CONSENSUS DIAGNOSTIEK KLEINE LICHAAMSLENGTE BIJ KINDEREN

Transcriptie

1 CONSENSUS DIAGNOSTIEK KLEINE LICHAAMSLENGTE BIJ KINDEREN resultaat van een consensusbijeenkomst gehouden op vrijdag 22 november 1996 te Utrecht ORGANISATIE: - Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing IN SAMENWERKING MET: - Adviesgroep Groeihormoon van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde - Belangenvereniging Van Kleine Mensen - Bureau van de Nederlandse Groeistichting - Contactgroep Jeugdgezondheidszorg en de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde - Landelijke Werkgroep Bindingsanalyse - Landelijke Werkgroep Psychologen en Groeihormoon - Nederlands Huisartsen Genootschap - Nederlandse Vereniging voor Jeugdgezondheidszorg - Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde - Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie

2 Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing Postbus LB UTRECHT Tel : Fax : CIP-GEGEVENS KONINKLIJKE BIBLIOTHEEK, DEN HAAG Consensusbijeenkomst diagnostiek kleine lichaamslengte bij kinderen: vrijdag 22 november 1996 Jaarbeurscongrescentrum, Utrecht. - Utrecht: Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing. Organisatie: Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing in samenw. met de Adviesgroep Groeihormonen van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde... e.a. ISBN CIP Trefw.: kleine lengte Copyright Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvuldigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand of openbaar gemaakt in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch door fotokopieën of enig andere manier, zonder

3 voorafgaande schriftelijke toestemming van het CBO.

4 INHOUDSOPGAVE VOORBEREIDINGSWERKGROEP... 1 INLEIDING... 2 BEGRIPSBEPALING EN DEFINITIES... 3 INDELING VAN KLEINE LICHAAMSLENGTE... 7 OPSPORING, PROBLEEMVERKENNING, DIAGNOSTIEK IN DE EERSTELIJN EN CRITERIA VOOR VERWIJZING... 9 DE DIAGNOSTIEK IN DE TWEEDE LIJN VAN KLEINE LICHAAMSLENGTE BIJ KINDEREN DIAGNOSTIEK VAN GROEIHORMOONDEFICIENTIE Lichaamslengte bij Kinderen,1997

5 VOORBEREIDINGSWERKGROEP - Mw. dr. S.M.P.F. de Muinck Keizer-Schrama, kinderarts-endocrinoloog, voorzitter, Academisch Ziekenhuis/Sophia Kinderziekenhuis, Rotterdam. - A.N. Bosschaart, kinderarts, Medisch Spectrum Twente, Enschede. - Mw. F.S. Boukes, huisarts, Schoonhoven/Instituut Huisartsgeneeskunde, Erasmus Universiteit, Rotterdam. - Dr. J.J.E. van Everdingen, stafmedewerker CBO, secretaris Medisch Wetenschappelijke Raad, Utrecht. - Mw. I. Faber, consultatiebureau-arts, Venray. - G.Th. Hilhorst, bestuurslid Belangenvereniging Van Kleine Mensen BVKM/VSOP, Hoogland. - J.C.M. Hoekx, kinderarts, Groene Hart Ziekenhuis, Gouda. - Dr. J. Huisman, kinderpsycholoog, Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, Amsterdam. - Mw. C.J.E. Kaandorp, stafmedewerker CBO, Utrecht. - Dr. J.A.M. Merkx, sociaal-geneeskundige, Kruiswerk Zuidhollandse Eilanden, Spijkenisse. - B. Rikken, arts, Bureau van de Nederlandse Groeistichting, Leiden. - Dr. H.A. Ross, klinisch-chemicus, Landelijke Werkgroep Bindings Analyse, Katholieke Universiteit, Nijmegen. - Mw. M.J. Touw-de Jong, jeugdarts, GGD West-Utrecht, Nieuwegein. - Dr. J.J.J. Waelkens, kinderarts-endocrinoloog, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven; tevens vertegenwoordiger NVK/NVJG. 1

6 INLEIDING Voor een optimale behandeling van groeistoornissen is het van belang dat de juiste diagnose zo vroeg mogelijk wordt gesteld. Bij een te late diagnose is de lengte-achterstand vaak zo ernstig dat met de beste behandeling geen normalisatie van de lengte verkregen kan worden. Een late diagnose is vaak toe te schrijven aan onvoldoende inzicht in het begrip kleine lichaamslengte. Doel van de CBO-consensus 'Diagnostiek kleine lichaamslengte bij kinderen' is het bevorderen van tijdige opsporing van afwijkende lengtegroei die nadere diagnostiek en behandeling behoeft, maar ook het voorkomen van onnodige medicalisering. In Nederland komen elk jaar ongeveer 2500 kinderen in aanmerking voor verwijzing naar de tweede lijn in verband met achterblijvende lengtegroei. Deze kinderen worden doorgaans via de jeugdgezondheidszorg opgespoord en via de huisarts naar de tweede lijn verwezen. Bij de diagnostiek van kleine lichaamslengte op de kinderleeftijd zijn dus vele disciplines betrokken, die binnen de voorbereidingswerkgroep zijn vertegenwoordigd. Als discussiestuk voor deze consensusvoorbereiding werd gebruik gemaakt van het document 'Consensus diagnostiek kleine lichaamslengte' opgesteld door de kinderendocrinologen van de Adviesgroep Groeihormoon van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (juli 1995). Na literatuurstudie en uitgebreid interdisciplinair overleg binnen de voorbereidingswerkgroep kwam de CBO-syllabus 'Diagnostiek kleine lichaamslengte bij kinderen' tot stand. Ter bevordering van uniformiteit in diagnostiek en verwijzing zijn begripsbepalingen en definities onontbeerlijk. Met behulp van een diagnostische classificatie, gebaseerd op internationale afspraken, wordt een indeling van kleine lichaamslengte gegeven. Op grond hiervan kunnen binnen de eerste lijn de kinderen met kleine gestalte worden opgespoord. Na nadere probleemverkenning wordt besloten of verwijzing naar de tweede lijn voor verdere diagnostiek en behandeling is geïndiceerd. De diagnostiek van een kleine gestalte in de tweede lijn, waaronder de diagnostiek van groeihormoondeficiëntie, behoeft ook een uniforme aanpak; richtlijnen hiervoor worden gegeven. Op de consensusbijeenkomst d.d. 22 november 1996 werd de inhoud van de syllabus door middel van stellingen verdedigd en bediscussieerd. De voorbereidingswerkgroep heeft de stellingen, die tijdens de bijeenkomst zijn goedgekeurd en geamendeerd, voorzien van toelichtingen. Het resultaat hiervan is de hiervolgende consensustekst. 1

