dr. s.m.p.f. de Muinck Keizer-schrama, profdr. s.l.s. Drop

Transcriptie

1 2 Geslachtsdifferentiatie, groei en puberteit B Groei en ontwikkeling dr. s.m.p.f. de Muinck Keizer-schrama, profdr. s.l.s. Drop 2.3 INLEIDING Groei en ontwikkeling van de mens omvat alle processen waardoor een bevruchte eicel de omvang, vorm en functies bereikt van een volwassen individu. Normale groei is een anabool, zelfregulerend proces, dat wil zeggen dat groei optreedt zo lang als het gehele systeem of de subsystemen daar 'behoefte' aan hebben. onder normale omstandigheden is groei gelimiteerd. In het systeem zijn eindpunten van de groei en regelsystemen die de snelheid en omvang van de groei regelen ingebouwd. Via terugkoppelingsmechanismen die werken volgens homeostatische principes regelt het menselijk organisme de eigen groei. Hoe de limiterende mechanismen en terugkoppelingsmechanismen werken is grotendeels nog onbekend. Verstoring van zelfregulatie kan leiden tot groeiachterstand of ongebreidelde groei, zoals bij maligne tumoren. De werking van zelfregulatie is duidelijk zichtbaar bij processen als regeneratie en inhaalgroei. Parallel aan de groei verloopt de ontwikkeling: de morfologische en functionele differentiatie van organen en orgaansystemen. Groei en modellering van weefsels vindt plaats door:.toename van het aantal cellen door celdeling: hype1]11asie;.toename van het celvolume: hypertrofie;.toename van de extracellulaire matrix;.geprogrammeerde celdood: apoptose. 2.4 PRENATALE GROEI De intra-uteriene groei is te verdelen in de embryonale Ease, die de eerste acht weken van de zwangerschap omvat, en de roetale rase. In de embryonale rase vindt groei voomamelijk plaats door celdeling. In de roetale en postnatale rase vooral door toename van het celvolume en de toename van de extracellulaire matrix. Tijdens de ontwikkeling vindt differentiatie van groepen cellen plaats. Dit leidt tot het ontstaan van verschillende organen en orgaansystemen met verschillende functies. Al deze processen liggen genetisch vast en verlopen strikt gecontroleerd. Voor een harrnonieus verloop van groei en ontwikkeling moet aan een aantal voorwaarden zijn voldaan. Deze voorwaarden zijn weergegeven in figuur 2.4. Figuur 2.4 Factoren van invloed op groei en ontwikkeling De voeding dient voldoende bouwstoffen te bevatten. Deze worden in het lichaam opgenomen, getransporteerd en in de cel gemetaboliseerd. Een goed functionerend endocrien systeem is nodig om samen met een groot aantal weefselgroeifactoren een optimale groei en functie van de organen te waarborgen. Het neurohormonale systeem zorgt voor de integratie van al deze groeiregulerende invloeden. Hierop hebben psychologische en emotionele factoren een belangrijke invloed. De eindorganen zelf, zoals kraakbeen, bot en spier, behoren een normale groeipotentie te bezitten. Eifelijke factoren spelen daarin vaak een limiterende rol, maar ook ziekten kunnen op dit niveau negatief inwerken. genetische factoren chronische ziekten, "'\

2 50 ENDOCRINOLOGIE In de prenatale periode is er aanvankelijk meer groei in lengte dan in gewicht. De hoogste lengtegroeisnelheden worden bereikt rond de 20e zwangerschapsweek. Vanaf de 20e week neemt vooral het gewicht snel toe, met de grootste gewichtstoename rond de 35e week. Tegenwoordig zijn echografisch verkregen groeiparameters beschikbaar om de intrauteriene groei te vervolgen. Om de snelle groei in de foetale periode mogelijk te maken is een mime toevoer van bouwstoffen, zoals glucose, aminozuren, vetzuren en mineralen, via de placenta noodzakelijk. Daamaast speelt een groot aantal peptide groeifactoren, die de foetus zelf produceert, een belangrijke rol bij de embryonale en foetale groei. Tot deze peptide groeifactoren behoren de insulin-like growth factors, IGF-I en IGF-II. Er is maar een beperkt aantal klinische