarmee het slaap-waak ritme) kan naar achter (naar een later tijdstip) verschoven worden, als licht toegediend wordt in de periode waarin de melatonine productie aan het stijgen is in de eerste heft van de 24-uurs curve. Ook melatonine kan het melatonine ritme naar een later tijdstip verschuiven. De melatonine moet dan ingenomen worden 10 uur nadat de melatonine productie op gang komt[2;8] (fig. 1). Melatonine pg/ml 24-uurs melatonine ritme Licht s avonds Melatonine 5-6 uur vóór DLMO Melatonine 10 uur na DLMO Licht s morgens 20:00 24:00 8:00 tijd Fig. 1. Invloed van licht en melatonine op het 24-uurs melatonine ritme. DLMO: Dim Light Melatonin Onset, het tijdstip waarop de melatonine productie op gang komt.

3 Het 24 uurs melatonine ritme speelt dus een cruciale rol bij zowel de diagnostiek als de behandeling van biologische klok stoornissen. Het 24 uurs melatonine ritme kan in kaart gebracht worden door ieder uur of 2 uur speeksel te verzamelen en daarin de melatonine concentratie te meten[9]. Voor de klinische praktijk is gebleken, dat het meestal niet nodig is het gehele 24 uurs melatonine ritme in kaart te brengen. Het is meestal voldoende de DLMO te weten. Meestal wordt de DLMO gedefinieerd als het tijdstip waarop in speeksel de waarde van 4 pg/ml bereikt wordt. Soms wordt 3 pg/ ml als drempelwaarde gebruikt of twee maal de basis waarde[10]. Biologische klokstoornissen worden gekenmerkt door verschuivingen van het 24-uurs melatonine ritme. De meest voorkomende biologische klokstoornis is de uitgestelde slaapfase stoornis (Delayed Sleep Phase Disorder, DSPD). Hierbij komt de melatonine productie later op gang dan gebruikelijk en wordt de basis waarde ook weer later bereikt. Deze verschuiving gaat gepaard met later in slaap vallen en later wakker worden (extreme avondmensen)[11]. Andere biologische klokstoornissen zijn het vervroegde slaapfase syndroom (extreme ochtend mensen) en het onregelmatig slaap-waak ritme. Bij het vervroegde slaapfase syndroom komt de melatonine productie s avonds eerder op gang dan gebruikelijk en wordt de basis waarde s morgens weer eerder bereikt. Met als gevolg vroeg in slaap vallen en (vooral) vroeg in de nacht klaar wakker zijn (extreme ochtendmensen)[11]. Bij het wisselend slaap-waak ritme wisselt het melatonine ritme en daarmee het slaap-waak ritme[11].

4 Fig.2. Biologische klok stoornissen met bijbehorend 24-uurs melatonine ritmen. DLMO: tijdstip waarop de melatonine productie op gang komt. 3. Behandeling van biologische klok stoornissen. Algemeen Basis behandeling van biologische klokstoornissen bestaat uit regelmaat en het versterken van zeitgebers (time cues): zoveel mogelijk op vast tijden naar bed gaan en opstaan, op vaste tijden maaltijden, sporten etc. Ook licht (lichtsterkte meer dan 3000 lux) overdag en met name s morgens helpt de biologische klok in het gareel te houden[12]. Melatonine Als leefregels en lichttherapie onvoldoende effect hebben, dan kan behandeling met melatonine zeer effectief zijn[13;14]. Maar de melatonine moet dan wel op het juiste tijdstip en in de juiste dosis voorgeschreven worden. Als dat niet gebeurt dan kan onnodig langdurig doctor s delay optreden[15;16]. De meest voorkomende oorzaak waarom melatonine geen effect heeft is dat melatonine op een verkeerd tijdstip wordt ingenomen. Melatonine is dan voorgeschreven zonder tevoren het tijdstip te meten waarop de melatonine productie van de patiënt op gang komt, de zogenaamde Dim Light Melatonin Onset (DLMO). Ook komt het nogal eens voor dat de dosis niet goed is of dat melatonine voorgeschreven ingenomen wordt op de verkeerde