7 BEGRIPSBEPALING EN DEFINITIES 1. Voor een nauwkeurige interpretatie van de lengte dient voor de leeftijd en het geslacht gecorrigeerd te worden door berekening van standaarddeviatiescore (SDS) in plaats van gebruik te maken van centimeters en/of percentielen. De lengtemeting is naast de gewichtsmeting het meest frequent genoteerde antropometrisch gegeven. Het is belangrijk dat men zich bewust is van het belang van een nauwkeurige meting en een accurate notering. Soms blijken slecht gemeten of onduidelijk genoteerde groeigegevens te leiden tot onterechte verwijzingen. De lengte-standaarddeviatiescore is de afwijking van de lengte uitgedrukt in het aantal standaarddeviaties dat de lengte verschilt van het gemiddelde van de populatie. Van oudsher is het gebruikelijk de lengte op percentiellijnen af te zetten. Onder de 3e percentiel-lijn, aangeduid als P 3, bevindt zich per definitie 3% van de kinderen op die leeftijd. Bij een statistisch normaal verdeelde graadmeter (de verdeling van de lichaamslengte benadert een normale verdeling) is het mogelijk percentielen naar SDS om te rekenen (en vice versa). De P 3 komt dan overeen met -1,88 SDS, de P 10 met -1,28 SDS, de P 25 met -0,67 SDS en de P 50 (dus het gemiddelde van de populatie) met 0,00 SDS. De afstanden tussen percentielen zijn niet equidistant. Dat wil zeggen dat een verschuiving van P 10 naar P 20 (in cm) veel groter is dan van P 20 naar P 30. Een ander nadeel van percentielen is dat er vaak juist mee gewerkt wordt bij kleine kinderen bij wie de lengte ver onder de P 3 ligt. Eigenlijk zou dan van P 1 en P 2 gesproken moeten worden, hetgeen in de praktijk onwerkbaar is. Het gebruik van de SDS kent bovengenoemde nadelen niet. Als de SDS verschuift van -3,0 naar -2,0 betekent dat een even grote verandering als van -2,0 naar -1,0. Ook de lengte van erg kleine kinderen (< -2 SDS) kan geïnterpreteerd worden met behulp van de SDS. 2. Voor een juiste beoordeling van een afbuigende groeicurve dient de verandering in standaarddeviatiescore (_-SDS) gebruikt te worden, waarbij het interval minstens een jaar is en er minstens drie meetpunten zijn. Men spreekt van een afbuigende groeicurve als minimaal 3 op elkaar volgende metingen met elk een interval 6 maanden naar een steeds lagere SDS afglijden. Een afbuiging 0,25 SDS/jaar wordt als indicatie gehanteerd voor nadere diagnostiek (hoewel deze grens arbitrair is). Het is dus niet noodzakelijk dat de lengte zelf zich in de onderste percentielen bevindt; ook als de lengte van +1,3 SDS (P 90 ) naar 0,0 SDS (P 50 ) migreert, spreekt men van een afbuigende groeicurve. Men zij bijvoorbeeld bedacht op het langzaam afnemen van de lengtegroei bij kinderen die een chronische ziekte hebben, zoals M. Crohn of hersentumor. Een langzame afbuiging van meer dan 1 SDS over een langere periode (waarbij per jaar minder dan 0,25 SDS wordt verloren) vóór de puberteit is eveneens een indicatie voor 1

8 nadere diagnostiek. Om die reden zijn de consultatiebureau-gegevens van kleuters voor de schoolartsen (jeugdartsen 4-19 jaar) onmisbaar en dienen de lengtematen van beide instanties zoveel mogelijk in hetzelfde diagram genoteerd te worden, zodat duidelijk blijkt of de lengte zich houdt aan een bepaald groeikanaal. De lengte van kinderen tot de leeftijd van ongeveer 3 jaar migreert naar een groeikanaal dat meestal rond de target height-sds ligt. Hoewel in deze periode formeel dus wel een afbuigende groeicurve (in neerwaartse dan wel opwaartse richting) vastgesteld kan worden, zal deze indien de verschuiving in de richting gaat van de TH-SDS niet leiden tot klinische consequenties. Bij jongens > 10 jaar en meisjes > 9 jaar worden de SDS-berekeningen moeilijker te interpreteren door de individuele variatie in timing en grootte van de puberale groeispurt. Zeker bij kinderen bij wie de puberteit laat start, is de interpretatie van de SDS moeilijker omdat de referentiewaarden aanwezigheid van de puberteitsgroeispurt veronderstellen. Vermindering van de lengte-sds met meer dan 0,25 in deze periode heeft dan ook een andere betekenis dan wanneer deze in de prepuberale periode plaatsvindt. 3. Knemometrie is een nauwkeurige meetmethode om de lengte van het onderbeen te meten. Omdat de groeisnelheid van het onderbeen niet correleert met de lichaamslengte-groeisnelheid kan het niet gebruikt worden als middel ter bepaling van de uiteindelijke lichaamslengte. Meting van het onderbeen is een nauwkeurige methode om op non-invasieve wijze de kortetermijn-veranderingen in de groei van het onderbeen te meten. 1 De reproduceerbaarheid en nauwkeurigheid (0,09-0,16 mm) zijn groot. Omdat lengtegroei niet constant is (onder andere seizoensvariabel) en knemometrie kleine fluctuaties meet is zij in feite te nauwkeurig voor het volgen van de lichaams-lengtegroei over langere perioden. Knemometrie is daarom bij uitstek geschikt voor het volgen van groei op de korte termijn (3-13 weken). Het is niet gecorreleerd met de lichaamslengte-groeisnelheid, gemeten in dezelfde periode, en is dus ook ongeschikt om een goede voorspelling te geven van de groei van de lichaamslengte op langere termijn

9 Begripsbepaling en definities 4. Een voorspelling van de eindlengte, gedaan met behulp van een röntgenfoto van de hand, dient gezien de grote fout-marge op individueel niveau met terughoudendheid te worden toegepast. De ontwikkeling van het skelet kan worden beoordeeld door een röntgen-foto van de linkerhand (X-hand) te vergelijken met die in referentie-atlassen. De hand-regio is relatief klein en bevat veel informatie. Bij meisjes is de ontwikkeling eerder voltooid dan bij jongens. Op de leeftijd van 15 (jongens) en 13 jaar (meisjes) zijn de carpalia in de pols volledig uitgerijpt, de pijpbeenderen bij 18 (jongens) en 16 (meisjes) jaar. In de puberale periode zijn de carpalia dus nauwelijks informatief. Het zou wenselijk zijn om op elke willekeurige leeftijd de eindlengte van een individu binnen een bepaalde, niet al te ruime, marge te voorspellen. Helaas is gebleken dat de verschillende voorspellingsmethoden matig nauwkeurig zijn, onder andere door de sterke individuele variatie in de puberteit (wisselende startleeftijd, duur en/of lengtetoename). Bovendien zijn de referentiewaarden gebaseerd op gezonde kinderen met een gemiddelde lengte, terwijl in de praktijk juist vaak een eindlengte-predictie gevraagd wordt van kinderen die zich aan de extreme zijden van de curves bevinden. Ook zullen uitkomsten bij kinderen met bepaalde afwijkingen anders zijn dan bij de gezonde kinderen op wie de referenties gebaseerd zijn. 5. De lengtegroei van allochtone kinderen kan, na berekening van de target height, worden beoordeeld op Nederlandse groeidiagrammen. De 'target height' is een rekenkundige benadering van de lengte die een jongen of meisje zou bereiken op basis van zijn of haar genetisch potentieel. Het geeft dus geen prognose van de lengte op volwassen leeftijd, maar is eerder een standaard waarmee de gemeten lengte en de voorspelde eindlengte vergeleken kunnen worden. Onder de target range wordt het gebied verstaan rondom de target height waarin de meeste gezonde kinderen hun eindlengte hebben. In de `Kabi Pharmacia International Growth Study' (KIGS)-classificatie wordt de range gedefinieerd als het gebied van 1,3 SD boven en onder het gemiddelde (P 10 -P 90 ); dit komt voor Nederlandse jongens neer op 8,7 cm rondom de target height en voor meisjes op 8,0 cm. In principe geldt deze formule ook voor kinderen van allochtonen. Wel gaat de formule uit van het Nederlandse verschil van 12 cm tussen mannen en vrouwen en een seculair generatieverschil van 3 cm. In afwachting van de resultaten van de vierde landelijke groeistudie worden deze getallen vooralsnog gehandhaafd. Deze verschillen hoeven niet precies hetzelfde te zijn voor andere populaties. Voor beoordeling van de groei van deze kinderen kunnen groeidiagrammen uit het land van herkomst aanvullende informatie leveren. Het gebruik van nieuwe SDS-diagrammen in plaats van de traditionele percentieldia- 4