shldies waarin foetale groeivertraging wordt gerelateerd aan verminderde productie van IGF-I of -11. Desondanks bleek uit onderzoek bij genetisch gemanipuleerde muizen waarbij de genen van IGF-I en -11 en/ofhun receptoren werden uitgeschakeld ('knock-out mice') het belang van de IGF's voor de foetale groei. Daamaast spelen andere groeifactoren een belangrijke rol bij de cellulaire reacties en intercellulaire signaaloverdracht die resulteren in groei tijdens de embryonale en foetale periode, zoals fibroblast growth factor (FGF), epidermal growth factor (EGF), transforming growth factor (TGF-a en -P) en platelet derived growth factor (PDGF), naast inhibinen en activinen. 'Klassieke' hormonen zoals groeihormoon, schildklierhormoon en geslachtshormonen spelen bij de intra-uteriene groei een ondergeschikte rol. schildklierhormoon en geslachtshormonen. De fase waarin de lengtegroei zich bevindt is van belang (figuur 2.5). Zo zijn in de groeifase tijdens de zuigelingperiode waarschijnlijk nog foetale factoren werkzaam en verloopt de groei in het algemeen onafhankelijk van GH. Daama wordt de groei vooral gereguleerd door GH en schildklierhormoon. Tijdens de puberteit zijn ten slotte naast G H en thyroxine de geslachtshormonen van essentieel belang Groeihormoon Groeihormoon speelt tijdens de postnatale groei een sleutelrol. Daarom komt de regulatie van de GH-secretie uitgebreid aan de orde. Het humane GH-gen ligt op de lange arm van chromosoom 17 en maakt dee} uit van een gencluster van vijf aanverwante genen. Transcriptie leidt tot de synthese van een 22 kd GH-eiwit, dat ongeveer 90% van het GH in het serum behelst. Daamaast komt er nog een 20 kd G H -variant voor als gevolg van altematieve splitsing. Hoewel bet GH-gen zicb in alle lichaamscellen bevindt, komt betalleen tot expressie in de somatotrope cellen van de bypofyse en in sommige cellen van bet immuunsysteem. GH stimuleert de groei voomamelijk door bevordering van de synthese van de IGF's. Figuur 2.5 Hormona/e regulatie van de postnatale groei t Ẹ!:!.- ~.f;. 2.5 POSTNATALE GROEI Ook na de geboorte wordt de lengtegroei bepaald door een groot aantal factoren. Zo wordt de lengte voor 7 tot 80% bepaald door genetische factoren. Het belang van psychosociale factoren blijkt onder meer uit de groeivertraging bij kinderen met psychosociale problemen. Onjuiste en onvoldoende voeding en ziekten leiden tot verstoring van het normale groeiverloop. Ten slotte spelen hormonen en groeifactoren een belangrijke rol bij de regulatie van de postnatale groei. 2.6 HORMONALE REGULATIE VAN DE LENGTE- GROEI TIJDENS DE POSTNATALE PERIODE De belangrijkste hormonen die de groei in de postnatale periode beinvloeden zijn groeihormoon (GH), 9 ] leeftijd Oaar) ~

3 -ITSDIFFERENTIATI GROEI EN PUBER 51 De regulatie van de GH-secretie en -werking is zeer complex. Figuur 2.6 geeft de regulatie van de GH-secretie schematisch weer. De pulsatiele afgifte van GH in de bloedbaan, met pieken iedere 3-4 uur, wordt veroorzaakt door de interactie tussen het G H - 'releasing hormone' (GH-RH) en somatostatine (SS) Figuur 2.6 De regulatie lian de GH-afgifte De afgifte lian GH door somatotrope cellenllan de hypofyse wordt door twee hypothalamische factoren geregeld: het GH- 'releasil1g hormone' (GH-RH) en somatostatil1e (55). Via de bloedbaan bereikt het GH perifere organen zoals de leller waar de productie lian IGF-I wordt gestimuleerd. Het GH oefent zijn groeibellorderende en metabole effecten lioornamelijk uit Ilia fgf.i, maar er zijn ook directe effectenllan bekend.,,,, i GH op kraakbeen hypothalami, ~ hypofyse (figuur 2.7 ). Somatostatine is een 28 kd-eiwit dat vooral in het voorste gedeelte van de hypothalamus en de periventriculaire nucleus voorkomt. Ook het CH- RH is een peptide hormoon. De CH-RH-producerende neuronen zijn gelegen in de nucleus arcuatus