indicatie. Het is onverstandig melatonine in te nemen, zonder eerst de DLMO te weten. Dit komt omdat het soms meer dan 2 maanden kan duren voordat, na staken van de melatonine behandeling, het oorspronkelijke melatonine ritme weer bereikt wordt. In die tijd is goede diagnostiek en dus ook behandeling, van biologische klokstoornissen niet mogelijk [15;16]. Melatonine is een chronobioticum, dat in vergelijking met andere geneesmiddelen drie bijzondere eigenschappen heeft: (1) Het tijdstip van inname is van wezenlijk belang. Dit tijdstip is gerelateerd aan de DLMO[2;4;17;18]. Zo schuift melatonine het tijdstip van inslapen bij volwassenen het meest naar voren als het wordt ingenomen 5-6 uur vóór de DLMO ( bij kinderen waarschijnlijk 2-3 uur) en het meest naar achter (later tijdstip) indien ingenomen 10 uur na de DLMO. (2). Na stoppen van (op een verkeerd tijdstip ingenomen) melatonine kan het 2-3 maanden duren voordat de oorspronkelijke DLMO weer bereikt is. In die 2-3 maanden is geen goede diagnostiek en behandeling mogelijk. Met als gevolg onnodig doctor s delay [15;16]. (3) Melatonine heeft een bijzondere dosis-effect relatie: als de dosis te hoog is, dan werkt melatonine niet meer omdat overdag teveel melatonine in het lichaam aanwezig blijft. Het oorspronkelijke 24-uurs melatonine ritme wordt dan vervangen door een min of meer constante melatonine spiegel. Dit kan gebeuren als de dosis melatonine te hoog is. Maar dat kan ook als de patiënt melatonine traag metaboliseert (slow melatonin metabolizer), bv als gevolg van een CYP1A2 polymorfisme[3]. Bij sommige ziekten en syndromen is de kans groot dat melatonine traag gemetaboliseerd wordt, zoals ernstige leverfunctie stoornissen (patiënten die op een levertransplantatie wachten), het Angelman syndroom[19] en mogelijk het Smith-Magenis syndroom. Het is dan verstandig, alvorens met langdurige melatonine behandeling te beginnen eerst na te gaan hoe snel melatonine gemetaboliseerd wordt. Deze melatonine metabolisatie test kan als volgt worden uitgevoerd: de dag na inname van melatonine wordt om 9:00, 11;00 13:00 15:00 en 17:00 uur in speeksel de melatonine concentratie gemeten. Als na 15:00 uur nog meer dan 5 pg/ml melatonine in het speeksel aanwezig is, dan wordt melatonine traag gemetaboliseerd is het verstandig de dosis melatonine te verlagen[3]. Momenteel wordt door ons onderzocht of eenvoudiger onderzoek mogelijk is. Gezien het grote belang van de DLMO voor adequate behandeling van biologische klokstoornissen en de wens slow melatonine metabolizers tijdig te kunnen diagnosticeren,

5 heeft het Klinich Chemisch laboratorium van het Ziekenhuis Gelderse Vallei een methode ontwikkeld waarmee aanvragers snel inzicht kunnen krijgen in de afstelling van de biologische klok van hun patiënten. Tevens krijgen zij op grond van de resultaten een behandelingsadvies. Bovendien is het mogelijk met de melatoninecheck slowmelatoninemetabolizers te diagnosticeren. 4. Melatoninecheck aanvraag procedure. De aanvrager vult op de benodigde gegevens is. Daarna stuurt het Klinisch Chemisch Laboratorium van het Ziekenhuis Gelderse Vallei kauwwatten naar de patiënt. De kauwwatten worden naar de aanvrager gestuurd als dat bij de aanvraag is aangegeven. De aanvrager kan de kauwwatten dan zelf aan de patiënt kan geven. Tevens wordt de patiënt verzocht durende een week een slaaplogboekje bij te houden via internet, tenzij de aanvrager heeft aangegeven dat dat niet nodig is. De aanvrager krijgt via internet de uitslag en een behandelingsadvies dat gebaseerd is op de informatie bij de aanvraag, de melatonine curve en het slaaplogboekje (indien door de patiënt bijgehouden). 