NVK Richtlijn Kleine Lengte

Transcriptie

1 NVK Richtlijn Kleine Lengte Een evidence-based richtlijn Mei

2 Inhoudsopgave pagina Voorwoord 3-4 Onderbouwing Richtlijn 5-13 Begrippen 5-6 Beschrijving van de hoofdstukken 7-13 Literatuurlijst 14 Figuur 1 Richtlijn Kleine lengte: Verwijscriteria 15 Figuur 2 Aanpak diagnostiek bij kinderen met kleine lengte 16 Tabel 1 Richtlijn Kleine Lengte: Oriënterend Laboratoriumonderzoek 17 Tabel 2 Skeletstatus bij gedisproportioneerde groei 18 Tabel 3 Oorzaken van kleine lengte Tabel 4 Aandachtspunten bij anamnese en lichamelijk onderzoek 21 van een kind met een kleine lengte Tabel 5 Dysmorfe kenmerken die kunnen optreden bij kleine lengte en 22 het syndroom waarbij deze kunnen voorkomen Tabel 6 Evaluatieformulier Richtlijn kleine lengte 23 2

3 Voorwoord Op 1 maart 2007 is het proefschrift verschenen van Floor Grote, getiteld Assessment of short stature in children. In het proefschrift worden verschillende facetten beschreven, die naar aanleiding van de evaluatie van de Consensus kleine lichaamslengte uit 1996 bestudeerd zijn. Uit de verzamelde gegevens bleek onder andere dat er teveel kinderen onnodig werden verwezen en dat er vaak nauwelijks of geen laboratoriumonderzoek werd verricht. Op basis van de data is een Richtlijn Kleine Lengte geformuleerd. De formulering van de richtlijn is daarmee anders tot stand gekomen dan vele voorgaande richtlijnen van de NVK. De huidige data zijn evidence-based en na 4 jaar onderzoek tot stand zijn gekomen. Het vergt veel tijd, geld en inspanning om de officiële richtlijnprocedure te volgen, welke niet veel meer nieuwe gegevens zal generen. Om deze reden is in overleg met de Sectie Endocrinologie Kindergeneeskunde (SEK) besloten de richtlijn op deze wijze als officiële NVK-richtlijn te introduceren. De belangrijkste onderdelen van de richtlijn bestaan uit een flowdiagram (Figuur 1) en een tabel (Tabel 1). Uit het flowdiagram blijkt welke kinderen tussen 0 en 10 jaar met een kleine lengte dienen te worden verwezen en wie in aanmerking komen voor nadere diagnostiek. Daarnaast is een tabel opgesteld, waarin het laboratoriumonderzoek is opgenomen, dat als oriënterend onderzoek bij verwezen kinderen met een kleine lengte kan worden gebruikt. In januari 2008 zijn het flowdiagram, de tabel voor oriënterend laboratoriumonderzoek en de bijbehorende tekst op pedianet gezet en via de nieuwsbrief van de NVK onder de aandacht van de leden gebracht, met de vraag om commentaar te leveren. Naar aanleiding van dit commentaar zijn nog enkele kleine wijzigingen aangebracht en is een definitieve Richtlijn Kleine Lengte geformuleerd, welke u hieronder aantreft. De richtlijn bestaat uit: een flowdiagram met verwijscriteria van de nieuwe evidence-based Richtlijn voor verwijzing van kinderen met een kleine lengte (Figuur 1), dat tot stand is gekomen in een samenwerking tussen LUMC (F.K. Grote, W. Oostdijk, J.M.Wit), ErasmusMC (S.M.P.F. de Muinck Keizer-Schrama) en TNO Kwaliteit van leven (P. van Dommelen, P.H. Verkerk, S. van Buuren) (1) een tabel voor oriënterend laboratoriumonderzoek (Tabel 1) een tabel met geadviseerde skeletfoto s bij gedisproportioneerde groei (Tabel 2) tevens zijn opgenomen: 3

4 o een notitie ter onderbouwing stuk van het flowdiagram en de tabel voor oriënterend laboratoriumonderzoek, gebaseerd op de samenvatting van het proefschrift van Floor Grote o een figuur met de aanpak van de diagnostiek bij kinderen met kleine lengte (Figuur 2) o een tabel met daarin de oorzaken van kleine lengte (Tabel 3) o een tabel met aandachtspunten bij anamnese en lichamelijk onderzoek van een kind met een kleine lengte (Tabel 4) o een tabel met dysmorfe kenmerken die kunnen optreden bij kleine lengte en het syndroom waarbij dit kan voorkomen (Tabel 5) o een evaluatieformulier richtlijn kleine lengte (Tabel 6) Leiden mei 2008, Dr. W. Oostdijk, kinderarts-endocrinoloog LUMC, mede namens Dr. F.K. Grote, Prof. dr. J.M. Wit, Dr. S.M.P.F. de Muinck Keizer- Schrama 4

