We hebben nog een experimentele behandeling. Ethiek van werving en selectie van kwetsbare proefpersonen. dr Erwin J.O. Kompanje

Transcriptie

1 We hebben nog een experimentele behandeling Ethiek van werving en selectie van kwetsbare proefpersonen dr Erwin J.O. Kompanje Department of Intensive Care

2 Werven van proefpersonen (patienten en gezonde vrijwilligers): 1. Indirect (flyer, advertentie, website, twitter) 2. Direct (directe vraag aan patient of diens vertegenwoordigers door onderzoeker of behandelend arts (niet onderzoeker) of (research)verpleegkundige

3

4

5 Twee noodzakelijke ethische stappen bij de werving: 1. Informatie geven (informed consent) 2. Toestemming krijgen (informed consent)

6 Ethische voorwaarden voor informed consent: 1. Vrijwilligheid (geen dwang, geen beinvloeding) 2. Begrip (begrijpen van de informatie en de gevolgen van toestemming of weigering) Altijd schriftelijk

7 Ethische voorwaarden voorafgaande aan het blootstellen van proefpersonen aan medisch onderzoek: 1. Veiligheid (risk) van deelname 2. Belasting van de studiehandelingen 3. Voordeel (benefit) van deelname

8 Als toestemming van een METC verkregen is, kan werving beginnen en na informed consent de patient geincludeerd worden in de studie

9 Werving bij kwetsbare groepen patienten 1. Fase-1 kankeronderzoek, 2. Spoedeisend onderzoek (IC en SEH) 3. Kinderen en neonaten 4. Psychiatrische patienten

10 Werving bij kwetsbare groep patienten Fase-1 kankeronderzoek

11 Is het ethisch te verantwoorden om regulier uitbehandelde kankerpatienten te werven voor fase-1 farmacologisch onderzoek?

12

13 n = 6639 Response rate 4,5% 23 patienten in complete remissies (0,3%) 31 patienten overleden door toxische complicaties (0,5%)

14

15 OS 50% op 9 mnd

16 Een paar begrippen, veel gebruikt bij fase-1 kankeronderzoek (en ook in deze presentatie) CBR - Clinical Benefit Rate * Tumorgrootte afname (meestal 50% of meer) * Stable disease (geen progressie) * Tumor respons * OS - Overall survival * PFS - Progression free survial

17 Is het ethisch te verantwoorden om regulier uitbehandelde kankerpatienten te werven voor fase-1 farmacologisch onderzoek? Twee kampen: 1. Critici (meestal ethici) 2. Verdedigers (meestal oncologen, farmaceutische industrie)

18 De critici Department of Intensive Care Adults De patient verwacht therapeutisch voordeel. Volgens de critici is dit een therapeutische misconceptie, omdat dit eigenlijk nooit de uitkomst is en ook het doel van het onderzoek niet is Hierdoor is het informed consent niet valide, en is de ethische basis van de trial wankel * Miller, M. Phase 1 cancer trials. A collusion of misunderstanding. Hasting Center Report 2000; 30: * King NMP. Defining and Describing benefit approprately in clinical trials. J Law, Med Sci 2000; 28: * Miller FG, Joffe S. Benefit in phase 1 oncology trials: therapeutic misconception or reasonable treatment option? Clinical Trials 2008; 5:

19 De verdedigers Department of Intensive Care Adults De patient verwacht (of hoopt op) therapeutisch voordeel. Volgens de verdedigers is er bij fase-1 kankeronderzoek altijd een therapeutische intentie en een wetenschappelijk doel De basis hiervoor is de wetenschappelijke achtergrond van het middel en de verwachte invloed hiervan op de biologie van de kanker * Agrawal, M. en Emanuel EJ. Ethics of phase 1 oncology studies: reexamining arguments and data. JAMA 2003; 290: * Kurzrock R, Benjamin RS. Risk and benifits of phase 1 oncology trials, revisited. NEJM 2005; 352: * Markman M. Further evidence of clinical benefit associated with participation in phase 1 oncology trials. Br J Cancer 2008; 98:

20 CBR (clinical benefit rate) [= tumor grootte afname 50% and stable disease) 53% weken 36% - 3 maanden 26% - 6 maanden

21 n = 180 Toxiciteit: 1 patient overleden AKI 68 (38%) graad 3-4 toxische event 25 (14%) stopte voortijdig vanwege bijwerkingen

22 Voordeel door deelname aan een fase-1 kankertrial: glas half vol/half leeg

23 KANKER Department of Intensive Care Adults Leven zonder kanker ONBEKOMMERD Het leven met de dierbaren Angst, boosheid, shock, ongeloof Therapie Leven met behandelbare kanker BEKOMMERD Acceptatie, hoop, onzekerheid Angst voor verlies van het leven en achterlaten van de dierbaren ONBEHANDELBARE KANKER Palliatie Leven met onbehandelbare kanker ONBEKOMMERD Acceptatie, geen hoop, zekerheid Acceptatie van het verlies van het leven en van de dierbaren

24 KANKER Fase-1 trial Department of Intensive Care Adults Leven zonder kanker ONBEKOMMERD Het leven met de dierbaren Angst, boosheid, shock, ongeloof Therapie Leven met behandelbare kanker BEKOMMERD Acceptatie, hoop, onzekerheid Angst voor verlies van het leven en achterlaten van de dierbaren ONBEHANDELBARE KANKER Palliatie Leven met onbehandelbare (?) kanker BEKOMMERD Opnieuw hoop, opnieuw onzekerheid Angst voor verlies van het leven en achterlaten van de dierbaren

25

26

27

28

29 Onzekerheid t.a.v. therapeutisch voordeel Department of Intensive Care Adults Effects on surrogate end points often do not predict the true clinical effects of the intervention Flemings & DeMets Ann Intern Med 1996;125: Fase 1 Text trial Onzekerheid in relatie tot het halen van de voorspelde surrogaat eindpunten door het experimentele middel Behalen voorspelde surrogaat eindpunten (tumor respons, stable disease, tumorgrootte afname) Therapeutisch voordeel (overleving, QOL) Onzekerheid in relatie tot de validiteit van de voorspelde eindpunten

30 Onzekerheid t.a.v. therapeutisch voordeel Effects on surrogate end points often do not predict the true clinical effects of the intervention Flemings & DeMets Ann Intern Med 1996;125: * Placebo effect? * Natuurlijk verloop van de kanker? * * Psychologisch effect van het mededelen van effect op tumor respons, tumorgrootte afname en stable disease Therapeutisch voordeel?

31 * Natuurlijk verloop van de kanker? * * Psychologisch effect van het mededelen van effect op tumor respons, tumorgrootte afname en stable disease Boyd W. Spontaneous regression of cancer Springfield [66 gevallen] Hirschberg C. Spontaneous remission Schilder JN. Spontane regressie van kanker Proefschrift EUR Papac RJ. Spontaneous regression of cancer. Cancer Treatment Reviews 1996; 22: [overzicht van 504 gevallen] Etc. etc Therapeutisch voordeel van het experiment?

32 460 trials (11,935 patients), 10,6% complete or partial tumor response, 34,1% had stable disease or a less than partial response From this perspective, then, 44.7% of participants derived benefit, since all patients had to have progressive cancer to qualify for a phase 1 trial

33 460 trials (11,935 patients), 10,6% complete or partial tumor response, 34,1% had stable disease or a less than partial response From this perspective, then, 44.7% of participants derived benefit, since all patients had to have progressive cancer to qualify for a phase 1 trial Wat is het causaal verband tussen 1. de surrogaat uitkomsten (stable disease, tumor response) en het experimentele middel en 2. deze uitkomsten en het therapeutische voordeel (overleving, QOL)? Het vooruitzicht van direct therapeutisch voordeel?

34 460 trials (11,935 patients), 10,6% complete or partial tumor response, 34,1% had stable disease or a less than partial response From this perspective, then, 44.7% of participants derived benefit, since all patients had to have progressive cancer to qualify for a phase 1 trial Causaal verband tussen 1. de surrogaat uitkomsten (stable disease, tumor response) en het experimentele middel - MOGELIJK 2. deze uitkomsten en het therapeutische voordeel (overleving, QOL) - MOGELIJK Het vooruitzicht van direct therapeutisch voordeel? Er is dus slechts mogelijk een potentieel voor een potentieel medisch voordeel!

35 Er is dus slechts mogelijk een potentieel voor een potentieel medisch voordeel! Dit betekent niet dat er geen direct medisch voordeel kan zijn aan deelname aan fase-1 kankertrials. Tumor respons en stable disease kunnen in sommige groepen patienten een therapeutisch voordeel betekenen en de ziekte in remissie komen

36

37 Twee mogelijke foute intepretaties van de resultaten Department of Intensive Care Adults 1. Fout-negatieve intepretatie: Er is geen therapeutisch voordeel door deelname aan een fase 1 kankertrial 2. Fout-positieve intepretatie: Er is altijd een therapeutisch voordeel door deelname aan een fase-1 kankertrial De sceptici benadrukken de type1 foute intepretatie De verdedigers benadrukken de type2 foute intepretatie

38 Is het vooruitzicht van therapeutisch voordeel redelijk in het licht van risico en belasting? Door de onzekerheid over het directe therapeutische voordeel in relatie tot overleving en verbeterde QOL is een objectief oordeel over redelijkheid niet te geven

39 Het oordeel over redelijkheid is aan de participerende patient in het licht van alternatieve behandelingen Het is de verantwoordelijkheid van de degene die patienten werft voor een fase-1 kankertrial om mogelijke surrogaat uitkomstmaten als tumor response, stable disease en tumorgrootte afname in het juiste perspectief te plaatsen ten opzichte van het vermeende therapeutische voordeel

40

41 Ethische voorwaarden voor informed consent: 1. Vrijwilligheid (geen dwang, geen beinvloeding) 2. Begrip (begrijpen van de informatie en de gevolgen van toestemming of weigering) Altijd schriftelijk

42 Het oordeel over redelijkheid is aan de participerende patient in het licht van alternatieve behandelingen als dit op basis is van eerlijke informatie over de surrogaat eindpunten en de onzekerheid over therapeutisch voordeel Het is vanuit ethisch perspectief onnodig dat er een therapeutisch voordeel moet zijn om een fase-1 kankertrial te rechtvaardigen

43 Ik ben het dus persoonlijk oneens met zowel de sceptici als met de verdedigers 1. Er is een therapeutisch voordeel aan deelname aan een fase-1 kankertrial - Nee, zelden 2. Er is sprake van een therapeutische misconceptie - Ja, meestal 3. Er is sprake van invalide informed consent - Nee, wel is er sprake van intrinsieke beinvloeding

44 Groucho Marx ( )

45 Erasm us M C University M e d i c a l Center R o t t e r d a m Dep ar t ment o f I nt e ns i ve Care Ad ults