en de ventromediale nucleus. GH-RH geeft zijn signaal door via een specifieke receptor op de somatotrope celmembraan. Deze signaaloverdracht maakt gebruik van het adenylaatcyclase/cyclisch AMF-systeem via de zogenaamde C-regulatie eiwitten. Activerende mutaties in dit systeem kunnen tot uiting komen in CH-producerende hypofysetumoren en het syndroom van McCune-Albright. Ook bij de mens zijn nu inactiverende mutaties van de CH-RH-receptor bekend die emstige CH-deficientie tot gevolg hebben. Door onderzoek met synthetische C H -'releasing peptides' is recent duidelijk geworden dat de afgifte van CH door de hypofyse niet alleen afhankelijk is van de interactie tussen CH-RH en SS, maar dat ook een ander hypothalamisch hormoon, ghrelin, de C H -afgifte reguleert. Chrelin wordt ook in de maag afgescheiden en speelt mogelijk een rol in de langtermijnregulatie van het lichaamsgewicht. Naast het CH-RH-ghrelin-SS-systeem is er nog een groot aantal centrale en perifere factoren van invloed op de CH-afgifte. Centrale factoren zijn neurotransmitters en -peptiden die op het niveau van de hypothalamus via CH-RH en SS, maar ook in de hypofyse zelf de C H -afgifte beinvloeden. Daamaast zijn klinische factoren als slaap, stress, vasten, hypoglycemie en geslachtshormonen van invloed. In de circulatie is CH voor het grootste deel gebonden aan CH-bindende eiwitten (CHEF's), waardoor de halfwaardetijd van het CH is toegenomen. Het meest voorkomende CHEF in het plasma is gelijk aan het extracellulaire gedeelte van de CHreceptor. CH oefent zijn effect uit via specifieke CHreceptoren op de celmembraan. stimulatie positieve/negatieve 'feedback' doelorganen (bot, spieren) Insulin-like growth factors De insulin-like growth factors, IGF-I en IGF-II, zijn onderling structureel verwant en behoren tot een familie van groeifactoren die structurele en functionele overeenkomsten vertonen met insuline. De IGF's worden onder invloed van G H in de lever, maar ook in vele andere weefsels gemaakt. Naast een endocriene functie hebben IGF's ook paracriene (op naburig gelegen cellen) en autocriene (op de producerende cellen zelf) effecten. Vooral IGF-I is een GH-afhankelijke anabole groeifactor van groot belang voor de

4 52 ENDOCRINOLOGIE Figuur 2.7 GH-spiegels gedurende 24 uur in serum De pulsatiele afgifte van GH in de bloedbaan, met pieken iedere 3-4 uur; wordt veroolzaakt door de interactie tussen GH-RH en somatostatine (55). GH-RH stimuleert de GH-afgifte door de somatotrope cellen van de hypofyse, terwijl 55 zowel de afgifte van he) hypothalamisch GH-RH als de hypofysaire GH-productie onderdrukt. Daardoor wordt de hoogte van de GH-piek bepaald door GH- RH, terwijl het dal van de GH-puls door 55 wordt veroolzaakt. De hoogste pulsen treden op tijdens de nachtelijke uren; l' 30 r -' 3" ]. :1: 0.;) tijd (uur)~ postnatale groei. In de circulatie en in verschillende lichaamsvochten zijn de IGF's vrijwel volledig gebonden aan specifieke GH-bindende eiwitten: IGFBP's. De IGFBP's vormen een familie van tenminste zes eiwitten. Het mechanisme waarmee de IGFBP's de biologische activiteit van de IGF'sbeinvloeden is zeer complex. In de circulatie is 70-80% van IGF-I en -II aan IGFBP-3 en een additioneel eiwit ALS (add labile subunit) gebonden. Aangezien de serumwaarden van IGF-I en IGFBP-3 in sterke mate GH-afuankelijk zijn worden deze bepalingen in de diagnostiek van GHdeficientie toegepast Regulatie van de groei Het belangrijkste eindorgaan voor de GH-IGF-I-as is de groeischijf. Dit is een kraakbenige structuur die zich bevindt tussen de epifyse en de metafyse aan het uiteinde van de lange pijpbeenderen. Er bevinden zich ook groeischijven in de wervelkolom. Figuur 2.8 geeft schematisch weer hoe de lengtegroei tot stand komt. Deze longitudinale botgroei wordt niet aileen beinvloed door GH en IGF-I, ook andere