5. Medisch specialismen voor wie de melatoninecheck behulpzaam kan zijn Gegevens van de melatoninecheck kunnen zinvol zijn voor de volgende specialisten: 1. Slaap-specialisten. a. Bij procent van de mensen met chronische inslaapstoornissen komt de endogene melatonine productie laat opgang, hetgeen kan passen bij een Uitgestelde Slaap Fase Stoornis[12;20;21]. Als goede slaaphygiëne, versterking van time-cues (zeitgebers) en lichttherapie s morgens onvoldoende helpen dan is behandeling met melatonine op het juiste tijdstip ( 5 uur voor de DLMO) in de juiste dosis vaak effectief[22]. b. Chronisch met grote moeite wakker worden s morgens is nogal eens een uiting van het uitgestelde slaapfase syndroom[23;24], ook als het tijdstip van inslapen normaal is. De late DLMO levert dan de juiste diagnose en bepaalt het tijdstip waarop inname van melatonine (in de juiste dosis) effectief is. c. Een langdurig onregelmatig slaap-waak ritme kan samenhangen met een wisselend melatonine ritme[25]. Inname van melatonine op een vast tijdstip s avonds in de juiste dosis kan het slaap-waak ritme dan stabiliseren. d. Slaapstoornissen bij blinden worden zeer vaak veroorzaakt door een stoornis van het melatonine ritme[26]. Bij volledig blinden is nogal eens sprake van een vrijlopend melatonine ritme. Vaak is behandeling met melatonine op het juiste tijdstip en in de juiste dosis effectief. 2. Psychiaters a. Chronische inslaapstoornissen en of met moeite wakker worden s morgens, maar ook chronisch te vroeg in de ochtend wakker worden s morgens en vroeg in de avond in slaap vallen, kunnen samenhangen met een biologische klok stoornis (uitgestelde slaap fase stoornis resp. vervroegde slaapfase stoornis). Bovendien zijn er aanwijzingen dat bij 40 % van de patiënten met een uitstelde slaap fase stoornis een depressie voorkomt. Bepaling van de DLMO kan dan behulpzaam zijn bij het stellen van de juiste diagnose en instellen van de adequate behandeling. b. Winterdepressie kan veroorzaakt worden door een uitgestelde slaapfase stoornis of een vervroegde slaapfase stoornis. Bepaling van de DLMO kan dan behulpzaam zijn bij het stellen van de juiste diagnose en instellen van de adequate behandeling.

6 c. Volwassenen met ADHD / ADD. ADHD gaat nogal eens gepaard met een uitgestelde slaapfase stoornis. Bepaling van de DLMO kan dan behulpzaam zijn bij het stellen van de juiste diagnose en instellen van de adequate behandeling. Er zijn aanwijzingen dat adekwate behandeling van slaapstoornissen bij ADHD / ADD een gunstig effect heeft op de behandeling van ADHD / ADD gedrag. d. Cyclische depressies kunnen samenhangen met een wisselend melatonine ritme. Bepaling van de DLMO kan dan behulpzaam zijn bij het stellen van de juiste diagnose en instellen van de adequate behandeling met lichttherapei en / of melatonine o het juiste tijdstip en in de juiste dosis.. 3. Kinderpsychiaters en kinderartsen. a. Chronische inslaapstoornissen bij kinderen worden nogal eens veroorzaakt door een uitgestelde slaapfase stoornis. Bepaling van de DLMO kan dan tot de juiste diagnose en de meest effectieve behandeling leiden. Als de DLMO normaal is en er toch chronische inslaapstoornissen zijn, dan is een stoornis van de biologisch klok onwaarschijnlijk en is het zinvol opnieuw kinderpsychiatrische problematiek als oorzaak van de chronische inslaapstoornissen te overwegen. b. 30 % van de kinderen met ADHD / ADD heeft chronische inslaapstoornissen. Zeer vaak worden de chronische inslaapstoornissen veroorzaakt door een uitgestelde slaap fase stoornis, gekenmerkt door een laat