10 Begripsbepaling en definities grammen leidt snel tot een adequaat inzicht in de actuele lengte SDS, de afstand daarvan tot de TH-SDS en de _-SDS. Op zo'n SDS-diagram zijn de Nederlandse groeigegevens uit het 1980-onderzoek weergegeven met SDS-lijnen à 0,5 SDS afstand, van -2,5 SDS tot +2,5 SDS. 5 Kinderen van buitenlandse afkomst zullen zich vaak in het lagere SDS-gebied bevinden, maar omdat de TH en de Target Range daaromheen gemakkelijk visueel geïnterpreteerd kunnen worden, zijn deze diagrammen wel uitstekend geschikt voor deze groep kinderen. Dit geldt temeer daar de belangrijkste aanwijzing voor een groeistoornis, namelijk een afbuigende groeicurve, hierop ook prima zichtbaar wordt. De SDS-diagrammen (0-2 jaar, 0-6 jaar, 1-20 jaar) op A4-formaat kunnen besteld worden bij het Bureau van de Nederlandse Groeistichting, inmiddels gevestigd te Rotterdam (telefoon: ). 6. De (in de toekomst) beschikbare computerprogramma's die alle relevante berekeningen snel en accuraat kunnen uitvoeren, zijn een waardevol hulpmiddel bij de evaluatie van groei. De door de Werkgroep voorgestelde manieren om de groei te evalueren vergen een aantal rekenkundige handelingen waarbij ook in tabellen referentiewaarden moeten worden opgezocht. Deze handelingen kunnen snel en foutloos door computer-software verricht worden, waarbij het printen van groeicurves ook tot de mogelijkheden behoort (via het Bureau van de Nederlandse Groeistichting is informatie verkrijgbaar over de beschikbare software). Literatuur 1. Valk IM, Langhout-Chabloz A, Smals A, Kloppenborg P, Casorla F, Schutte E. Accurate measurement of the lower leg length and the ulnar length and its application in short term growth measurements. Growth 1983; 47: Cameron N. The methods of auxological anthropometry. In: Falkner F, Tanner JM, editors. Human growth. New York: Plenum, 1986: Wales JK, Milner RDG. Knemometry in assessment of linear growth. Arch Dis Child 1987; 62 (2): Wit JM, Kalsbeek EJ van, Wijk-Hoek JM van, Leppink GJ. Assessment of the usefullness of weekly knemometric measurements in growth studies. Acta Paediatr Scand 1987; 76: Roede MJ, Wieringen JC van. Growth diagrams of Netherlands third nationwide survey. Tijdschr Soc Geneeskd 1985; 63 (suppl): INDELING VAN KLEINE LICHAAMSLENGTE 7. De `idiopathisch kleine gestalte' wordt onderverdeeld in familiaire en niet- 4

11 familiaire kleine gestalte met normale, dan wel late puberteit. De laatste jaren zijn er internationale afspraken gemaakt over de diagnostische classificatie van kleine lichaamslengte. In eerste instantie waren die afspraken nodig in het kader van internationaal groeionderzoek, de `Kabi Pharmacia International Growth Study' (KIGS). 1 Het nadeel van deze classificatie is dat ze sterk gericht is op groeihormoondeficiëntie zodat andere groeistoornissen op de achtergrond zijn komen te staan. Later werd een begin gemaakt met een diagnostische classificatie van alle kinderendocrinologische ziektebeelden door een werkgroep van de European Society for Paediatric Endocrinology (ESPE). Men streeft ernaar in de toekomst meer definitieve afspraken te maken over de diagnostische classificatie. De voorbereidingswerkgroep van de consensusbijeenkomst heeft gekozen voor de in KIGS aangehouden diagnose-codering. De term `idiopathisch kleine gestalte' omvat een groep kinderen met geringe lengte die geen andere afwijkingen hebben dan een kleine gestalte. Deze kinderen zijn per definitie gekenmerkt door de afwezigheid van diverse criteria of symptomen die het mogelijk zouden maken om een andere diagnose te stellen. In overeenstemming met de classificatie van groeistoornissen die wordt gebruikt in het KIGS-onderzoek betekent dit concreet: een normaal gewicht en lengte bij de geboorte, normale lichaamsverhoudingen, geen (klinische) aanwijzingen voor organische of endocriene ziekten, geen ernstige psychosociale problemen en een normale voedselinname. In de diagnostische classificatie van KIGS worden verschillende groepen onderscheiden binnen de groep idiopathisch kleine gestalte. De eerste betreft de `familiaire kleine gestalte' (familial short stature), een toestand die in de literatuur ook met andere namen is aangeduid, zoals `genetic short stature' (genetisch kleine gestalte), `constitutional short stature', en `normal variant short stature'. Hierbij gaat het om kinderen bij wie de oorzaak van de kleine gestalte gezocht wordt in erfelijke factoren. In de KIGS-classificatie is er naar gestreefd de grenzen te concretiseren. Voor het stellen van de diagnose 'familiaire kleine gestalte' hanteert men de volgende criteria: - een lengte met SDS < -1,3 voor de populatie (dit komt overeen met < P 10 van de populatie) én - een lengte binnen de target range (binnen ± 1,3 SDS van de TH-SDS) én - geen pathologische oorzaak van korte gestalte bij de ouders. Op basis van het verloop van de puberteit kan de groep van de 'familiaire kleine gestalte' verder worden onderverdeeld in: - 'familiaire kleine gestalte' met normale puberteitsontwikkeling (KIGS-code: 3.1.1): de puberteit begint binnen de normale leeftijdsrange (P 10 -P 90 ); jongens: testisvolume 4 ml vóór 14 jaar (de P 90 is feitelijk 13,5 jaar maar om praktische redenen is voor een grens van 14 gekozen); meisjes: Tanner stadium M2 vóór 12 jaar (P 90 is feitelijk 12,3 7