5 Onderbouwing van de evidence-based Richtlijn Verwijzing en Diagnostiek van kinderen met een Kleine Lengte, gebaseerd op de samenvatting van het proefschrift van F.K. Grote, getiteld: Assessment of short stature in children (Universiteit Leiden, 1 maart 2007) Groeiachterstand wordt gezien als een relatief vroeg signaal voor slechte gezondheid bij kinderen. Afhankelijk van de setting en de leeftijd van het kind wordt de achterstand op verschillende wijzen omschreven. In geïndustrialiseerde landen, waar ondervoeding zeldzaam is, is de voornaamste reden van het vervolgen van de groei van kinderen (verder aangeduid als groeimonitoring), bestaande uit regelmatige metingen van lengte en gewicht, het vroegtijdig herkennen van groeistoornissen, zoals syndroom (TS), groeihormoondeficiëntie (GHD) and coeliakie (CD). Bovendien is het voor een vroege identificatie van een kind met een afwijkende groei belangrijk om zowel correcte en goed omschreven verwijscriteria te hebben als een goed groeimonitoring systeem met accurate groeicurven en een goed gedefinieerd diagnostisch werkplan. In het proefschrift van Floor Grote (2) zijn wetenschappelijke gegevens ( evidence ) verzameld voor verwijscriteria en diagnostische procedures met betrekking tot de evaluatie van kleine lengte bij kinderen, op basis waarvan een nieuwe richtlijn is opgesteld. De verschillende hoofdstukken van dit proefschrift worden hieronder besproken, maar eerst worden een aantal begrippen toegelicht, die in de diverse hoofdstukken worden gebruikt. Begrippen Standaard deviatie (SD): Een maat voor de spreiding van de meetwaarden rondom het gemiddelde van een populatie, waarbij is aangenomen dat de meetwaarden een normale verdeling hebben. Standaard deviatie score (SDS): Het aantal standaarddeviaties boven of onder het gemiddelde. Lengte-standaard deviatie score (Lengte-SDS): De afwijking van de lengte uitgedrukt in het aantal standaarddeviaties dat de lengte verschilt van het gemiddelde van de populatie. 5

6 Lengte (cm) gemiddelde lengte voor leeftijd en geslacht Lengte SDS = SD voor leeftijd en geslacht Target Height De Target Height (TH) (streeflengte) is de mathematische benadering van de geschatte eindlengte van een jongen of een meisje op basis van zijn/haar genetisch potentiaal. Vaderlengte + (moederlengte + 13) TH jongen = 2 + 4,5 = gemiddelde ouderlengte + 11 cm Moederlengte + (vaderlengte 13) TH meisje = 2 + 4,5 = gemiddelde ouderlengte - 2 cm Afbuiging of verandering in lengte-sds De verandering in lengte-sds is het verschil in lengte-sds tussen 2 metingen. Disproportie Kinderen met een abnormale groei die een lichaamsverhouding hebben buiten de normale range kunnen een primaire groeistoornis hebben. De meest gangbare parameter voor lichaamsverhoudingen is de zithoogte/lengte ratio. Om te kunnen vaststellen of deze normaal dan wel abnormaal is, kan gebruik worden gemaakt van de Nederlandse zithoogte/lengte ratio curves (3) Dysmorfologie Een groot aantal syndromen geassocieerd met kleine lengte zijn ook geassocieerd met dysmorfe kenmerken (zie Tabel 5). Omdat de dysmorfe kenmerken het eerste teken kunnen zijn van de primaire groeistoornis, is het belangrijk deze kinderen naar een specialist te verwijzen. 6

7 Beschrijving van de hoofdstukken In Hoofdstuk 1 wordt beschreven dat groeimonitoring, hoewel heden ten dage wereldwijd geaccepteerd en bij bijna ieder kind tijdens zijn of haar jeugd regelmatig uitgevoerd, niet altijd van belang is geweest. Pas in de twintigste eeuw werd het belang ervan onderkend. Bij bestudering van de literatuur blijkt dat tot op heden voornamelijk arbitraire verwijscriteria zijn gebruikt voor groeimonitoring. Slechts enkele richtlijnen zijn gepubliceerd over verwijscriteria voor kinderen met achterlopende groei (4;5). Verder blijkt er weinig experimenteel bewijs over het diagnostisch werkplan in de tweedelijns geneeskunde te zijn, hoewel goed gedefinieerde verwijscriteria en een goed gedefinieerd diagnostisch werkplan van belang zijn voor een vroege opsporing van kinderen met abnormale groei. Naast enkele algemene principes van auxologische screening en diagnostiek in de evaluatie van kleine lengte, worden de details van de Nederlandse Consensus Richtlijn (1996) beschreven, de enige richtlijn tot dusver die zowel aandacht besteedt aan de verwijscriteria als aan de laboratoriumdiagnostiek van kleine lengte (5). In Hoofdstuk 2 en 3 (Deel A) wordt het belang van testen op bepaalde groei gerelateerde aandoeningen (coeliakie of cystic fibrosis (CF)) tijdens het routine diagnostische werkplan voor kleine lengte besproken. In de literatuur is gezocht naar bewijs voor het nut van het screenen op deze aandoeningen bij kinderen met kleine lengte. In hoofdstuk 2 concluderen wij dat kinderen met kleine lengte altijd gescreend moeten worden op coeliakie. Wij baseren onze conclusies op het feit dat coeliakie in 2 tot 8% van de kinderen met kleine lengte zonder gastro-intestinale symptomen de onderliggende oorzaak is (6). Na uitsluiten van andere oorzaken van kleine lengte neemt dit risico zelfs toe tot 19-59%. In hoofdstuk 3 beschrijven we de vooraf-kans van CF bij kinderen met kleine lengte of slechte gewichtstoename. Aangezien we slechts één studie konden vinden over de vooraf-kans van CF bij kinderen met kleine lengte, hebben we de literatuur gescreend op wetenschappelijke studies over lengte en gewicht bij patiënten met CF en hebben we hieruit de vooraf-kans van CF bij kinderen met kleine lengte of laag gewicht voor leeftijd berekend. We concluderen dat de vooraf-kans van CF bij jonge kinderen met een kleine lengte of laag gewicht voor de leeftijd kleiner is dan 1%, zodat we kunnen aannemen dat dit nog lager zal zijn bij asymptomatische kinderen. Dit zou tegen een zweettest pleiten als onderdeel van het vroeg-diagnostische werkplan van asymptomatische jonge kinderen met kleine lengte. Als er klinische symptomen suggestief voor CF gevonden worden in combinatie met 7

8 afwijkende groei, zal de vooraf-kans waarschijnlijk hoger liggen, waardoor verdere diagnostiek zoals een zweettest wenselijk wordt. In hoofdstuk 4 en 5 (Deel B) worden de huidige methodes van groeimonitoring en diagnostische werkplannen voor kleine lengte in de praktijk beschreven. Hoofdstuk 4 beschrijft de resultaten van een inventarisatie onder kinderendocrinologen uit Europa en de meeste geïndustrialiseerde landen in de wereld over de geadviseerde verwijscriteria voor groeimonitoring in de eerstelijns geneeskunde, en over de diagnostische procedures voor kleine lengte in de tweedelijnszorg. Van 36 landen werd een antwoord verkregen (7). In 27 (75%) landen bestaat er een Child Health Care Program en in 14 (39%) landen is er een protocol voor verwijzing van kinderen met een groeiachterstand. Lengte voor leeftijd is het meest gebruikte criterium. Zestien landen (45%) vermeldden dat zij beschikten over een richtlijn voor een diagnostisch werkplan in de tweede lijn. Ondanks dat alle landen het erover eens waren dat biochemische, radiologische en/of genetische tests een noodzakelijk onderdeel zijn van de diagnostiek van groeistoornissen, is er een grote variatie aan aanbevolen tests. We concluderen dat er onder geïndustrialiseerde landen weinig consensus is over de verwijscriteria en het diagnostisch werkplan voor kinderen met kleine lengte. Hoofdstuk 5 probeert meer informatie te verschaffen over de huidige uitvoeringspraktijk met betrekking tot groeimonitoring, de definitie van failure to thrive en het gebruik van richtlijnen (specifiek de Nederlandse Consensus Richtlijn ) onder jeugdartsen en huisartsen in Nederland. In 2002 werden om die reden 365 enquêtes verstuurd naar huisartsen in de regio Zuid Holland Noord en 460 enquêtes naar jeugdartsen door het gehele land. Door 207 huisartsen (57%) en 152 jeugdartsen (33%) werden analyseerbare vragenlijsten teruggestuurd. Deze inventarisatie laat zien dat de Nederlandse Consensus Richtlijn onder huisartsen bijna niet bekend is, maar dat deze door bijna 50% van de jeugdartsen wordt gebruikt, ondanks dat velen van hen denken dat strikte navolging van de verwijscriteria tot te veel verwijzingen zou leiden. Hoofdstuk 6 en 7 (Deel C) bestaat uit evaluaties en vergelijking van bestaande richtlijnen. Hoofdstuk 6 is een evaluatie van het verwijspatroon van kleine lengte in de eerstelijns geneeskunde gebruik makend van de Nederlandse Consensus Richtlijn (5) en de consensus richtlijn uit Engeland (4), vergeleken met de afkapgrenzen die in de WHO Global Database on Child Growth and Malnutrition (8) worden vermeld. Drie groepen van verwijscriteria werden getest op groeigegevens van een willekeurige 8

9 steekproef (n=400) van alle kinderen geboren tussen and , die tussen 1998 and 2000 bekend waren bij de jeugdartsen in Leiden en Alphen aan den Rijn (9). Toepassing van de Nederlandse Consensus Richtlijn uit 1996 zou tot te veel verwijzingen leiden, voornamelijk door de regel afbuiging van lengte gedurende de eerste 3 levensjaren, maar ook in de puberteitsleeftijd. Toepassing van de Engelse consensus richtlijn zou tot veel minder verwijzingen leiden (0.3%), maar deze is relatief ongevoelig voor de detectie van klinisch relevante groeiafwijkingen zoals syndroom. Toepassing van de WHO-criteria zou aanleiding geven tot ongeveer 10% verwijzingen. Op grond van deze gegevens is het duidelijk dat nieuwe richtlijnen voor groeimonitoring die een laag percentage foutpositieven combineren met een goede sensitiviteit noodzakelijk zijn. Hoofdstuk 7 bevat de resultaten van een studie uitgevoerd in twee ziekenhuizen (het Erasmus Medisch Centrum - Sophia Kinderziekenhuis in Rotterdam en het Spaarne Ziekenhuis in Haarlem), waarbij ten eerste onderzocht werd hoeveel kinderen volgens de bestaande consensus richtlijn correct verwezen waren naar de tweedelijns geneeskunde (10). Ten tweede werd het diagnostisch werkplan in de tweedelijnszorg geëvalueerd en als laatste is de frequentie vastgesteld van de medische stoornissen die werden opgespoord door het toepassen van bovengenoemd onderzoek. Gegevens omtrent groei en aanvullende diagnostische procedures werden verzameld van patiënten die verwezen werden naar de polikliniek en waarvan de oorzaak van de groeistoornis nog niet bekend was ten tijde van verwijzing (n=542). Aangezien de Nederlandse Consensus Richtlijn de enige is die zowel verwijscriteria als een diagnostisch werkplan omvat, is de analyse gebaseerd op de zeven auxologische verwijscriteria zoals die in deze Nederlandse Consensus Richtlijn geformuleerd waren en die aangeven of kinderen juist verwezen werden en verder op alle onderdelen van het diagnostisch werkplan. Van alle kinderen ouder dan drie jaar bleek 76% juist verwezen. Van deze kinderen waren 74 tot 88% verwezen volgens de regel klein t.o.v target height, 40 tot 61% hadden een lengte standaard deviatie score (SDS) van <-2,5 en 21% vertoonden een lengte afbuiging ( SDS <-0,25/jaar of SDS <-1; of anders gezegd: een afbuiging van -0,25 SDS per jaar of een afbuiging van 1 SDS in een onbepaalde periode). Bij geen van deze kinderen bleek een volledig gedetailleerd routine diagnostisch werkplan te zijn gevolgd en bij meer dan 30% van de kinderen ontbrak enig gebruikelijk laboratoriumonderzoek. Pathologische oorzaken voor kleine lengte werden bij 27 kinderen aangetroffen (5%). Een aanzienlijk deel hiervan was toe te wijzen aan groeihormoondeficiëntie (n=7), coeliakie (n=7) en syndroom (n=3). Andere pathologische oorzaken waren: overige syndromen (n=2; het Noonan 9

10 en het Leri-Weill syndroom), anemie (n=3), botziekten (n=4) en emotionele deprivatie (n=1)). Bij 80 kinderen (14,8%) werd de kleine lengte geclassificeerd als blijvende kleine lengte na SGA (small for gestational age) bij geboorte. De Hoofdstukken 8 t/m 10 (Deel D) omvatten biometrische studies om te bepalen welke afkapgrenzen voor auxologische kernmerken er kunnen worden gebruikt bij de beslissing of kinderen met een achterblijvende groei voor verder onderzoek verwezen moeten worden. Als eerste wordt de diagnostische doelmatigheid van een breed samengesteld pakket van verwijscriteria beschreven voor een auxologische screening naar het syndroom (TS) binnen een niet geselecteerde populatie (Hoofdstuk 8) (11). Drie archetypische screening regels zijn toegepast op lengtegroeigegevens vanaf de geboorte tot 10 jaar waarbij de groep met TS werd vergeleken met een referentiegroep. Er werden duidelijke verschillen tussen de doelmatigheid van de diverse regels vastgesteld. De beste regel is die waarbij de lichaamslengte van de ouders wordt meegenomen. De nauwkeurigheid van de diagnose kan verbeterd worden door enkele regels te combineren. Een combinatie van regels die de lengte SDS, de lengte van de ouders en de afbuiging van de groei bevat is de beste manier om TS te onderkennen. Vervolgens zijn in hoofdstuk 9 de auxologische verwijsregels voor de opsporing van coeliakie vastgesteld. Hiervoor werden lengte- en gewichtsmetingen gebruikt van drie groepen coeliakiepatiënten (twee met klinische verschijnselen en één groep ontdekt middels screening) in de leeftijdscategorie tot 2,5 jaar en daarnaast een referentiegroep uit het cohort van de Social Medical Survey of Children Attending Child Health Clinics (SMOCC) in Nederland (n=2151). Wij hebben aangetoond dat testen op coeliakie een plaats verdient in de diagnostiek bij jonge kinderen met groeistoornissen, alhoewel de effectiviteit van groeimonitoring voor het aantonen van coeliakie bescheiden is. De auxologische criteria laten weinig verschil zien tussen de coeliakiegroep en de referentiegroep. Criteria gebaseerd op een afname van de body mass index (BMI) SDS of van de gewichts-sds kwamen als beste uit de bus voor groepen met klinische verschijnselen. Vanaf een leeftijd van 6 maanden hadden 34% van de kinderen met coeliakie en 2% van de kinderen uit de referentiegroep een verandering van de BMI SDS van ten minste -2,5 per jaar én daarnaast een BMI SDS beneden -1,3. 10

11 Ten derde hebben wij de testeigenschappen van diverse criteria inzake lichaamslengte, gewicht en BMI bestudeerd waarbij gebruik gemaakt is van lengte- en gewichtsmetingen van cystic fibrosis (CF) patiëntjes tot twee-en-een-half jaar in drie grote CF klinieken (n=216) en daarnaast de gegevens van een referentiegroep verkregen uit het Nederlandse SMOCC cohort (hoofdstuk 10). We hebben hieruit berekend dat bij afwezigheid van een CF-screeningsprogramma bij pasgeborenen een gewichts-sds verandering onder de -0,2 tot -0,5 per jaar samengaand met een gewichts-sds onder 2,5 de hoogste positieve voorspellende waarde op CF voor peuters vertoont en een BMI SDS afname van -1,0 voor oudere kinderen in een onbepaalde periode. Hoofdstuk 11 (Deel E) bevat een literatuuroverzicht omtrent radiologische evaluatie van kinderen met groeistoornissen (12). Kleine lengte zowel als grote lengte hebben een reeks van verschillende oorzaken. Grote lengte wordt gewoonlijk als een minder groot probleem gezien dan kleine lengte, echter voor beide klinische presentaties is het belangrijk om de juiste diagnose te stellen. Het herkennen van de diagnose hangt vaak af van radiologische criteria. Voor de radiologische evaluatie van kinderen met groeistoornissen bestaan geen internationaal aanvaarde normen. Wij bevelen aan dat bij patiënten met een mogelijke diagnose van botdysplasie een skeletstatus wordt uitgevoerd. Bij patiënten met een afwijkende lichaamslengte, gepaard gaande met normale lichaamsproporties zal een analyse van hand- en polsfoto in de meeste gevallen voldoende zijn. Indien er echter klinische kenmerken zijn die passen bij afwijkingen van het skelet is een uitgebreider skeletonderzoek aangewezen (Tabel 2). De combinatie van klinische en biochemische kenmerken en een gericht skelet onderzoek kan een leidraad zijn voor de daaropvolgende moleculaire analyse. Nieuwe evidence-based richtlijnen voor groeimonitoring worden gepresenteerd in Hoofdstuk 12 (Deel F). Door experimentele gegevens uit voorgaande studies te combineren, zijn verschillende auxologische verwijscriteria opgesteld en vervolgens toegepast op lengtegroeigegevens van vier verschillende patiëntengroepen alsmede drie steekproeven uit de normale populatie (1). De voorgestelde richtlijnen voor groeimonitoring vertonen een goede sensitiviteit bij een aanvaardbaar lage foutpositieve ratio in de leeftijdscategorie van drie tot tien jaar. Bij kinderen jonger dan drie jaar is de sensitiviteit aanzienlijk lager. Bijna 30% pathologie wordt aangetroffen bij een lengte SDS beneden -3 of bij tenminste twee waarnemingen van lengte SDS 11

12 beneden -2,5 bij een lage fout-positieve ratio (<1%). Om deze reden vormen deze 2 criteria de voorgestelde auxologische screeningsregels voor kinderen jonger dan drie jaar. Voor drie- tot tienjarigen heeft een regel betreffende een lengte van meer dan 2 SD onder de target height, gecombineerd met een lengte SDS <-2,0 de beste voorspellende waarde. Samen met de regels betreffende zeer kleine lengte (<-2,5 SDS) en in mindere mate de regel betreffende lengtegroeiafbuiging kunnen 85.7% van de kinderen met syndroom en 76.5% van kinderen met kleine lengte als gevolg van andere pathologische oorzaken gevonden worden bij een fout-positieve ratio van 1,5 tot 2,0%. In de leeftijdscategorie van drie tot tien jaar wordt voorgesteld om een lengte SDS beneden -2,5 of een lengte SDS beneden -2,0 in combinatie met diverse verschijnselen (klein voor de zwangerschapsduur, emotionele deprivatie, dysmorfe afwijkingen en/of disproportie, meer dan 2 SD beneden de target height of meer dan 1 SD afbuiging) te gebruiken als auxologische regels. In Hoofdstuk 13 wordt tot slot op basis van bovenstaande vastgestelde verwijscriteria een algoritme in de vorm van een flowdiagram gepresenteerd (Figuur 1). Aan de hand van dit flowdiagram kan men zien welke kinderen verwezen dienen te worden en verdere diagnostiek behoeven. Zoals boven beschreven is het flowdiagram enerzijds tot stand gekomen om zo min mogelijk kinderen tussen de 0 en 10 jaar ten onrechte te verwijzen, maar anderzijds om kinderen met pathologie op te sporen. Er zullen situaties blijven bestaan dat men ook kan verwijzen zonder dat een kind aan de vastgestelde verwijscriteria voldoet, bijvoorbeeld als een kind heel lange ouders heeft, plotseling een afbuiging in lengte vertoont of als het kind ouder is dan 10 jaar. Deze situaties staan onder Figuur 1 opgesomd. Daarnaast kan bij kinderen < 3 jaar overwogen worden de vastgestelde verwijscriteria eveneens te hanteren als een kind prematuur geboren is, maar een geboortegewicht > -2 SDS voor de zwangerschapsduur heeft (13). In de jeugdgezondheidszorg (JGZ) zal men in grote lijnen van dezelfde verwijscriteria gebruik maken, waarbij een vereenvoudigd algoritme zal gaan worden gebruikt, omdat men in de JGZ met name is gericht op opsporing en verwijzing, terwijl de kinderarts ook op de diagnostiek is gericht. Nadat het flowdiagram van de JGZ is opgsteld, zal het eerst nog in een pilotonderzoek worden getoetst. Daarnaast wordt in dit hoofdstuk het verzamelde bewijsmateriaal voor de diagnostiek besproken. Er worden aanbevelingen gedaan voor het diagnostisch werkplan na de verwijzing, vastgelegd in een tabel (Tabel 1). 12

13 Naast bovengenoemde Figuur 1 en de Tabellen 1 en 2, zijn nog een figuur en een aantal tabellen toegevoegd om de kinderarts behulpzaam te zijn bij de diagnostiek van groeistoornissen: Figuur 2 is toegevoegd om de aanpak van kinderen met een kleine lengte duidelijk te maken. Tabel 3 is toegevoegd om een overzicht te geven welke groeistoornissen kunnen optreden en Tabel 4 om de aandachtspunten bij anamnese en lichamelijk onderzoek onder de aandacht te brengen. Daarnaast is Tabel 5 bijgevoegd om inzicht te geven welke dysmorfe kenmerken aanwezig zouden kunnen zijn en bij welke syndromen deze dysmorfe kenmerken zouden kunnen passen. Tot slot is Tabel 6 (Evaluatieformulier Richtlijn kleine lengte) toegevoegd om alle bevindingen bij lichamelijk- en laboratoriumonderzoek in te kunnen vullen, waardoor duidelijk is of al het onderzoek is verricht en waarbij het onderzoek overzichtelijk bij elkaar staat. Concluderend is er vastgesteld dat er weinig internationale overeenstemming is omtrent het verwijzingsproces én het diagnostisch werkplan voor kinderen met een kleine lengte. Ons literatuuronderzoek, de evaluaties en de biomedische studies hebben geleid tot een algoritme voor de verwijzing van kinderen met een kleine lengte (Figuur 1). Na verwijzing wordt op basis van het lichamelijk onderzoek (lichaamsproporties en het al dan niet aanwezig zijn van dysmorfe kenmerken) de richting van het diagnostisch onderzoek bepaald (Figuur 2). Bij het ontbreken van disproporties en dysmorfe kenmerken zijn de aanbevelingen voor de diagnostiek vastgelegd in een tabel (Tabel 1). Ook voor het opsporen van skeletaandoeningen bij kinderen met abnormale lichaamsproporties worden aanbevelingen gedaan (Tabel 2). Echter, geen enkel algoritme kan het klinisch oordeel van een arts volledig vervangen en in het geval van een ongewoon groeipatroon (zeker indien samenvallend met klinische symptomen) moeten artsen de vrijheid hebben om op hun klinisch oordeel af te gaan, zelfs als dit niet mocht sporen met de regels voor verwijzing of de hierboven gedane aanbevelingen. 13

14 Literatuurlijst 1. Grote FK, van Dommelen P, Oostdijk W et al Developing evidencebased guidelines for referral for short stature. Arch Dis Child 93: Grote FK 2007 Assessment of short stature in children. Leiden, Thesis Leiden University 3. Fredriks AM, Van Buuren S, van Heel WJ, Dijkman-Neerincx RH, Verloove- Vanhorick SP, Wit JM 2005 Nationwide age references for sitting height, leg length, and sitting height/height ratio, and their diagnostic value for disproportionate growth disorders. Arch Dis Child 90: Hall DM 2000 Growth monitoring. Arch Dis Child 82: Muinck Keizer-Schrama SMPF 1998 Consensus "Diagnosis of short stature in children". National Organization for Quality Assurance in Hospitals. Ned Tijdschr Geneeskd 142, van Rijn JCW, Grote FK, Oostdijk W, Wit JM 2004 Short stature and the probability of coeliac disease, in the absence of gastrointestinal symptoms. Arch Dis Child 89: Grote FK, Oostdijk W, De Muinck Keizer-Schrama SM, Dekker FW, Verkerk PH, Wit JM 2005 Growth monitoring and diagnostic work-up of short stature: an international inventorization. J Pediatr Endocrinol Metab 18: WHO Working group on infants growth 1995 An evaluation of infant growth: the use and interpretations of anthropometry in infants. Bull World Health Organ 73: Grote FK, Oostdijk W, De Muinck Keizer-Schrama SM et al Referral patterns of children with poor growth in primary health care. BMC Public Health 7: Grote FK, Oostdijk W, Muinck Keizer-Schrama de SMPF et al The diagnostic work up of growth failure in secondary health care; An evaluation of consensus guidelines. BMC Pediatr 8: Van Buuren S, van Dommelen P, Zandwijken GRJ, Grote FK, Wit JM, Verkerk PH 2004 Towards evidence based referral criteria for growth monitoring. Arch Dis Child 89: Kant SG, Grote F, de Ru MH et al Radiographic evaluation of children with growth disorders. Horm Res 68: Niklasson A, Albertsson-Wikland K 2008 Continuous growth reference from 24th week of gestation to 24 months by gender. BMC Pediatr 8:8 14

15 Figuur 1. Evidence-based Richtlijn voor kinderen met een kleine lengte van 0-10 jaar: Verwijscriteria* OPMERKINGEN bij Figuur 1 * Dit stroomdiagram is opgesteld voor kinderen tot de leeftijd van 10 jaar. Er zijn onvoldoende data om een evidence-based uitspraak te doen over kinderen > 10 jaar, al dan niet in puberteit. Vanaf de leeftijd van 10 jaar kan verwijzing en nader onderzoek plaatsvinden als de lengte < -2,5 SDS is. ** Deze verwijscriteria gelden alleen voor kinderen met een geboortegewicht 2500 gram. ***Kinderen met een groeistoornis, die lange ouders hebben, kunnen worden gemist: Indien het kind 3 jaar is en de lengte meer dan 2,5 SD onder de Target Height ligt, kunnen die kinderen ongeacht de lengte-sds worden verwezen en kan nader onderzoek worden verricht. **** Bovenstaande verwijscriteria zijn ontwikkeld ten behoeve van de screening op klinisch relevante groeistoornissen. In individuele gevallen, vooral als er sprake is van een recente afbuiging, moet verwijzing overwogen worden ondanks het feit dat een kind niet aan de verwijscriteria voldoet. 15

16 Figuur 2 Aanpak diagnostiek bij kinderen met kleine lengte Kleine lichaamslengte (Lengte SDS < -2) Geen dysmorfieën of disproporties Dysmorfe kenmerken Disproporties Lengte SDS < -2.5 en/of Lengte > 2.0 SD onder TH en/of Afbuigende groeicurve (> 1 SD) nee ja Syndromen Skeletdysplasie (hypofosfatemische) rachitis (pseudo)pseudohypoparathyreoidie Osteogenesis imperfecta Mucopolysaccharidoses, mucolipidoses Idiopathisch kleine lengte meest waarschijnlijk Nader onderzoek naar: Malnutritie Orgaanafwijkingen Endocriene stoornissen SGA zonder inhaalgroei Metabole stoornissen Psychosociale situatie 16

17 Tabel 1. Evidence-based Richtlijn Kleine Lengte: Oriënterend Laboratoriumonderzoek Oriënterend Laboratoriumonderzoek 1 e stap Laboratoriumbepalingen Bloed Hb, Ht, leukocyten, rode cel-indices, leukocyten differentiatie, BSE Creatinine, Natrium, Kalium, Calcium, Fosfaat, Alkalische fosfatase, IJzer, Ferritine, Albumine Zuur/base-evenwicht (0-3 jaar)* IgA-anti-endomysium antilichamen**, IgA-anti-tissue transglutaminase antilichamen**, totaal IgA TSH, vrijt4 IGF-I Ter uitsluiting van: Anemie, infecties Nieraandoeningen, calcium/fosfaat aandoeningen, malabsorptie Renale tubulaire acidose Coeliakie Hypothyreoidie Groeihormoondeficiëntie Urine Glucose, eiwit, bloed en sediment Nieraandoeningen Oriënterend Laboratoriumonderzoek 2 e stap*** Bloed Ter uitsluiting van: Chromosoomonderzoek syndroom * Bij oudere kinderen met asymptomatische groeivertraging is renale tubulaire acidose zeer onwaarschijnlijk. **Als minstens één van deze parameters positief is, is een biopsie nodig om de diagnose coeliakie te bevestigen. ***Als geen oorzaak voor de kleine lengte bij meisjes van alle leeftijden is gevonden, dient een karyotype gedaan te worden (zelfs als het FSH normaal is). 17

18 Tabel 2. Skeletstatus bij gedisproportioneerde groei Gedeelte van skelet Schedel (VA en dwars) Wervelkolom (VA en dwars) Thorax (VA) Bekken (VA) Arm (VA, eenzijdig tenzij asymmetrie) Been (VA, eenzijdig tenzij asymmetrie) Linker hand Aandachtspunten Vorm, schedelnaden, vorm fontanel Vorm, breedte spinale kanaal, vorm wervels Afwijkingen aan ribben, scapula, clavicula Grootte/vorm ossa iliaca, ossificatie patroon Bepalen van rhizomele (boven arm/been), mesomele (onderarm/been) of acromele (hand/voet) verkorting, afwijking in epifyse, metafyse of diafyse Skeletleeftijd, afwijkingen van phalangen, Madelungse deformatie (Leri-Weill), verkorting van metacarpalia (Albright, ) 18

19 Tabel 3. Oorzaken van kleine lengte A. Primaire groeistoornissen A1. Klinisch gedefinieerde syndromen syndroom Di George syndroom (velocardiofaciaal syndroom) Down syndroom Leri-Weill syndroom en andere defecten in het SHOX gen Noonan syndroom Prader-Willi syndroom Silver-Russell syndroom Williams syndroom Neurofibromatose A2. Small for gestational age (SGA) zonder voldoende inhaalgroei A3. Skeletdysplasie o.a. achondroplasie, hypochondroplasie A4. Afwijkingen in het botmetabolisme (inclusief calcium en fosfaat metabolisme) o.a. Albright hereditaire osteodystrofie ((pseudo)pseudohypoparathyreoidie), hypofosfatemische rachitis, osteogenesis imperfecta, mucopolysaccharidoses, mucolipidoses B. Secundaire groeistoornissen B1. Malnutritie B2. Stoornis in orgaansystemen o.a. hart, long (cystic fibrosis), lever, darm (coeliakie, etc), nier (renale acidose), bloed (chronische anemie), spier, bindweefsel (juveniele rheumatoide arthritis) B3. Groeihormoondeficiëntie Idiopathisch (klassiek, neurosecretoire dysfunctie) Genetisch (GHRHR, HESX1, PROP1, POU1F1, LHX3, LHX4, GH) Geassocieerd met syndromen of met cerebrale of faciale malformaties (b.v. septo-optische dysplasie, empty sella syndrome, midline verhemelte spleet) Geassocieerd met prenatale infectie, b.v. rubella Verworven (tumoren in gebied van hypofyse/hypothalamus b.v. craniopharyngioom, schedelbestraling, schedeltrauma, stapeling b.v. thalassemie, meningo-encefalitis) B4. Andere stoornissen in groeihormoon-igf1 as, IGF1 deficiëntie en resistentie Bio-inactief groeihormoon 19

20 Afwijkingen in de groeihormoon receptor (o.a. Laron syndroom) Afwijkingen in de GH signaal transductie (b.v. STAT5B defiëntie) ALS (Acid-Labile Subunit) deficiëntie IGF1 deficiëntie IGF1 resistentie B5. Andere endocriene oorzaken Cushing syndroom Hypothyreoidie Diabetes mellitus (bij slechte metabole controle) Versnelde botrijping bij o.a. pubertas precox, hyperthyreoidie, adrenogenitaal syndroom. B6. Metabole stoornissen B7. Psychosociale oorzaken zoals emotionele deprivatie, anorexia nervosa, depressie B8. Iatrogeen Systemische glucocorticoiden Locale glucocorticoiden (inhalatie, intestinaal) Oestrogenen of androgenen Totale lichaamsbestraling, chemotherapie C. Idiopathisch kleine lengte C1. Familiair kleine lengte met normale of late puberteit C2. Niet-familiair kleine lengte met normale of late puberteit Bron: Wit, Ranke, and Kelnar. ESPE Classification of Paediatric Endocrine Diagnoses. Horm Res 2007; 68 (suppl 2):

21 Tabel 4. Aandachtspunten bij anamnese en lichamelijk onderzoek van een kind met een kleine lengte Aandachtspunt Anamnese Geboortelengte, gewicht, graviditeitsduur Medicatie, intoxicaties, infectie tijdens zwangerschap. Stuitligging, asfyxie, icterus Leeftijd bij start puberteit (meisjes: borstontwikkeling; jongens: testikelvergroting) Doorgemaakte ziekten, gebruikte medicatie (bv inhalatiecorticosteroïden) Mentale retardatie Vermoeidheid, algemene malaise Schedelbestraling, leukemie Hoofdpijn, misselijkheid, braken Buikpijn, opgezette buik, diarree, anemie Longproblemen Mictieproblemen, urineweginfecties Onvoldoende weefseloxygenatie Traagheid, obstipatie Voedingsnamnese Psychopathologie Puberteitsontwikkeling moeder /vader Familieanamnese (autoimmuunziekten, schildklierziekten, groeistoornissen, skeletafwijkingen, endocriene stoornissen) Lichamelijk onderzoek Afwijkende lichaamsproporties, Afwijkende zithoogte-/lengteratio Hoofdomtrek Dysmorfe kenmerken Frontal bossing, doll face Funduscopie, visus, gezichtsvelden Struma, trage pols, trage relaxatietijd van de achillespeesreflex Buffalo hump Geloketteerd vet Opgezette buik Hepato(spleno)megalie Puberteitsstadia Kleine penis Cryptorchisme Hirsutisme Adipositas Ondergewicht Hypertensie Spierhypotonie, spieratrofie Tekenen van verwaarlozing of mishandeling Interpretatie SGA SGA Groeihormoondeficiëntie, uitval hypofyse assen Vroege, normale of late puberteit Orgaanafwijkingen of iatrogene oorzaken Syndromen, chromosomale afwijkingen, metabole stoornissen Anemie, coeliakie, nieraandoening Groeihormoondeficiëntie Hersentumor Malabsorptie, coeliakie, Crohn, cystic fibrosis Cystic fibrosis Nieraandoening Chronische hart- of longaandoening Hypothyreoidie Ondervoeding Emotionele deprivatie, depressie, anorexia nervosa Genetische aanleg voor vroege of late puberteit Inschatten van de kans op een genetische aandoening Skeletdysplasie, rachitis, pseudohypoparathyreoïdie, osteogenesis imperfecta, mucopolysaccharidoses, mucolipidoses Syndromen, congenitale infecties, IGF-I deficiëntie /resistentie Syndromen groeihormoondeficiëntie Intracerebraal proces met hormonale uitval Hypothyreoidie Cushing Groeihormoondeficiëntie Coeliakie Leverziekten, metabole ziekten Vroege/late puberteit Hypogonadisme, hypopituitarisme Hypogonadisme Cushing Hypothyreoidie, Cushing, groeihormoondeficiëntie Darmaandoening, hypocortisolisme, metabole ziekte Nieraandoening, Cushing Musculaire aandoening, glycogenosen Emotionele deprivatie 21

22 Tabel 5. Dysmorfe kenmerken die kunnen optreden bij kleine lengte en het syndroom waarbij deze kunnen voorkomen Dysmorf kenmerk Abnormaal aangezicht Afwijkende wenkbrauwen Alopecia Ambigue genitaal / genitale afwijkingen Asymmetrie van gelaat/ ledematen Bicuspide aortaklep Brede neusbrug Brede duim Brede tenen Cataract Clinodactylie Coarctatio aortae Congenitaal lymfoedeem Cryptorchisme Cubiti valgi Dig IV afwezig Doofheid Dysmorfe oren Epicanthus Gedeeltelijke anodontie Gehoorstoornissen Gepigmenteerde naevi Getuite bovenlip Grof gezicht Grote lippen Handafwijkingen Hersen-afwijkingen Heup-dislocatie Hirsutisme Hoefijzernier Hoge stem Hoofd relatief groot Hoog palatum Huidatrofie Hypertelorisme Hypogenitalisme Hypogonadisme Hypoplastisch gezicht Hypoplasie van de kaak Hypoplasie van de neus Hypoplasie van de tanden Hypoplastische tepels Hypotonie Instabiele loop Kleine handen / voeten Kleine onder/bovenkaak Syndroom waarbij dit kan voorkomen Smith-Lemli-Opitz Cornelia de Lange Progeria Gemengd gonadale dysgenesie, Smith-Lemli- Opitz, Aarskog Russel-Silver Dubowitz Rubinstein-Taybi Rubinstein-Taybi Hallerman-Streiff Russel-Silver Noonan, Prader Willi, Rubinstein-Taybi Coffin-Sirus Cockayne Down Williams Cornelia de Lange Coffin-Sirus Coffin-Sirus Aarskog Smith-Lemli-Opitz Coffin-Sirus, Cornelia de Lange Groeihormoondeficiëntie Russel-Silver Midline defect Hallerman-Streiff Aarskog, Robinow Groeihormoondeficiëntie Robinow, Smith-Lemli- Opitz Seckel Hallerman-Streiff, Rubinstein-Taybi Hallerman-Streiff Hallerman-Streiff Down, Prader-Willi Cockayne Prader Willi Dysmorf kenmerk Korte armen en benen Korte onderarmen Lage haargrens Lang philtrum Lepeltjes-nagels Macrocephalie Madelungse deformatie Microcephalie Micrognathie Micropenis Nagelafwijkingen Obesitas Ontbreken teennagels Ontbreken vetweefsel Pectus excavatum Periorbitaal vetstapeling Prominerende lippen Prominerende neus Prominerend voorhoofd Ptosis Pulmonaal stenose Retina afwijkingen Skeletafwijkingen Strabismus Supraorbitale groeve Syndactylie Teleangiëctasieën gelaat Tremor Webbed neck Wijd uiteen staande tepels Syndroom waarbij dit kan voorkomen Skeletdysplasie Robinow Williams Robinow Leri-Weill, SHOX haploinsuff Seckel Dubowitz Groeihormoondeficiëntie, Prader-Willi Prader-Willi,, GH-deficientie Coffin-Sirus Leprechaunism Williams Williams Seckel Groeihormoondeficiëntie Aarskog, Dubowitz, Noonan,, Noonan Cockayne Seckel Prader-Willi Dubowitz Rubinstein-Taybi Bloom Cockayne, Noonan 22

23 Tabel 6. Evaluatieformulier richtlijn kleine lengte Dit formulier dient als controle van de diverse parameters die in het kader van de diagnostiek kleine lengte vastgelegd/bepaald worden en als invul-/overzichtsformulier om in de status te bewaren Parameter Uitslag Datum Leeftijd (jr) Lengte (cm) Lengte (SDS) Zithoogte (cm) Zithoogte/lengte ratio Zithoogte/lengte (SDS) Gewicht (kg) Gewicht/Lengte (SDS) Puberteitsstadium (M2 is begin puberteit bij meisje, testes 4 ml bij jongens) Lengte Vader Lengte Moeder Target Height (cm) Target Height (SDS) Leeftijd begin puberteit P Leeftijd menarche M Hb, Ht Leuco's, diff BSE IJzer/Ferritine Albumine (g/l) Kreat (umol/l) Calcium/Fosfaat/Alk Fosf (mmol/l/ mmol/l/ U/L) Astrup (0-3 jr) IgA-anti endomysium Anti-tissue glutaminase Total Ig-A (g/l) FT4, TSH (pmol/l; mu/l) IGF-I nmol/l (SDS) IGF-BP3 g/l (SDS) Urine (gluc, eiwit, bloed, sediment) Chromosoomonderzoek X-Hand Aanvullende skeletfoto's PM Dunne darm biopsie A P M/G testisvolume: /. ml 23