op gang komende melatonine productie (DLMO). Behandeling met melatonine op het juiste tijdstip (2-3 uur voor de DLMO) en in de juiste dosis is dan vaakzeer effectief. c. Kinderen met ADHD en chronische inslaapstoornissen kunnen over het algemeen niet goed uitslapen. Dit in tegenstelling tot kinderen met een uitgestelde slaapfase stoornis zinder ADHD. Mogelijk belmmert de ADHD het uitslapen. d. Kinderen met autisme. Er zijn aanwijzingen dat bij kinderen met autisme de melatonine producite te laat op gang komt met als gevolg stoornissen in het slaap-waak ritme en toename van gedragsproblemen overdag. Bepaling van de DLMO kan dan een belangrijke bijdrage leven aan de diagnostiek en behandeling. 4. Neurologen. a. Bij patiënten met een chronisch whiplash syndroom is het slaap-waak ritme nogal eens ontregeld als gevolg van een biologische klok stoornis. De DLMO komt dan nogal eens te laat op gang, soms te vroeg. Bepaling van de DLMO kan dan een belangrijke bijdrage leven aan de diagnostiek en behandeling[27-29]. b. Bij patiënten met een licht schedeltrauma komen uitgestelde slaap fase stoornis en onregelmatig slaap-waak ritme nogal eens voor [30]. Bepaling van de DLMO kan dan een belangrijke bijdrage leven aan de diagnostiek en behandeling. c. Er zijn aanwijzingen dat ME / CVS nogal eens gepaard gaat met een biologische klok stoornis. Meestal is er dan een uitgestelde slaapfase stoornis. Het is niet duidelijk of de verschuiving van de biologische klok het gevolg is van verandering van het slaap-waak ritme als gevolg van de moeheid, of dat een primaire stoornis in de hersenen (encephalitis haardje in de verbindingsbanen tussen nucleus suprachiasmaticus en pijnappelklier) een verschuiving van het melatonine ritme veroorzaakt[31]. Bepaling van de DLMO kan dan een belangrijke bijdrage leven aan de diagnostiek en behandeling.

7 5. AVG artsen. a. Stoornissen van de biologische klok komen vaak voor bij mensen met een verstandelijke beperking. Met name bij het Angelman syndroom[32] en Smith- Magenis syndroom[33]. Bepalen van de DLMO helpt dan bij diagnose en behandeling. b. Nogal wat mensen met een verstandelijke beperking hebben een stoornis van de biologische klok. Een meta analyse heeft aangetoond dat behandeling met melatonine effectief kan zijn als de DLMO vertraagd is[34;35]. 6. Bedrijfsartsen. a. Onregelmatige werk zoals bij ploegendiensten en snel passeren van meerder tijdzones / jet-lag (werkers in de luchtvaart) zijn veel voorkomende oorzaken van niet goed functioneren overdag[36;37]. Bepaling van de DLMO kan dan een belangrijke bijdrage leven aan de diagnostiek en behandeling. b. Chronische slaapstoornissen zijn een belangrijke oorzaak van niet goed functioneren overdag. Goed te behandelen biologische klok stoornissen zijn in ruim 10 % de oorzaak[12]. Bepaling van de DLMO kan dan een belangrijke bijdrage leven aan de diagnostiek en behandeling. 7. Sportartsen a. Bij avondmensen ligt het tijdstip van optimaal presteren anders dan bij ochtendmensen[38]. Bepaling van de DLMO kan ochtend mensen van avond mensen onderscheiden[39;40]. b. Licht en melatonine kunnen helpen de biologische klok aan te passen na reizen, waarbij meerdere tijdzones gepasseerd zijn[41;42]. Bepaling van de DLMO kan helpen te bepalen in hoeverre verschuiving van de biologische klok nodig / zinvol is[43]. Reference List 1 Pandi-Perumal SR, Smits M, Spence W, Srinivasan V, Cardinali DP, Lowe AD, Kayumov L: Dim light melatonin onset (DLMO): A tool for the analysis of circadian phase in human sleep and chronobiological disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007;31: Pandi-Perumal SR, Trakht I, Spence DW, Srinivasan V, Dagan Y, Cardinali DP: The roles of melatonin and light in the pathophysiology and treatment of circadian rhythm sleep disorders. Nat Clin Pract Neurol 2008;4: Braam W, van G, I, Keijzer H, Smits MG, Didden R, Curfs LM: Loss of response to melatonin treatment is associated with slow melatonin metabolism. J Intellect Disabil Res 2010;54:

8 4 Lewy AJ, Sack RL, Blood ML, Bauer VK, Cutler NL, Thomas KH: Melatonin marks circadian phase position and resets the endogenous circadian pacemaker in humans. Ciba Found Symp 1995;183: Branchey L, Weinberg U, Branchey M, Linkowski P, Mendlewicz J: Simultaneous study of 24-hour patterns of melatonin and cortisol secretion in depressed patients. Neuropsychobiology 1982;8: Leone M, Lucini V, D'Amico D, Moschiano F, Maltempo C, Fraschini F, Bussone G: Twenty-four-hour melatonin and cortisol plasma levels in relation to timing of cluster headache. Cephalalgia 1995;15: Arendt J: Melatonin and human rhythms. Chronobiol Int 2006;23: Terman M, Lewy AJ, Dijk DJ, Boulos Z, Eastman CI, Campbell SS: Light treatment for sleep disorders: consensus report. IV. Sleep phase and duration disturbances. J Biol Rhythms 1995;10: Nagtegaal E, Peeters T, Swart W, Smits M, Kerkhof G, van der MG: Correlation between concentrations of melatonin in saliva and serum in patients with delayed sleep phase syndrome. Ther Drug Monit 1998;20: Voultsios A, Kennaway DJ, Dawson D: Salivary melatonin as a circadian phase marker: validation and comparison to plasma melatonin. J Biol Rhythms 1997;12: Sack RL, Auckley D, Auger RR, Carskadon MA, Wright KP, Jr., Vitiello MV, Zhdanova IV: Circadian rhythm sleep disorders: part II, advanced sleep phase disorder, delayed sleep phase disorder, free-running disorder, and irregular sleepwake rhythm. An American Academy of Sleep Medicine review. Sleep 2007;30: Wyatt JK: Circadian rhythm sleep disorders. Pediatr Clin North Am 2011;58: Smits M, Geijlswijk Iv: Exogenous melatonin for delayed sleep phase syndrome: meta-analysis. jsr 2008;suppl.1: Braam W, Smits MG, Didden R, Korzilius H, van Geijlswijk IM, Curfs LM: Exogenous melatonin for sleep problems in individuals with intellectual disability: a meta-analysis. Dev Med Child Neurol 2009;51: Hoebert M, Smits M, Van der Heijden K: Long term follow up of melatonin therapy in children with ADHD and chronic sleep onset insomnia. Sleep-wake research in The Netherlands 2008;19: Keijzer H, Smits MG, Peeters T, Looman CW, Endenburg SC, Gunnewiek JM: Evaluation of salivary melatonin measurements for Dim Light Melatonin Onset calculations in patients with possible sleep-wake rhythm disorders. Clin Chim Acta 2011;412: Lewy AJ, Ahmed S, Jackson JM, Sack RL: Melatonin shifts human circadian rhythms according to a phase-response curve. Chronobiol Int 1992;9: Nagtegaal JE, Smits MG, Kerkhof GA, Pandi-Perumal: Chronolbiological, Clinical and Pharmacological Aspects of Melatonin in Human Circadian Rhythm

9 Dysfunction; in Chandana Haldar, Muniyandi Singaravel, Saumen Kumar Maitra, (eds): Treatise on Pineal Gland and Melatonin. Enfield (NH), USA, Science Publishers,Inc, 2002, pp Braam W, Smits MG, Didden R, Curfs LM: Melatonin is effective in treating sleep problems in Angelman syndrome but problems in metabolising melatonin may be part of the Angelman phenotype. J Intellect Disabil Res 2008;52: Pelayo RP, Thorpy MJ, Glovinsky P: Prevalence of delayed sleep phase syndrome among adolescents. J Sleep Res 1988;17: Ando k, Kripke DF, Ancoli-Israel S: Estimated prevalence of delayed and advanced sleep phase syndromes. J Sleep Res 1995;24: van Geijlswijk IM, Korzilius HP, Smits MG: The use of exogenous melatonin in delayed sleep phase disorder: a meta-analysis. Sleep 2010;33: Weitzman ED, Czeisler CA, Coleman RM, Spielman AJ, Zimmerman JC, Dement W, Richardson G, Pollak CP: Delayed sleep phase syndrome. A chronobiological disorder with sleep- onset insomnia. Arch Gen Psychiatry 1981;38: debeck TW: Delayed sleep phase syndrome--criminal offense in the military? Mil Med 1990;155: Sack RL, Auckley D, Auger RR, Carskadon MA, Wright KP, Jr., Vitiello MV, Zhdanova IV: Circadian rhythm sleep disorders: part II, advanced sleep phase disorder, delayed sleep phase disorder, free-running disorder, and irregular sleepwake rhythm. An American Academy of Sleep Medicine review. Sleep 2007;30: Sack RL, Lewy AJ, Blood ML, Keith LD, Nakagawa H: Circadian rhythm abnormalities in totally blind people: incidence and clinical significance. J Clin Endocrinol Metab 1992;75: Smits MG: Whiplash injury may deregulate the biological clock. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76: Smits MG, Hogeweg JA, Knuistingh Neven A: Stoornissen in het slaapwaakritme bij post-whiplash syndroom. Modern Medicine 2003;27: Wieringen Sv, Jansen T, Smits MG, Nagtegaal JE, Coenen AML: Melatonin for chronic whiplash syndrome with delayed melatonin onset. Randomised, placebocontrolled trial. Clin Drug Invest 2001;21: Ayalon L, Borodkin K, Dishon L, Kanety H, Dagan Y: Circadian rhythm sleep disorders following mild traumatic brain injury. Neurology 2007;68: Heukelom RO, Prins JB, Smits MG, Bleijenberg G: Influence of melatonin on fatigue severity in patients with chronic fatigue syndrome and late melatonin secretion. Eur J Neurol 2006;13: Braam W, Didden R, Smits MG, Curfs LM: Melatonin for chronic insomnia in Angelman syndrome: a randomized placebo-controlled trial. J Child Neurol 2008;23:

10 33 De Leersnyder H, De Blois MC, Claustrat B, Romana S, Albrecht U, Kleist- Retzow JC, Delobel B, Viot G, Lyonnet S, Vekemans M, Munnich A: Inversion of the circadian rhythm of melatonin in the Smith-Magenis syndrome. J Pediatr 2001;139: Braam W, Didden R, Smits M, Curfs L: Melatonin treatment in individuals with intellectual disability and chronic insomnia: a randomized placebo-controlled study. J Intellect Disabil Res 2008;52: Braam W, Didden R, Maas AP, Korzilius H, Smits MG, Curfs LM: Melatonin decreases daytime challenging behaviour in persons with intellectual disability and chronic insomnia. J Intellect Disabil Res 2010;54: Sack RL, Blood ML, Lewy AJ: Melatonin rhythms in night shift workers. Sleep 1992;15: Dawson D, Encel N, Lushington K: Improving adaptation to simulated night shift: timed exposure to bright light versus daytime melatonin administration. Sleep 1995;18: Matchock RL, Mordkoff JT: Chronotype and time-of-day influences on the alerting, orienting, and executive components of attention. Exp Brain Res 2009;192: Meliska CJ, Martinez LF, Lopez AM, Sorenson DL, Nowakowski S, Parry BL: Relationship of morningness-eveningness questionnaire score to melatonin and sleep timing, body mass index and atypical depressive symptoms in peri- and postmenopausal women. Psychiatry Res 2011;188: Mongrain V, Lavoie S, Selmaoui B, Paquet J, Dumont M: Phase relationships between sleep-wake cycle and underlying circadian rhythms in Morningness- Eveningness. J Biol Rhythms 2004;19: Arendt J: Jet-lag. Lancet 1998;351: Herxheimer A, Petrie KJ: Melatonin for preventing and treating jet lag. Cochrane Database Syst Rev 2001;CD Lewy AJ, Ahmed S, Sack RL: Phase shifting the human circadian clock using melatonin. Behav Brain Res 1996;73: