Start small, think big: Growth monitoring, genetic analysis, treatment and quality of life in children with growth disorders Stalman, S.E.

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) Start small, think big: Growth monitoring, genetic analysis, treatment and quality of life in children with growth disorders Stalman, S.E. Link to publication Citation for published version (APA): Stalman, S. E. (2016). Start small, think big: Growth monitoring, genetic analysis, treatment and quality of life in children with growth disorders General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 14 Dec 2018

2 chapter Samenvatting (Summary, in Dutch)

3

4 De studies in dit proefschrift focussen zich op verschillende aspecten, die zich voordoen omtrent kinderen met een groeistoornis: van verwijzing, diagnostisch onderzoek en genetische analyse tot diagnose, behandeling en kwaliteit van leven. Groeimonitoring Het eerste deel van dit proefschrift richt zich op richtlijnen voor verwijzing en diagnostisch onderzoek van kinderen met groeistoornissen, voor zowel kinderen met een kleine als een grote lengte. Er is weinig bekend over de optimale criteria voor verwijzing en diagnostisch onderzoek om de onderliggende aandoening (pathologie) te ontdekken bij kinderen met een verdenking van een groeistoornis. Het is moeilijk gebleken afkapwaarden voor die criteria te definiëren aangezien de vorm van de groeicurve van een kind wordt beïnvloed door de etiologie van de onderliggende groeistoornis (bijvoorbeeld aangeboren of verworven aandoeningen), genetische factoren, puberteitsontwikkeling, omgevingsfactoren en in sommige gevallen zelfs psychologische factoren. Verschillende onderzoekers hebben geprobeerd om een efficiënte set criteria te ontwikkelen en er zijn naast een aantal op consensus gebaseerde criteria verschillende evidence-based richtlijnen ontwikkeld. Echter, evaluatie en validatie van dergelijke richtlijnen worden zelden uitgevoerd en consensus over de meest efficiënte criteria en hun afkapwaarden is niet bereikt. In deel I van dit proefschrift onderzoeken we de incidentie van pathologie bij kinderen, die verwezen werden met een vermoedelijke groeistoornis, en evalueren we bestaande richtlijnen voor groeimonitoring bij kinderen. Ten eerste, hebben we onderzoek gedaan naar de sensitiviteit (hoeveel kinderen met een pathologische aandoening vind je daadwerkelijk met de richtlijn) en specificiteit (hoeveel kinderen zonder pathologische aandoening scoren daadwerkelijk negatief op de criteria van de richtlijn) van de richtlijnen voor verwijzing en diagnostisch on- Samenvatting (Summary, in Dutch) 15

5 derzoek, zoals die momenteel worden gebruikt in Nederland, Finland en het Verenigd Koninkrijk. We onderzochten dit in een Nederlands cohort van kinderen van drie tot tien jaar met een kleine lengte of achterblijvende groei (Hoofdstuk 2). Deze kinderen werden vanwege een verdenking van een groeistoornis verwezen naar de groeipoli van polikliniek Kindergeneeskunde van Tergooi. Bij 18% van deze kinderen werd een pathologische oorzaak gevonden, die hun afwijkende groei kon verklaren. De Nederlandse en Finse richtlijnen, bestaande uit criteria voor de lengte van het kind ten opzichte van leeftijdgenoten van hetzelfde geslacht en afkomst (de standaarddeviatie van de lengte), de afstand tot de lengte die op basis van de lengtes van ouders verwacht wordt (afstand tot de target height ) en een afbuiging in de groei waarbij vergelijkbare afkappunten van de criteria werden gehanteerd, bleken effectief voor groeimonitoring. Beide richtlijnen lieten een hoge sensitiviteit voor het opsporen van pathologische oorzaken van de groeiachterstand zien, evenals een hoge specificiteit. Een recente afbuiging in de groei bleek een belangrijk alarmsignaal. De sensitiviteit van de Britse richtlijn was aanzienlijk lager. Ten tweede, in Hoofstuk 3, hebben we een soortgelijke studie verricht bij adolescenten, waarbij we speciale aandacht hadden voor de invloed van de puberteit op de groei. Met name een late puberteitsontwikkeling kan samengaan met een vertraging van de groei, de zogeheten constitutionele vertraging van groei en puberteit. Bij 7% van de adolescenten werd een specifieke diagnose gevonden, waaruit we concluderen dat ook bij adolescenten nog significante pathologie gevonden kan worden. Constitutionele vertraging van groei en puberteit werd vastgesteld bij 10% van de adolescenten met een kleine lengte of achterblijvende groei. Een hoge sensitiviteit voor het vaststellen van pathologische aandoeningen werd gevonden bij de toepassing van alle Nederlandse criteria zoals die gebruikt worden bij kinderen van drie tot tien jaar, terwijl de sensitiviteit van de huidige Nederlandse aanbeveling voor adolescenten (een standaarddeviatie van de lengte kleiner dan -2.5 als enig criterium) aanzienlijk lager was. Dit geeft aan dat, alhoewel het opstellen van criteria voor groeiafwijkingen bij adolescenten bemoeilijkt wordt door de invloed van de puberteit, de drie belangrijke groeiprincipes (lengte, afstand tot target height en een groeiafbuiging) van belang zijn voor groeimonitoring in adolescenten. Ten derde, hebben we het diagnostisch onderzoek en de follow-up van kinderen met een grote lengte onderzocht (Hoofdstuk 4). We vonden een zeer lage incidentie van pathologie (1.5%) bij kinderen, die verwezen waren in verband met een grote lengte. De meeste kinderen werden geclassificeerd als idiopathisch lang, deze kinderen waren 160 Samenvatting (Summary, in Dutch)