12 Indeling van kleine lichaamslengte jaar); - 'familiaire kleine gestalte' met late puberteitsontwikkeling (KIGS-code: 3.1.3): de puberteit begint na de normale leeftijdsrange (jongens > 14 jaar en meisje > 12 jaar). Voor de 'niet-familiaire kleine gestalte' gelden dezelfde uitsluitcriteria als aangegeven voor de gehele groep kinderen met idiopathisch kleine gestalte, maar de volgende insluitcriteria: - lengte kleiner dan -1,3 SDS (P 10 ) én - lengte beneden de target range (SDS meer dan 1,3 onder de TH-SDS). Ook hier kan op basis van het verloop van de puberteit een kind ingedeeld worden in: - 'niet-familiaire kleine gestalte' met normale puberteitsontwikkeling (KIGS-- code: 3.1.4): de puberteit begint binnen de normale leeftijdsrange (P 10 -P 90 ); jongens: testis-volume 4 ml vóór 14 jaar; meisjes: Tanner stadium M2 vóór 12 jaar; - 'niet-familiaire kleine gestalte' met late puberteitsontwikkeling (KIGS-code: 3.1.2): de puberteit begint na de normale leeftijdsrange (jongens > 14 jaar en > 12 jaar bij meisjes). Indien de leeftijd waarop de puberteit zou moeten beginnen nog niet bereikt is, werd voorheen een achterlopende botleeftijd (> P 90 ) beschouwd als een aanwijzing voor het vertraagd optreden van de puberteit. Deze groep kan nog verder worden verdeeld in een subgroep waarbij er een positieve familieanamnese is voor verlate puberteit en een subgroep waarbij dit niet het geval is. Hoewel klinisch de indruk bestaat dat het optreden van verlate puberteit vaker dan verwacht in familiair verband voorkomt, is er (nog) geen onderzoek dat deze indruk staaft. Literatuur 1. Ranke MB. The Kabi Pharmacia international growth study: aetiology classification list with comments. Acta Paediatrica Scand 1991; 379 (suppl):

13 OPSPORING, PROBLEEMVERKENNING, DIAGNOSTIEK IN DE EERSTELIJN EN CRITERIA VOOR VERWIJZING 8. Kennis binnen de eerste lijn van normale variaties van groeipatronen en puberteitsontwikkeling voorkomt veel overbodige diagnostiek en verwijzing. Meten is een activiteit die zeer frequent binnen de jeugdgezondheidszorg wordt uitgevoerd. Bij nagenoeg elk bezoek aan het consultatiebureau of de schoolarts (jeugdarts 4-19 jaar) wordt wel een of andere biometrische maat bepaald. Voor een goede interpretatie van deze gegevens is kennis nodig over de factoren die deze maten kunnen beïnvloeden. Men dient op de hoogte te zijn van de referentiewaarden van groei- en puberteitsontwikkeling. Lengtemeting vormt de hoeksteen van een opsporingsprogramma van kleine lichaamslengte. Voor het individu zullen herhaalde lengtemetingen dienen plaats te vinden en uitgezet moeten worden in een groeidiagram. De lengtemeting dient nauwkeurig te geschieden. Deze nauwkeurigheid is afhankelijk van het gebruikte meetinstrument en van de onderzoeker. In de eerstelijnsgezondheidszorg kan volstaan worden met een Microtoise of Secawandmeter of een meetbak waarbij tot in millimeters nauwkeurig kan worden afgelezen. Regelmatige ijking en controle van de juiste ophanging zijn noodzakelijk. Bij zuigelingen wordt de lengte liggend bepaald met behulp van een meetbak. Bij kinderen die goed kunnen staan wordt de lengte staande gemeten. De gebruiker van de meetinstrumenten (veelal de verpleegkundige of doktersassistente) dient instructie te ontvangen. Bij deze instructie wordt aandacht besteed aan de wijze waarop de meting van een persoon verricht wordt als ook aan de wijze waarop de apparatuur wordt afgelezen. Na iedere meting dient de datum en de gevonden lengte in 1 millimeter nauwkeurig te worden geschreven in tabelvorm en uitgezet in een groeidiagram. Bij nauwkeurige meting kan de meetfout beperkt worden tot 5 mm. 1,2 9. De gemeten lengte van beide biologische ouders hoort thuis in het jeugdgezondheidszorg-dossier van een kind. Voor het correct interpreteren van groeicurves is de lengte van beide biologische ouders van belang. Uit deze metingen is de target height en target range voor het kind te berekenen, waarmee het groeidiagram 'op maat' kan worden gemaakt voor het individuele kind. Omdat in het eerste levensjaar meestal beide biologische ouders aanwezig zijn, ligt het voor de hand om gedurende dat jaar de lengte van beide ouders in het dossier van het kind vast te leggen. Het is van belang dat dit een gemeten lengte is en niet een geschatte lengte. De lengte kan goed door de ouders zelf worden gemeten met behulp van goede instructies. Aan het einde van de kraamperiode zou de wijkverpleegkundige hiernaar kunnen vragen tijdens het zogenaamde eerste zuigelingenhuisbezoek. 8

14 Opsporing, probleemverkenning, diagnostiek in de eerstelijn en criteria voor verwijzing 10. Bij alle kinderen is uiterlijk op een leeftijd van vier weken een lengtemeting gedaan. Bij kinderen bij wie een klinische partus op medische indicatie geïndiceerd was, wordt de geboortelengte bepaald. Om kinderen met intra-uteriene groeivertraging zonder inhaalgroei op te sporen is het van belang een geboortelengte te weten. Omdat op grond van de `verloskundige indicatielijst' vrouwen bij wie een intra-uteriene groeivertraging wordt vastgesteld in aanmerking komen voor een klinische partus, zullen bijna al deze kinderen in de kliniek geboren worden. 4 Bij alle kinderen bij wie een klinische partus is geïndiceerd, moet de lengte bij geboorte dan ook bepaald worden. Bij poliklinische bevallingen en thuisbevallingen kan in de meeste gevallen het bepalen van de geboortelengte achterwege blijven. Het zeer kleine aantal thuisgeboren kinderen voor wie het wenselijk zou zijn om een geboortelengte te weten, weegt niet op tegen het organiseren van een deugdelijke lengtemeting in de thuissituatie. Bovendien is het mogelijk om uiterlijk rond de leeftijd van vier weken een lengte te bepalen op het consultatiebureau. Als men echter bij de geboorte een kleine lengte vermoedt, dient men zo snel mogelijk een lengtemeting uit te voeren. 11. Bij een kind met een geboortelengte met een SDS < -1,88 (P 3) zonder dysmorfe kenmerken en met normale lichaamsproporties vinden gedurende de eerste twee levensjaren regelmatig lengtemetingen plaats om vast te stellen of er inhaalgroei optreedt. Aanwezigheid van een geboortelengte met een standaarddeviatiescore (SDS) kleiner dan - 1,88 (P 3 ) en dysmorfe kenmerken maken een nadere probleemverkenning noodzakelijk. Wanneer er uitsluitend sprake is van een geboortelengte met een SDS < -1,88 kan volstaan worden met het volgen van de lengte gedurende de eerste twee levensjaren. In die tijd dient `inhaalgroei' (lengte-sds > -1,88) plaats te vinden in de richting van de target range. Vindt er in deze periode geen inhaalgroei plaats of heeft het kind na de tweede verjaardag nog steeds een lengte met SDS < -1,88, dan zal nadere probleemverkenning noodzakelijk zijn. In het eerste levensjaar wordt in ieder geval op de leeftijd van vier weken, drie, zes, negen en 12 maanden de lengte van het kind bepaald. Bij ieder contact met de arts wordt het kind ook onderzocht op de aanwezigheid van dysmorfe kenmerken. Op indicatie (bijvoorbeeld: matige gewichtstoename) dient frequenter gemeten te worden. 12. Tot de leeftijd van drie jaar kan de lengtegroei van een kind naar het groeikanaal verschuiven. Een afbuigende groeicurve leidt daarom, mits deze in de 9

15 Opsporing, probleemverkenning, diagnostiek in de eerstelijn en criteria voor verwijzing richting van de target range gaat, niet tot nadere diagnostiek. Bij een kind van 1-4 jaar vindt jaarlijks een meting van de lengte plaats. Vervolgens zijn er nog metingen rond de leeftijd van 5/6, 8, 11 en 13 jaar. Bij ieder contact met de arts wordt het kind ook onderzocht op de aanwezigheid van dysmorfe kenmerken. Na het achtste jaar wordt ook het stadium van puberteitskenmerken vastgelegd. Kinderen met een lengte-sds < -1,88 (P 3 ) worden frequenter gemeten: bij normale groeisnelheid 1 maal per jaar, bij een afbuigende groeicurve 1 maal per halfjaar. Het persisteren van een lengte met SDS < -1,88 tot na de tweede verjaardag maakt nadere probleemverkenning noodzakelijk. Afwijkingen in de groeicurve naar hogere of lagere SDS-gebieden komen in de eerste 3 levensjaren regelmatig voor (kanalisatie). Zij vormen meestal geen aanleiding om tot nadere probleemverkenning over te gaan, tenzij er aanwijzingen zijn voor lichamelijke of psychosociale problemen. Kanalisatie dient altijd plaats te vinden in de richting van de target height. 13. Pre-puberale kinderen met een lengte-sds tussen -2,5 en -1,88 worden jaarlijks gemeten. Bij kinderen ouder dan drie jaar met een lengte-sds < -1,3 (P 10 ) vindt berekening van de target height plaats. Wanneer het kind ouder is dan negen jaar dient bij de interpretatie hiervan rekening gehouden te worden met het tijdstip waarop de puberteit intreedt. Bij kinderen ouder dan 3 jaar maken afwijkingen in de groeicurve naar een lager SDS-gebied een meting na een half jaar noodzakelijk om een eventuele afbuigende groeicurve uit te sluiten. Om een afbuigende groeicurve te kunnen vaststellen zijn 3 meetpunten met een interval van tenminste een half jaar noodzakelijk. Iedere afwijking in de lengtegroei waarbij per jaar de lengte-sds met meer dan 0,25 vermindert, maakt een nadere probleemverkenning noodzakelijk. Wanneer er echter klinisch een zeer duidelijke groeivertraging is (bijvoorbeeld in een half jaar in het geheel niet gegroeid) dient een volgend meetpunt niet afgewacht te worden en is nadere probleemverkenning noodzakelijk. 14. Ouders worden in het bezit gesteld van de uitslagen van alle lengtemetingen die bij hun kind verricht zijn. Het gebeurt nog steeds dat hulpverleners de gegevens zo goed bewaren dat ze voor ouders en andere hulpverleners niet meer toegankelijk zijn of dat ze op grond van de wettelijke bewaartermijn (10 jaar na het laatste contact) vernietigd worden zoals geregeld in de Wet op de Geneeskundige Behandelingsovereenkomst (WGBO). Het verdient aanbeveling de 9

16 Opsporing, probleemverkenning, diagnostiek in de eerstelijn en criteria voor verwijzing groeigegevens van kinderen in ieder geval te bewaren tot de negentiende verjaardag. Nog beter is het de ouders de uitslagen van de lengtemetingen mee te geven. 15. Als er een indicatie is een kind frequenter te volgen binnen de jeugdgezondheidszorg, dan wordt dit met de huisarts overlegd. In principe ligt de taak van de jeugdgezondheidszorg in voorlichting, preventie en opsporing van aandoeningen en wordt naar de huisarts verwezen na het signaleren van afwijkingen. Overleg over de kinderen, op het grensvlak van normaal en afwijkend, is noodzakelijk. Er kan afgesproken worden wie de frequentere controles van de lengtegroei op zich neemt. Meestal doet de jeugdgezondheidsarts dit. De huisarts kan nuttige informatie geven over de gezondheid van het kind en heeft als gezinsarts beter inzicht in de sociale omstandigheden. De huisarts kan, als hij op de hoogte is van de frequentere controles, bij een contact met ouders of kind om andere redenen, zijn belangstelling tonen en zal extra attent blijven op psychosociale problematiek als gevolg van de kleine lengte. 16. Een verwijsbrief in verband met een geringe lengtegroei gaat altijd vergezeld van alle beschikbare gegevens over groei en ontwikkeling van het kind. Als nader onderzoek nodig is, wordt naar de huisarts verwezen. In de verwijsbrief naar de huisarts is de reden voor verwijzing en een duidelijk vraagstelling opgenomen. De brief gaat vergezeld van een samenvatting van relevante punten uit het dossier en een volledige overdracht van de aanwezige gegevens over lengte, gewicht en puberteit (inclusief de geboortegegevens van het kind en de lengtegegevens van de ouders). Als een huisarts naar de tweede lijn verwijst, gelden dezelfde eisen voor de verwijsbrief. 9

17 Opsporing, probleemverkenning, diagnostiek in de eerstelijn en criteria voor verwijzing 17. Voor het bepalen van de skeletleeftijd bij kinderen met een kleine lichaamslengte is binnen de eerste lijn geen plaats. Voor het stellen van de diagnose `kleine lengte', waarbij de begeleiding binnen de eerste lijn kan blijven, heeft het bepalen van de skeletleeftijd geen toegevoegde waarde. Ook voegt het niets toe aan de beslissing of een kind moet worden verwezen. 18. Door de groei van kinderen uit te zetten in groeidiagrammen met standaarddeviatiecurven in plaats van percentielcurven kunnen artsen in de eerste lijn zonder veel rekenwerk de ernst van afwijkingen in de lengtegroei beoordelen. Na het weergeven van de groei in diagrammen is de volgende stap het beoordelen van de lengtegroei. Als een huisarts slechts een keer per jaar met een te klein kind geconfronteerd wordt, zal het moeilijk zijn de benodigde formules voor SDS en TH-SDS paraat te hebben. Bij het gebruik van groeidiagrammen met SDS-lijnen is het mogelijk de lengtegroei van het kind te beoordelen zonder deze formules te gebruiken. De enige berekening die nog moet worden gemaakt is die van de target height. Op grond van deze target height, de groeicurve in het SDS-diagram, de actuele leeftijd van het kind en de aanwezigheid van puberteitskenmerken, kan de huisarts met behulp van het stroomdiagram bepalen of er sprake is van een groeiprobleem en of deze in de eerste of in de tweede lijn gevolgd of behandeld moet worden. 19. De start van de puberteit bepaalt mede of een meisje van 9-12 jaar en of een jongen van jaar met een achterblijvende lengtegroei wordt verwezen. Als een late puberteit de oorzaak is van een lengte buiten de target range of een groeiafbuiging dan is verwijzing niet nodig. Men zij echter altijd bedacht op mogelijke 'pathologie'. 20. Bij elke groeivertraging wordt de psychosociale achtergrond van een kind zodanig in kaart gebracht dat duidelijke aanwijzingen voor psychosociale problemen niet worden gemist. 9

18 Opsporing, probleemverkenning, diagnostiek in de eerstelijn en criteria voor verwijzing Primaire psychosociale problemen: Een kleine lichaamslengte vormt voor elk kind een psychische belasting en kan negatieve effecten hebben op de psychosociale ontwikkeling. Een kleine lichaamslengte kan dan ook worden beschouwd als een risicofactor voor deze ontwikkeling. Vroege opsporing van psychosociale problemen is van groot belang, teneinde hierbij begeleiding te kunnen bieden, dan wel tijdig te kunnen verwijzen naar een tweedelijns voorziening voor nadere psychosociale diagnostiek, begeleiding of behandeling. Indien sprake is van complexe en/of sterk verweven medische/psychosociale problematiek is verwijzing naar de derde lijn aangewezen. Secundaire psychosociale problemen: Psychosociale problemen, en met name lichamelijke en geestelijke verwaarlozing en mishandeling, kunnen leiden tot een groeiachterstand (de psychosociale kleine gestalte). Bij vermoeden hiervan wordt verwezen naar een tweede- of derdelijns voorziening waar medische en kinderpsychologische/- psychiatrische diagnostiek kan plaatsvinden. Belangrijke onderwerpen bij psychosociale screening zijn onder andere: functioneren op school, sociale contacten, persoonlijkheidsontwikkeling, vitaliteit, gedrag en opvoedingssituatie. 21. In geval van zorgen van ouders en/of kinderen over de lengtegroei, is een probleemanalyse noodzakelijk, ook al is er objectief geen sprake van een groeiprobleem. Als er objectief geen sprake is van een afwijkende lengtegroei wil dat nog beslist niet zeggen dat de hulpvraag van ouders of kind daarmee voldoende beantwoord is. Soms blijven ouders en/of kind, ondanks geruststelling, bezorgd. Verder moet men altijd bedacht zijn op psychosociale problemen zoals slecht functioneren op school, gepest worden, problemen in de acceptatie en dergelijke. Indien begeleiding in de eerste lijn onvoldoende effect heeft, is dit reden voor verwijzing naar de tweede lijn, voor psychologische hulpverlening. Literatuur 1. Voss LD, Wilkin TJ, Bailey BJR, Betts PR. The reliability of height and height velocity in the assessment of growth (Wessex Growth Study). Arch Dis Childh 1991; 66: Doull IJM, McCaughey ES, Brian BJR, Betts PR. Reliability of infant measurement. Arch Dis Childh 1995; 72: Duke PM, Litt IF, Gross RT. Adolescents' self-assessment of sexual maturation. Pediatrics 9

19 Opsporing, probleemverkenning, diagnostiek in de eerstelijn en criteria voor verwijzing 1980; 66: Ziekenfondsraad. Verloskundige Indicatielijst: eindrapportage van de werkgroep "Herziening van de Kloostermanlijst". Amstelveen: Ziekenfondsraad,

20 DE DIAGNOSTIEK IN DE TWEEDE LIJN VAN KLEINE LICHAAMSLENGTE BIJ KINDEREN 22. Ook al lijkt er sprake te zijn van een psychogene groeivertraging, dan nog kan laboratoriumonderzoek noodzakelijk zijn om andere oorzaken van groeistoornissen uit te sluiten. Psychosociale factoren kunnen een rol spelen bij groeivertraging. De groeihormoonsecretie kan afnemen door gestoord eetgedrag en malnutritie, of door lichamelijke en geestelijke mishandeling en verwaarlozing (al of niet gepaard gaand met hyperfagie). Voor het aantonen van deze stoornissen is laboratoriumonderzoek niet noodzakelijk. Om in deze bedreigende situatie in te grijpen en tot eventuele opname te besluiten, moet men zich echter kunnen baseren op harde gegevens. Hiervoor is laboratoriumonderzoek wel geïndiceerd. 23. Een goede anamnese en lichamelijk onderzoek bij een kind met groei-achterstand kan voorkomen dat zowel in de eerste- als in de tweedelijnsgeneeskunde routinematig laboratoriumonderzoek wordt verricht. Soms is een goede `klinische blik' al voldoende om de diagnose te stellen. Meestal is dat niet het geval. Men zal dan stapsgewijs te werk moeten gaan. Hierbij kunnen vier fasen worden onderscheiden: - anamnese en lichamelijk onderzoek; - oriënterend laboratoriumonderzoek; - aanvullend onderzoek; - bijzondere onderzoeken. Indien er op grond van anamnese en lichamelijk onderzoek sterke aanwijzingen bestaan voor een specifieke afwijking of orgaanaandoening (cardiaal, respiratoir, gastro-intestinaal of nefrogeen) kan men zich bij de diagnostiek eerst daar op richten. Men slaat dan de fase van oriënterend laboratoriumonderzoek over. 24. Bij niet nader te duiden of te classificeren dysmorfe kenmerken en/of disproporties bij kleine lichaamslengte vindt consultering van de klinisch geneticus plaats. Van alle kinderen heeft 1-5% dysmorfe kenmerken. Kinderen met een lengte < P 10 (- 1,3 SDS) en met een dysmorf kenmerk dienen nader onderzocht te worden. Er kan sprake zijn van een syndroom. 25. Bepaling van de botleeftijd middels een handwortelfoto dient te gebeuren door personen die daar voldoende ervaring en interesse in hebben en is slechts een 14

21 Diagnostiek in de tweedelijn beperkt onderdeel van de diagnostiek van de kleine lichaamslengte. De ontwikkeling van het skelet kan worden beoordeeld door een röntgenfoto van de linkerhand (X-hand) te vergelijken met die in referentie-atlassen. De hand-regio is klein, maar bevat relatief veel informatie. Bij meisjes is de ontwikkeling eerder voltooid dan bij jongens. Op de leeftijd van 15 (jongens) en 13 jaar (meisjes) zijn de carpalia in de pols volledig uitgerijpt, de pijpbeenderen bij 18 (jongens) en 16 (meisjes) jaar. In de puberale periode zijn de carpalia dus nauwelijks informatief. De hand-pols regio bevat naast de beenderen van de onderarm (radius en ulna) 26 botjes: 14 phalangen, 5 metacarpalia en 7 carpalia. De beoordeling van de carpalia wordt vaak achterwege gelaten omdat ze geen echte pijpbeenderen met ontwikkeling vanuit epifysairschijven zijn. De phalangen en metacarpalia in de hand zijn dit echter wel; er wordt aangenomen dat de ontwikkeling ervan parallel verloopt aan de ontwikkeling van de botten die de totale lichaamslengte bepalen (de rugwervels en de pijpbeenderen in de benen). De ontwikkeling van het gebit is grotendeels onafhankelijk van de ontwikkeling van andere delen van het skelet en de puberteitsontwikkeling. 1 Het volgen van tandontwikkeling heeft dan ook geen plaats in de klinische praktijk. Voor het beoordelen van de handwortelfoto is veel ervaring vereist. De interobserver-variatie bedraagt 0,8-1,0 jaar en zelfs de intraobserver-variatie is 0,3 jaar. 2 Voor de botleeftijd wordt de normale spreiding gedefinieerd als de P 10 -P 90 (gemiddelde ± 1,3 SD). Een probleem bij kinderen met bepaalde syndromen (bijvoorbeeld syndroom van Turner, syndroom van Down) is dat botten uit de hand/polsregio dysmorf kunnen zijn, zodat beoordeling minder goed mogelijk is. 26. Bij ieder meisje met een onbegrepen kleine lichaamslengte dient de diagnose `syndroom van Turner' overwogen te worden en moet derhalve een chromosomenonderzoek gedaan worden. Indien bij een meisje geen verklaring bestaat voor de kleine gestalte, dient een chromosoomonderzoek gedaan te worden ter uitsluiting van het syndroom van Turner. Hierbij moeten 50 cellen geteld worden. Aangezien het karyogram gewoonlijk alleen in lymfocyten wordt onderzocht, is het mogelijk dat bij sommige kinderen met een mozaïekpatroon bij wie 1 cellijn een afwezig of abnormaal X-chromosoom heeft, de diagnose syndroom van Turner niet wordt gesteld door lymfocytenonderzoek. Bij een sterke klinische verdenking en een normaal karyogram is het daarom te overwegen om ook chromosomenonderzoek in fibroblasten te verrichten. Hier wordt volstaan met het noemen van de 2 hoofdproblemen waarmee de meeste patiënten zich melden: de vertraagde groei en het hypogonadisme. Gewoonlijk zijn er een aantal van de 16

22 Diagnostiek in de tweedelijn typische klinische kenmerken aanwezig, maar soms zijn bij lichamelijk onderzoek weinig of geen afwijkingen te vinden. 27. De lengtegroei van kinderen met syndromale afwijkingen moet beoordeeld worden op diagrammen die voor dat syndroom beschikbaar zijn. Kinderen met dysmorfe kenmerken of met specifieke diagnosen moeten beoordeeld worden op curven die voor dit syndroom beschikbaar zijn (bijvoorbeeld: syndroom van Down, syndroom van Turner, syndroom van Noonan, syndroom van Prader-Willi, syndroom van Williams en achondroplasie). Daarbij kunnen er bij deze syndromen ook relatief veel secundaire groeistoornissen voorkomen. 28. Bij onbegrepen groei-achterstand dient coeliakie met zekerheid te worden uitgesloten. Coeliakie komt voor bij 1:2000 kinderen. Oudere kinderen worden vaak op basis van een afbuigende groeicurve ontdekt. Voor het opsporen van coeliakie komen de volgende bepalingen in aanmerking: IgA-anti-endomysium-antilichamen, IgG- en IgA-antigliadine antilichamen, totaal IgA en de suikerabsorptietest met lactulose, mannitol en sucrose. Geen enkele test of combinatie van testen is 100% sensitief. Daarom wordt alle 4 bepalingen aangeraden. 3 De bepaling van totaal IgA wordt gedaan omdat bij coeliakie een IgA-deficintie relatief vaak voorkomt en de bepalingen dan fout-negatief kunnen zijn. De dunnedarmbiopsie blijft de gouden standaard voor het stellen van de diagnose. Bij het Downsyndroom komt relatief meer coeliakie voor. Literatuur 1. Rikken B, Wit JM. Prepubertal height velocity references over a wide age range. Arch Dis Child 1992; 67: Prahl-Andersen B, Roede MJ. The measurement of skeletal and dental maturity. In: Prahl- Andersen B, Kowalski CJ, Heydendael P, editors. A mixed-longitudinal interdisciplinary study of growth and development. New York: Academic Press, Hilhorst MI, Rijkers GT, Blomberg BME von, et al. Sensitiviteit en specificiteit van de antigliadine-en anti-endomysium-antilichaambepaling. Tijdschr Kindergeneeskd 1996; 64:

23 DIAGNOSTIEK VAN GROEIHORMOONDEFICIENTIE 29. Het belangrijkste criterium voor groeihormoondeficiëntie is een afbuigende groeicurve. Groeihormoondeficiëntie dient in eerste instantie op klinische gronden aannemelijk te worden gemaakt. Hierbij zijn het afbuigen van de lengtegroei en vertraagde botrijping de belangrijkste criteria. Deze criteria kunnen aangevuld worden met: - de geproportioneerde lengtegroei-achterstand; - lichte tot matige obesitas, vooral op de romp; - een relatief klein gelaat met prominerend voorhoofd (`doll-face') en een hoge stem; - stuitbevalling, postnatale asfyxie, icterus prolongatus in de neonatale periode; - bij jongens: micropenis, hypogenitalisme; - een afwijking van de hypofyse bij MRI-onderzoek. Andere hypofyse-hormoondeficiënties kunnen extra steun geven aan de diagnose groeihormoondeficiëntie. 30. Voordat onderzoek naar groeihormoondeficiëntie wordt ingesteld moet hypothyreoïdie zijn uitgesloten en zonodig behandeld. Hypothyreoïdie kan een subnormale groeihormoon-secretie tot gevolg hebben en leidt tot een sterke vertraging van groei en botrijping. Om hypothyreoidie uit te sluiten wordt TSH en vrij T 4 bepaald. Bij discrepantie tussen TSH en vrij T 4 volgt T 4 en TBG en zonodig een TRHtest. Adequate behandeling van hypothyreoïdie leidt tot inhaalgroei, maar resulteert niet altijd in een uiteindelijke lengte zoals verwacht op grond van de target height. 31. Er bestaat geen enkelvoudige laboratoriumtest waarmee groeihormoondeficiëntie in alle gevallen kan worden aangetoond dan wel kan worden uitgesloten. Als definitie van groeihormoon-deficiëntie worden de volgende concrete criteria voorgesteld: - lengtegroeiachterstand en (of) afbuigende groeicurve; - een vertraagde skeletrijping (achterstand > 1 SD); - een maximale groeihormoon-serumconcentratie < 20 me/l na uitvoeren van 2 verschillende provocatietests, waarbij voorbehandeling met geslachtshormonen (`priming') bij prepuberale kinderen in de puberale leeftijd dient te worden toegepast; 18

24 Diagnostiek van groeihormoondeficiëntie - een verlaagde of laag-normale `insulin like growth' factor-i (IGF-I)-serumconcentratie die niet op een andere manier kan worden verklaard; - uitsluiting van andere oorzaken van groeiachterstand. Het criterium `uitzicht dat aanvulling van het tekort aan groeihormoon de lengtegroei kan doen toenemen' is niet essentieel voor de diagnose maar wel voor de beslissing over te gaan tot behandeling met groeihormoon. De eerste provocatietests die in aanmerking komen zijn een inspanningstest of een farmacologische (clonidine) groeihormoon-stimulatietest. Een inspanningstest heeft als voordeel dat deze gemakkelijk meteen uit te voeren is en dat bij een waarde > 20 me/l de diagnose groeihormoondeficintie weinig waarschijnlijk is. Het nadeel is, dat indien de maximale waarde < 20 me/l is, dit niet als een formeel testresultaat beschouwd kan worden omdat nooit zeker is of maximale inspanning geleverd is. Bij een maximale groeihormoon-waarde < 20 me/l wordt een tweede (arginine) test verricht. Afhankelijk van de kalenderleeftijd en het puberteitsstadium moeten de tests na voorbehandeling met geslachtshormonen verricht worden. Bij verdenking op een groeihormoon-regulatiestoornis (neurosecretoire dysfunctie) is een inslaaptest geindiceerd of zo mogelijk een 24-uurs groeihormoon-profiel. IGF-I en IGF-BP3 (één van de bindende eiwitten van IGF-I) zijn afhankelijk van de groeihormoon-status en correleren volgens verschillende onderzoekers goed met de spontane groeihormoon-secretie. De bepalingen van IGF-I en IGF-BP3 hebben als voordeel dat de bloedspiegels van deze groeifactoren over 24 uur vrij stationair zijn en niet de pulsatiliteit van groeihormoon vertonen. Er blijkt echter niet altijd een goede correlatie te bestaan tussen de spontane 24-uurs groeihormoon-secretie, de gestimuleerde groeihormoon-secretie en de IGF-I of IGF-BP3 waarde. Het gebrek aan overeenstemming tussen metingen van IGF-I en IGF-BP3 enerzijds en groeihormoon-stimulatietests anderzijds toont de beperkingen van de stimulatietests. 6 De conclusie moet dan ook zijn dat er geen enkele geheel betrouwbare test bestaat om groeihormoon-deficiëntie aan te tonen danwel uit te sluiten, maar dat het aanbeveling verdient de verschillende tests met elkaar te combineren. 19

25 Diagnostiek van groeihormoondeficiëntie 32. Voor een betrouwbare en uniforme diagnostiek van groeihormoondeficintie moeten in Nederland dezelfde groeihormoon-stimulatietests verricht worden volgens een vast protocol. Het doel van de stimulatietests is het vaststellen van de maximale groeihormoon-afgifte van de hypofyse. Stimulatie kan fysiologisch en farmacologisch. De tests werken via stimulatie van GHRH secretie en (of) remming van SMS. Om in Nederland tot een uniforme vorm van diagnostiek te komen, wordt geadviseerd als eerste farmacologische test een clonidine-test te verrichten. Indien deze een maximum piek < 20 me/l oplevert, kan een arginine-test worden verricht. 1 Omdat er geen formele voorschriften bestaan voor het uitvoeren van de diverse tests worden ten behoeve van de uniformiteit in diagnostiek in Nederland aanbevelingen gedaan voor de techniek Alvorens een groeihormoon-provocatietest uit te voeren bij jongens ouder dan 10 jaar en meisjes ouder dan 8 jaar, dienen zij met androgenen respectievelijk oestrogenen te worden voorbehandeld (`priming'). Diagnostische problemen kunnen optreden bij kinderen met groeivertraging die nog prepuberaal zijn maar de puberteitsleeftijd (bijna) bereikt hebben. Bij deze kinderen kunnen tijdens de groeihormoon-stimulatietests verlaagde maximale groeihormoon-waarden gevonden worden. Omdat geslachtshormonen tijdens de puberteit de groeihormoon-secretie doen toenemen is `priming' (voorbehandeling) met geslachtshormonen vóór de stimulatietest bij deze kinderen aan te bevelen om fout-positieve uitslagen te voorkomen. Bij de inspanningstest en arginine-insuline-stimulatietest werden bij normaal groeiende kinderen vóór en in het begin van de puberteit (stadium 2 en 3) in een aanzienlijk aantal gevallen subnormale maximale groeihormoon-waarden gevonden die na priming tot normale waarden opliepen. 3 De priming kan op verschillende manieren plaatsvinden en is niet gestandaardiseerd. 1,2 De volgende werkwijze wordt aanbevolen: _ 10 jaar: testosteron (óf 100 mg Sustanon 100, intramusculair, éénmalig 5 dagen vóór de test óf 120 mg Andriol, 2 dd per os, gedurende 5 dagen voor de test) _ 8 jaar: 25 µg ethinyloestradiol, 2 dd per os, gedurende 5 dagen vóór de test. Ook indien de puberteit reeds spontaan begonnen is (stadium 2 en 3) verdient het aanbeveling toch voor te behandelen Voor een betrouwbare en uniforme diagnostiek van groeihormoon-deficintie moeten de bepalingsmethoden van groeihormoon, IGF-I en IGF-BP3 in Neder- 19

26 Diagnostiek van groeihormoondeficiëntie land op elkaar worden afgestemd. Inherent aan het meten van eiwithormonen is het gebrek aan goede overeenstemming tussen verschillende meetmethoden. Dit kan zelden definitief en bevredigend opgelost worden door van hetzelfde standaardmateriaal gebruik te maken. Dit vanwege het feit dat de verschillende verschijningsvormen van het hormoon in deze standaardpreparaten in andere verhouding voorkomen dan zoals die in het lichaam circuleert. In het geval van GH-bepaling ziet het er naar uit dat door het gebruik van op patiëntenplasma gebaseerde consensusmonsters, waarop calibratiefactoren kunnen worden gebaseerd, de tussenmethode verschillen verkleind kunnen worden. Dit is noodzakelijk vanwege het grote belang dat gehecht wordt aan de grens van 20 me/l welke tijdens stimulatie overschreden moet worden om GH-deficiëntie uit te sluiten, terwijl er - zonder calibratiefactoren - een tussenlaboratoria variatie van ca. 15% is. Voor de bepaling van IGF-I lijkt een vergelijkbare situatie te bestaan voor wat betreft de tussen-laboratorium verschillen, hoewel hier echter nog geen sprake is van een beslissingsgrens. Ook voor de IGF-bindende eiwitten liggen dergelijke problemen in het verschiet. Naast consensusmonsters om methoden op elkaar af te stemmen kan ook aan consensusmethoden gedacht worden. 35. Bij de interpretatie van IGF-I en IGF-BP3 wordt rekening gehouden met leeftijd, voedingstoestand, lever- en nierfuncties en verschillende hormonen. Na de eerste levensweken is IGF-BP3 het meest voorkomend IGF-bindend eiwit in de circulatie. Net als IGF-I is IGF-BP3 afhankelijk van de groeihormoon- en voedingsstatus. Welke factoren van directe invloed zijn op de IGF-II-serumconcentraties is minder duidelijk. Hoewel de IGF's en IGF-BP's door meerdere weefsels kunnen worden geproduceerd, zijn er duidelijke aanwijzingen dat de lever de belangrijkste bron is van het circulerend IGF-I, IGF-II en IGF-BP3. Bij ernstige nierinsufficiëntie zijn circulerend IGF-I en IGF-II normaal, maar IGF- BP3 sterk verhoogd. 36. Na vaststelling van de diagnose `groeihormoon-deficiëntie' wordt er altijd een MRI gemaakt om afwijkingen in de anatomie van het hypofyse/hypothalamus gebied op te sporen. 19