6 lang, maar een onderliggende aandoening kon niet aangetoond worden. Andere kinderen hadden een constitutioneel vooruitlopende groei, de tegenhanger van de eerder beschreven constitutionele vertraging van groei en puberteit. De helft van de patiënten die verwezen werd in verband met een grote lengte, bleek niet groot volgens de definitie, ze hadden een lengte kleiner dan 2.0 standaarddeviaties boven het gemiddelde. Verder hebben we geconstateerd dat bij slechts een paar patiënten een indicatie bestond voor het remmen van de lengtegroei door middel van epifysiodese, een chirurgische methode om de groei vanuit de groeischrijven in de knieën te remmen. Tenslotte, bevestigden we een eerdere constatering dat voorspelling van de eindlengte met de methode van Bayley en Pinneau resulteert in een overschatting van de eindlengte, en dat beter de methode Van de Waal gebruikt kan worden. Op basis van onze resultaten en literatuuronderzoek stellen we een nieuw diagnostisch stroomschema voor, gericht op het uitsluiten van pathologie, waarin we tevens suggesties geven voor de follow-up van de patiënt. Genetische Analyse In het tweede deel van dit proefschrift hebben we genetische analyses verricht bij pasgeborenen met een laag geboortegewicht, dit gecorrigeerd voor het aantal weken zwangerschap ( small for gestational age (SGA)). In Hoofdstuk 5 presenteren we het onderzoek naar SGA bij pasgeborenen, waarbij we drie verschillende genetische onderzoeken verrichtten: (1) Met een array comparative genomic hybridization (array-cgh) onderzochten we of delen van het DNA van een chromosoom ontbreken (deleties) of teveel aanwezig zijn (duplicaties), ook wel copy number variations (CNVs) genoemd. (2) Met het genome-wide methylation assay onderzochten we niet de DNA-code zelf, maar een zogenoemd epigenetisch fenomeen dat genen aan of uit kan zetten. (3) Met behulp van whole exome sequencing (WES) bekeken we de DNA-code (de sequentie) van delen van het DNA, die afgelezen worden en eiwitten vormen en daardoor ziektes kunnen veroorzaken (de exomen). Bij 4 van de 21 patiënten vonden we een genetische afwijking, die zeer waarschijnlijk bijdraagt aan het lage geboortegewicht. Deze omvatten drie CNVs, een sequentievariant in het SOS1 gen (gerelateerd aan het Noonan syndroom) en een breed gestoord methylatie-patroon bij één patiënt. Bij 1 van de 21 patiënten werden andere afwijkingen Samenvatting (Summary, in Dutch) 161

7 gevonden die mogelijk van invloed zijn op foetale groei, inclusief sequentievarianten en methylatiestoornissen, maar de causaliteit hiervan moet nog nader worden onderzocht. Onze resultaten bevestigen dat groei in de baarmoeder wordt beïnvloed door de functie van een groot aantal genen en genetische mechanismen en, zoals verwacht, vinden we geen eenduidige oorzaak van de ontregeling van foetale groei. We tonen ook aan dat er geen specifiek type genetische abnormaliteit overheersend aanwezig is in SGA bij pasgeborenen, maar dat veel patiënten een combinatie vertonen van een CNV, methylatie-stoornis en sequentievariant. Behandeling Zoals in de inleiding van dit proefschrift genoemd wordt, vormen verschillende groeistoornissen bij kinderen en adolescenten indicaties voor behandeling met groeihormoon (GH). Gezien de bekende positieve effecten van GH op lentegroei, psychosociaal en cognitief functioneren, lichaamssamenstelling en spierkracht, zouden kinderen met andere oorzaken van een kleine lengte ook kunnen profiteren van deze behandeling. Veel aandoeningen waarbij kinderen klein zijn worden niet geaccepteerd als indicatie voor GH, omdat ofwel de effecten van de behandeling onvoldoende worden geacht, ofwel omdat de lage incidentie van deze groeistoornissen goede evaluatie van het effect niet mogelijk maakt. Wij onderzochten in Hoofdstuk 6 het effect van GH-behandeling bij patiënten met maternale uniparentale disomie van chromosoom 14 (matupd(14)). Bij matupd(14) ontvangt een kind in plaats van één chromosoom 14 van vader en één van moeder twee chromosomen 14 van de moeder, dan wel één van vader en één van moeder, waarbij het van vader afkomstige chromosoom uit staat. MatUPD(14) lijkt op het Prader- Willi-syndroom (PWS); beide syndromen worden gekenmerkt door een kleine lengte, obesitas en een verminderde spierspanning. Bij PWS is aangetoond dat GH een positief effect heeft op de lengtegroei en de lichaamssamenstelling. Onze prospectieve observationele studie beschrijft GH-behandeling bij twee meisjes met matupd(14) gedurende 2 jaar, en toont de groei en het gewichtsverloop bij een andere matupd(14) patiënt, waarbij de puberteit en botontwikkeling te ver gevorderd waren om te kunnen profiteren van GH-behandeling. Bij beide behandelde meisjes werd een aanzienlijke toename waargenomen van IGF-1 levels, een groeifactor die 162 Samenvatting (Summary, in Dutch)

8 wordt gereguleerd door menselijk groeihormoon. Bij één van hen, waarbij al op jonge leeftijd met de behandeling was begonnen, werd een evidente gewichtsafname en verbeterde lichaamssamenstelling geconstateerd. Bovendien ervoeren beide behandelde meisjes een verbeterde spierkracht en werden geen bijwerkingen gerapporteerd. Bij de patiënt die niet kon worden behandeld, bleef de groei ver onder het gemiddelde, met een verwachte eindlengte van 135 cm, en werd een blijvende toename in gewicht gezien. Kwaliteit van Leven Klein zijn kan psychosociale problemen veroorzaken en uit eerder onderzoek is gebleken dat deze problemen vaker voorkomen bij kinderen die in verband met hun lengte verwezen worden naar een arts. Er is weinig bekend over het zelf-ervaren psychosociaal functioneren bij kleine kinderen, en er zijnweinig instrumenten beschikbaar om de ervaring van klein zijn te beoordelen vanuit het perspectief van het kind en zijn of haar ouders. Daarom is een valide instrument nodig om de kwaliteit van leven (quality of life, QoL) van kleine kinderen, zowel vanuit het perspectief van het kind als de ouders, te evalueren. De Europese Quality of Life in Short Stature Youth (QoLISSY)-vragenlijst is ontwikkeld om de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij kinderen met een kleine lengte vanuit het perspectief van het kind en de ouders te evalueren. De vragenlijst richt zich op de volgende items: fysiek, emotioneel, coping, behandeling, opvattingen, toekomst en de effecten op de ouders. Om de QoLISSY te kunnen gebruiken bij Nederlandse patiënten waren een vertaalproces en het psychometrisch testen van de oorspronkelijke vragenlijst vereist, zoals beschreven in Hoofdstuk 7. De studie beschrijft de psychometrische prestaties van de Nederlandse QoLISSY bij kinderen met idiopathisch kleine lengte, kinderen met een groeihormoondeficiëntie, en hun ouders. Onze resultaten tonen een goede betrouwbaarheid aan op basis van de interne consistentie, de samenhang tussen de eerste test en re-test en de congruentie tussen kinderen en ouders. Bovendien werd een goede validiteit van de QoLISSY waargenomen op basis van de goed gevalideerde generieke KIDSCREEN en de oorspronkelijke Europese studie. We concluderen dat de Nederlandse QoLISSY een psychometrisch betrouwbaar en valide kleine lengte-specifiek QoL-instrument is voor het in kaart brengen van de last van klein zijn evenals voor de evaluatie van behandeling, zowel voor de klinische praktijk als voor wetenschappelijk onderzoek. Samenvatting (Summary, in Dutch) 163

9 Algemene Conclusie In dit proefschrift hebben we verschillende aspecten van de menselijke groei, waaronder de etiologie, verwijzing, diagnostisch onderzoek, behandeling en de kwaliteit van het leven, besproken en onderzocht. Er is een volgende een stap gezet in het vergroten van de kennis van groeistoornissen en behandelstrategieën en er zijn suggesties gegeven voor toekomstig onderzoek. Gezien de grote variatie aan vormen van groeicurves en de vele mogelijke onderliggende aandoeningen die een verstoorde groei kunnen veroorzaken, lijkt het nastreven van een ideale combinatie van criteria voor groeimonitoring misschien niet haalbaar. We erkennen en benadrukken het belang van groeimonitoring in de jeugdgezondheidszorg en kindergeneeskunde. We zouden willen aanbevelen om daarbij te focussen op elk van de drie hoofdprincipes voor groei (lengte, afstand tot target height en een groeiafbuiging) met behulp van de huidige evidence-based richtlijnen, en daarbij de Finse en de Nederlandse richtlijnen als leidraad te gebruiken, in combinatie met een goede medische anamnese en volledig lichamelijk onderzoek. De medische professie heeft richtlijnen die gebaseerd zijn op gedegen en betrouwbaar onderzoek nodig, maar een arts mag nooit stoppen voor zichzelf te denken: richtlijnen zijn gemaakt om richting te geven, maar de meest waardevolle leidraad voor een individuele medische beoordeling is het kind zelf. Toekomstig onderzoek zou zich, volgens ons, daarom minder moeten richten op het nastreven van ideale criteria en meer op het nut van het verrichten van aanvullend onderzoek bij kinderen die verwezen worden met een vermoedelijke groeistoornis, maar zonder aanwijzingen voor een specifieke diagnose. Gezien de, in het algemeen, beperkte kennis van genetische afwijkingen bij jeugd- en kinderartsen en de ondergeschikte rol van de klinisch geneticus in dit diagnostische proces, willen we het belang van genetische diagnostiek en haar snelle ontwikkelingen benadrukken. Misschien zal de arts op een dag in staat zijn om elk kind met een verstoord groeipatroon een whole genome sequence aan te bieden, evenals genoom-wijd epigenetisch onderzoek. Echter, men zal hierbij altijd met een kritische blik moeten kijken naar de ethische kwesties die hiermee gepaard gaan. Tot slot. In dit hele diagnostische proces moet de medische professie er zorg voor dragen dat ernstige stoornissen en aandoeningen, die behandeling behoeven, opgespoord worden. Maar tegelijkertijd pleiten we ervoor dat men probeert niet elk klein of lang kind te medicaliseren of stigmatiseren. Want hoe zou onze wereld eruitzien als iedereen 164 Samenvatting (Summary, in Dutch)

10 dezelfde lengte zou hebben, dezelfde oogkleur of dezelfde gezichtsvorm? Wij zijn van mening dat deze variatie, binnen bepaalde grenzen, ieder mens uniek en interessant maakt. Door dit te accepteren en te waarderen en deze opvatting door te geven aan de volgende generatie, kan de kwaliteit van leven van kinderen met niet-pathogene kleine of lange gestalte worden verbeterd zonder de tussenkomst van groeihormoonbehandeling of chirurgische remming van de groei. Samenvatting (Summary, in Dutch) 165