hormonen, zoals PTH-related proteine (PTHrP), Indian hedgehog (IHH) en geslachtshormonen (met name oestrogenen), spelen een rol. Recent is gebleken dat zowel gebrek als overmaat aan PTHrP-expressie aangeboren kraakbeenafwijkingen tot gevolg heeft. Over de vraag hoe het groeibevorderende effect van GH en IGF-I op kraakbeen verloopt bestaan verschillende theorieen. De meest recente hypothese is dat naast GH het lokaal geproduceerde IGP-I een belangrijke rol speelt en dat het door de lever geproduceerde IG P-I minder belangrijk is. Uit figuur 2.8 wordt duidelijk dat naast endocriene en metabole factoren ook andere factoren de lengtegroei kunnen beinvloeden. Hieruit worden de mogelijke stoornissen van de lengtegroei duidelijk. Bij de zogenaamde primaire groeistoornissen is het probleem met name gelegen in het vermogen van de cellen van de kraakbenige groeischijf om zich te delen en te differentieren. Er bestaat een intrinsiek defect van de bot- en/of steunweefsels ten gevolge van een genetisch defect en prenatale schade. Secundaire groeistoornissen treden op als het omringende netwerk van beinvloedende factoren is verstoord van binnenuit (orgaanaandoeningen, metabole en endocriene ziekten) en van buitenaf (zoals bij voedingstekort en emotionele deprivatie). De primaire groeistoornissen zijn congenitaal, terwijl de secundaire deels congenitaal en deels verworven zijn Andere hormonen van invloed op de postnatale groei Naast GH en IGF-I heeft een aantal andere horrnonen en factoren invloed op de postnatale ~roei. lnsuline lnsuline is in de eerste plaats van belang als regulator van het metabolisme. Daamaast zijn er aanwijzingen dat insuline de lengtegroei kan bevor-

5 GESLACHTSDIFFERENTIATIE, GROEI EN PUBERTEIT 53 Figuur 2.8 Schematische voorstelling van de lengtegroei en de bernvloedende factoren Aan het epi.fysaire einde van de groeischijfbevindt zich een stamcelzone met daarin rustende chondrocyten. Deze komen vervolgens in de proliferatieve zone terecht, waar ze zich in de lengterichting delen en kolommen vormen. Vervolgens verliezen ze hun delingsfunctie en worden hypertrofische chondrocyten. Hierop treedt in het omgevende weefsel verkalking op. De hypertrofische chondrocyten gaan in apoptose en worden door de osteoclasten en chondroclasten geresorbeerd. Tegelijkertijd zorgen de osteoblasten voor de vorming van nieuw bot. De cel/en van de groeischijf staan onder invloed van een complex endocrien-metabool systeem, dat op zijn beurt wordt bernvloed door psychologische factoren en door de aanvoer van energie, bouwstoffen, zuurstof en eventuele toxische stoffen. deren, zoals men kan zien bij pasgeborenen met hyperinsulinisme, die niet aileen zwaar maar ook lang zijn. Soms is de groeisnelheid van een kind met een bewezen GH-deficientie op basis van een craniopharyngioom normaal. Deze kinderen hebben vaak overgewicht en hyperinsulinisme. Schildklierhormoon Vooral het biologisch actieve T beinvloedt de J lengtegroei via de regulatie van GH- en IGF-I-secretie. Daamaast heeft schildklierhormoon een direct effect op kraakbeen en botrijping en is het van essentieel belang voor de groei en ontwikkeling van het centraal zenuwstelsel. Bij hypothyreoidie zijn lengtegroei en skeletontwikkeling beide vertraagd, en bij hyperthyreoidie en te hoge substitutie met schildklierhormoon zijn beide versneld. Geslachtshormonen Oestrogenen en androgenen, die na aromatisatie in oestrogenen worded omgezet, oefenen zowel direct als indirect via GH en IGF-I invloed uit op de

6 54 ENDOCRINOLOGIE lengtegroei en de skeletrijping, met name tijdens de puberteit. Het G H -onafhankelijke effect van steroiden op de groei wordt duidelijk bij kinderen met complete GH-ongevoeligheid (laronsyndroom) die toch tijdens de puberteitsontwikkeling een groeispurt vertonen. Glucocorticoiden Het effect van glucocorticoiden op de gr,qeis gecompliceerd. Terwijl fysiologische hoeveelh"eden en acute farmacologische toediening de G H -afgifte door de hypofyse verhogen en de groei bevorderen, hebben overproductie van glucocorticoiden (cushingsyndroom) en suprafysiologische doseringen een groeivertragende werking: ze remmen de G H -afgifte en het effect van IGF en vertragen skeletrijping en botmineralisatie. Vitamine D Het vitamine D-systeem heeft een groeibevorderend effect op kraakbeen en is essentieel voor de groei. Hoe de groeiregulatie door vitamine D precies verloopt is echter nog niet goed duidelijk. 2.7 HEr NORMALE GROEIPArROON Binnen de kindergeneeskunde en jeugdgezondheidszorg wordt de lengtegroei van een kind gezien als een afspiegeling van zijn ofhaar gezondheid. De lengtemeting is naast de gewichtsmeting het meest frequent genoteerde antropometrische gegeven. Figuur 2.9 Berekening van de streejlengte (target height, TH) en streejlengte-range jongens (TH-range) TH ( ) vaderlengte + (moederlengte + 13) jongen cm =, De meting dient vergeleken te worden met actuele referentiegegevens van de populatie. Deze zijn een noodzakelijk hulpmiddel om afwijkende groei te definieren en richtlijnen vast te stellen voor screening en diagnostiek van groeistoomissen. Daamaast is het belangrijk de lengte van de ouders en familie in de beoordeling te betrekken in verband met de genetische invloeden op de lengtegroei. In Nederland zijn in 1955, 1965, 1980 en 1997 vier grote landelijke groeistudies uitgevoerd. Figuur 2.10 en 2.11 tonen de groeidiagrammen, lengte naar leeftijd en gewicht naar lengte met standaarddeviatiescore (SDS)-referentielijnen, van jongens en meisjes van I tot 21 jaar van de meest recente studie. Ook de ontwikkeling van de puberteitskenmerken is weergegeven. Bij het groeidiagram zijn de schedelomtrek naar leeftijd, de uitleg van de standaarddeviatiescore, de streeflengte (target height, TH) en de streeflengterange (TH-range) weergegeven (figuur 2.9). Uit de gegevens van de landelijke groeistudies valt af te leiden dat de seculaire groeiverschuiving in Nederland nog steeds doorzet. In 1997 was de gemiddelde eindlengte voor 21-jarige mannen 184 cm (vergeleken met 182 cm in 1980) en 170,6 cmvoor vrouwen (vergeleken met 168J cm in 1980). De maximale eindlengte lijkt nog niet te zijn bereikt. Mogelijke verklarende factoren voor de toenemende lengte zijn een verbeterde voedingskwaliteit, hygiene en gezondheid van de jeugd en een kleinere gezinsomvang. In 1997 zijn voor het eerst ook diagrammen voor kinderen van Turkse en Marokkaanse afkomst alsook diagrammen voor lichaamsverhoudingen, body mass index (BMI) en diagrammen met taille- en heupomtrekreferenties uitgegeven. Met name de referentiewaarden voor de zithoogte-lengteratio zijn van groot belang om disproportionele groeistoomissen op te sporen. Samengevat TH jongen (cm) = gemiddelde ouderlengte + 11 Het begin van de puberteit en het moment van de menarche zijn weinig veranderd in vergelijking met meisjes ( ) moederlengte + (vaderlengte -13) mels)e cm = Samengevat' TH meisje (cm) = gemiddelde ouderlengte.2 He! gemiddeide lengteverschil!ussen vader en moeder is 13 cm. He! genera!ieverschil voor jongens en meisjes is 4,5 cm. Gezonde kinderen hebben hun eindlengte in een gebied van" 2 SD rondom TH. Di! is ongeveer 14 cm boven en onder de TH (TH-range) Volgens de huidige gegevens begint bij meisjes het eerste stadium van de borstontwikkeling (82) op een gemiddelde leeftijd van 10,7 jaar, terwijl de gemiddelde menarcheleeftijd 13,15 jaar bedraagt. Uit de data bleek dat de menarche niet aileen afhankelijk is van de leeftijd, maar ook van lengte, gewicht en 8MI. Op een bepaalde leeftijd hebben lange of zware meisjes een grotere kans op de menarche dan kleine of magere meisjes. 8ij jongens bereikte 50% een testis volume van 4 ml op 11,5 jaar.

7 GESLACHTSDIFFERENTIATIE, GROEI EN PUBERTEIT 55

8 56 ENDOCRINOLOGIE '9 20

9 GESLACHTSDIFFERENTIATIE, GROEI EN PUBERTEIT 57 Uit onderzoek naar de verschiilen in BMI tussen 1997 en 1980 voor 0 tot 20-jarigen kwam naar voren dat de BMI-leeftijd-referentielijnen in de tussenliggende 17 jaar omboog verschoven waren. Door de toename van bet aantal kinderen met overgewicbt is in de komende decennia een stijgend aantal volwassenen met overgewicbt (BMI ~ 25 kg/m2) en obesitas (BMI ~ 30 kg/m2) te verwacbten. Naast metingen van lengte, gewicbt en zithoogte zijn metingen van de scbedelomtrek en de spanwijdte van belang. Het meten en vastleggen van de groeigegevens dient zo nauwkeurig mogelijk te gebeuren. Het groeipatroon van een kind kan aileen na berbaalde metingen in de tijd beoordeeld worden. Lengtegroei is in principe mogelijk zolang de groeischijven nog niet zijn 'gesloten', dus zolang de rijping van kraakbeen tot bot nog niet voiledig is. Voor de beoordeling van de botrnaturatie wordt een rontgenfoto van de linkerband/polsregio gemaakt en vergeleken met referentiefoto's. Er zijn twee atlassen die vaak gebruikt worden. De atlas van Greulicb en Pyle is de oudste en bevat referentiefoto's verkregen uit een transversaal onderzoek dat in de jaren vijftig in Califomie plaatsvond. Recent onderzoek beeft aangetoond dat deze foto's nog steeds voor de Nederlandse populatie gebruikt kunnen worden. De atlas van Tanner en Whitebouse is gebaseerd op de referentiefoto's van Engelse kinderen uit de jaren vijftig. De methode is bewerkelijker dan die van Greulicb en Pyle, maar iets nauwkeuriger. Van een voor- of acbterlopende botleeftijd wordt gesproken als de botleeftijd groter is dan +1.3 SD respectievelijk kleiner dan -1.3 SD ten opzicbte van die van leeftijdsgenoten. Voor de praktijk komt bet normale bereik van de botleeftijd ongeveer neer op de kalenderleeftijd plus en min een jaar. 2.8 STOORNISSEN IN DE GROEI Wanneer kan men spreken van '(te) kleine' af'(te) lange' kinderen? Wat betekent in dit apzicht 'narmaal' of'abnarmaal'? Elke definitie is hier willekeurig. In de praktijk warden de begrippen 'te klein' en 'te lang' veelal gebmikt wanneer de lengte ander de -2 SD-lijn en baven de +2 SD-lijn ligt. We hebben dan te maken met tweemaal 2% van alle kinderen! re kleine lengte Groeiachterstand gekenmerkt door een te geringe lengte is een frequent voorkomend probleem. Steeds zal vastgesteld moeten worden of de kleine lengte een variant is van het normale groeiproces of een symptoom van een mill of meer emstig ziekte. Overigens is er slechts bij ongeveer 20% van de kinderen met een lengte onder de -2 SD-lijn een oorzaak te vinden Verder is van belang dat ook kinderen met een groei binnen de normale SDS-lijnen een pathologische groeistoomis kunnen hebben. Oorzaken van kleine /ichaamslengte Kleine licbaamslengte kan veroorzaakt worden door vele aandoeningen. Tijdens de CBO consensusbijeenkomst 'Diagnostiek kleine lichaamslengte bij kinderen (1996)' werd voor een praktiscbe aanpak een stroomdiagram ontwikkeld dat een overzicht geeft van de oorzaken van kleine lichaamslengte (figuur 2.12). Naast een indeling in 'normale varianten' en 'idiopathiscbe kleine gestalte', de laatste weer onderverdeeld in familiaire en niet-familiaire kleine gestalte, kan op basis van de aard van de groeistoomis een indeling gemaakt worden in primaire en secundaire groeistoornissen. Een aantal stoomissen is niet goed in te delen, omdat bijvoorbeeld de oorzaak niet bekend is of de stoomis multifactorieel is bepaald. Toch wordt omwille van praktische redenen vooralsnog deze indeling aangebouden. Men spreekt van een a.fbuigende groeicurve als de lengte-sds meer dan 1 SD afneemt over een onbepaalde periode. Het is dus niet noodzakelijk dat de lengte zelf zicb in de onderste SDS-lijnen bevindt; ook als de lengte-sds van +lj naar 0,0 migreert, spreekt men van een afbuigende groeicurve. Men moet bijvoorbeeld bedacht zijn op bet langzaam afnemen van de lengtegroei bij kinderen die een chroniscbe ziekte bebben, zoals de ziekte van Crobn of een bersentumor. Afwijkingen in de groeicurve naar bogere oflagere SDS-gebieden komen in de eerste drie levensjaren regelmatig voor (kanalisatie). In deze leeftijdsfase dient een afbuigende groeicurve daarom, mits deze in de ricbting van de target range gaat, niet als pathologisch te worden beschouwd. De term idiopathisch kleine gestalte omvat een groep kinderen met geringe lengte die geen andere afwijkingen bebben dan een kleine gestalte. Deze kinderen zijn per definitie gekenmerkt door de afwezigbeid van diverse criteria of symptomen die het mogelijk zouden maken om een andere diagnose te stellen. Dit betekent concreet: een normaal gewicbt en lengte bij de geboorte, normale lichaamsverboudingen, geen (kliniscbe) aanwijzingen voor organische of endocriene ziekten, geen emstige psychosociale problemen

10

11

12 60 ENDOCRINOLOGIE Uitgaande van het stroomdiagram 'Oorzaken van kleine lichaamslengte' (figuur 2.12) is het van belang bij het lichamelijk onderzoek vast te stellen of er dysmorfe kenmerken of disproporties aanwezig zijn. De disproportionele kleine gestalte is een belangrijk kenmerk van primaire groeistoomissen waarbij de afwijkende groei het gevolg is van defecten van bot en kraakbeen, zoals bij de skeletdysplasieen en bij afwijkingen in het botmetabolisme. Dysmorfe kenmerken komen voor bij syndromen met of zonder numerieke chromosomale afwijkingen. Wanneer geen duidelijke dysmorfe kenmerken of disproporties worden aangetroffen is het belangrijk vast te stellen of: a de lengte buiten de target range valt; b er een afbuigende groeicurve is; c het kind zeer klein is «-2,5 SDS). Wanneer ten minste een van deze vragen bevestigend is beantwoord dient nader onderzoek verricht te worden naar een organische afwijking. De indeling van de secundaire groeistoomissen wordt in het stroomdiagram gegeven. Wanneer de anamnese en het lichamelijk onderzoek in de richting van een vorm van secundaire groeivertraging wijzen, zoals een orgaanafwijking of een hormonale deficientie, kan aanvullende, gerichte diagnostiek worden ingezet. Wanneer er geen duidelijke aanwijzingen zijn voor een bepaalde diagnose kan een screenend laboratoriumonderzoek verricht worden. Wanneer alle drie hierboven vermelde vragen met 'nee' kunnen worden beantwoordbetreft de kleine lichaamslengte «-2 SDS) eenfamiliaire kleine gestalte met normaal dan wel vertraagd optreden van de puberteit. Wanneer er bij de familiair kleine gestalte sprake is van een vertraagd optreden van de puberteitsontwikkeling kan de diagnose lastig zijn, omdat daarbij groeiafbuiging kan optreden al v66r de leeftijd van de puberteit is bereikt. Men moet dan alert zijn op een vorm van secundaire groeivertraging. Een positieve familieanamnese voor late puberteit en een achterliggende skeletrijping kunnen echter steun geven aan de diagnose. Indien geen oorzaak voor de kleine gestalte is gevonden, moeten ten minste nog twee diagnoses overwogen worden. 1 Coeliakie. Deze aandoening komt voor bij 1:2000 kinderen en wordt bij oudere kinderen vaak 2 ontdekt op basis van een afbuigende groeicurve. Voor bet opsporen van coeliakie zijn specifieke antilicbaam-bepalingen mogelijk, eventueel/aangevuld met een suikerabsorptietest. Geen ellkele test of combinatie van testen is echter 100% sensitief. De dunnedarmbiopsie blijft de gouden standaard voor bet stellen van de diagnose. Syndroom van Turner. Bij ieder meisje met een onbegrepen kleine licbaamslengte dient een cbromosomenonderzoek verricbt te worden ter uitsluiting van bet tumersyndroom (TS). Hierbij moeten 5 cellen geteld worden. Voor de beoordeling van de lengtegroei van kinderen met bet TS alsook voor een aantal andere syndromen, zijn syndroomspecifieke groeidiagrammen bescbikbaar ( Psychosociale factoren kunnen een rol spelen bij groeivertraging. De groeihormoonsecretie kan afnemen door gestoord eetgedrag en malnutritie, of door lichamelijke en geestelijke mishandeling en verwaarlozing (al of niet gepaard gaand met hypofagie). Voor het aantonen van deze stoornissen is laboratoriumonderzoek niet noodzakelijk. Om in deze bedreigende situatie in te grijpen en tot eventuele opname te besluiten, moet men zich echter kunnen baseren op harde gegevens. Hiervoor is laboratoriumonderzoek wel geindiceerd. lndien uiteindelijk ondanks uitgebreid onderzoek geen oorzaak is gevonden voor de kleine gestalte zal men, afhankelijk van het normaal of verlaat optreden van de puberteitsontwikkeling, de diagnose niet{amiliaire kleine gestalte met normale of vertraagde puberteit kunnen stellen. Het betreft een heterogene groep patienten met, naar men aanneemt, stoomissen op diverse niveaus van de groeiregulatie. Tot op heden ontbreken de diagnostische hulpmiddelen om deze stoomissen goed in kaart te brengen. Diagnostiek van groeihormoondeficientie Groeihormoonde icientie (GHD) is een relatiefzeldzame oorzaak van groeiachterstand met een geschatte prevalentie van lop 2000 kinderen. De oorzaken van GHD zijn heterogeen en kunnen grofweg opgesplitst worden in idiopathisch en niet-idiopathisch (tabe12.2). In het rapport 'Beoordelingsrichtlijn aanspraak somatropine' van het College voor zorgverzekeringen (CVZ 2005) wordt de diagnose 'groeihormoonde icientie' gesteld op grond van vier criteria:

13 GESLACHTSDIFFERENTIATIE, GROEI EN Tabel2.2 Oorzaken van groeihormoondeficientie Idiopathische groeihormoondeficientie.klassieke vorm.neurosecretoire dysfunctie Groeihormoondeficientie van bekende oorsprong.congenitale groeihormoondeficientie.genetische groeihormoondeficientie.malformatie van het centrale zenuwstelsel.complexe syndromen met congenitale groeihormoondeficientie.prenatale infecties.bio.inactieve groeihormoonsyndromen.verworven groeihormoondeficientie.tumor in het hypofysaire/hypothalamische gebied, o.a. craniofaryngi. oom, germinoom, hamartoom.hersentumoren op afstand van het hypofysaire/hypothalamische gebied, o.a. astrocytoom, ependymoon, glioom, medulloblastoom, nasofaryngeale tumor.behandeling voor tumoren buiten de hersenen, o.a. leukemie, Iymfoom.andere oorzaken van verworven groeihormoondeficientie, o.a. schedelbestraling, schedeltrauma, meningo.encefalitis, hydrocep. halus, granulomateuze ziekten, histiocytosis X, neurofibromatosis, vasculaire anomalie lengtegroeiachterstand en/of afbuigende groeicurve (zoals vastgelegd in de CBO-consensus 'diagnostiek k1eine lichaamslengte bij kinderen'); een vertraagde skeletrijping; uitsluiting van andere oorzaken van groeiachterstand dan een tekort aan GH; tekort aan GH na uitvoeren van twee verschillende GH provocatietests, waarbij voorbehandeling met geslachtshormonen ('priming') bij prepuberale kinderen in de puberale leeftijd dient te worden toegepast. Indien GHD wordt vermoed, dient dit in eerste instantie op klinische gronden aannemelijk te worden gemaakt. Hierbij zijn het afbuigen van de lengtegroei en vertraagde botrijping de belangrijkste criteria. Deze criteria kunnen aangevuld worden met:.de geproportioneerde lengtegroeiachterstand;.lichte tot matige obesitas, vooral op de romp;.een relatiefklein gelaat met prominerend voorhoofd ('doll-face') en een hoge stem;.stuitbevalling, postnatale asfyxie, icterus prolongatus in de neonatale periode;.micropenis (bij jongens), hypogenitalisme;.een afwijking van het hypothalamus-hypofysegebied bij MRI-onderzoek.Een aanzienlijk aantal patienten met GHD heeft anatomische afwijkingen in die regio. Andere hypofyse-hormoondeficienties kunnen extra steun geven aan de diagnose GHO. Bij 20% van de kinderen met emstige G HO wordt uitval van andere hypofysaire hormonen gevonden. Voordat onderzoek naar GHD wordt ingesteld moet hypothyreoidie zijn uitgesloten en zonodig behandeld. Hypothyreoidie kan een subnormale GH-secretie tot gevolg hebben en leidt tot een sterke vertraging van groei en botrijping. Om hypothyreoidie uit te sluiten wordt TSH en vrij T bepaald. Ook het bepa- 4 len van serumcortisol verdient aanbeveling, omdat ook hypocortisolisme tot een subnormale GH-secretie kan leiden. Er bestaat geen enkelvoudige laboratoriumtest waarmee GHD in alle gevallen kan worden aangetoond dan wel uitgesloten. Het verdient daarom aanbeveling de resultaten van de GH-stimulatietests en van IGF-I en IGFBP-3 met elkaar te combineren. \ Deze groeifactoren correleren volgens verschillende onderzoekers goed met de spontane G H -secretie en hebben als voordeel dat de bloedspiegels over 24 uur vrij stationair zijn en niet de pulsatiliteit van G H vertonen. Om in Nederland tot een uniforme aanpak van diagnostiek te komen wordt geadviseerd als eerste farmacologische G H -stimulatietest een clonidinetest te verrichten. Indien deze een maximale GH-waarde < 20 me/l oplevert, kan een argininetest worden uitgevoerd. De inspanningstest, een fysiologische G H - stimulatietest, heeft als voordeel dat deze gemakkelijk is uit te voeren. Het nadeel is dat indien de maximale waarde < 20 me/l is, dit niet als een formeel testresultaat beschouwd kan worden, omdat nooit zeker is of maximale inspanning geleverd is. Behandeling van groeiachterstand De behancleling van een kincl met een kleine gestalte client zoveel mogelijk oorzaakgericht te zijn. Wanneer cle groeiachterstancl het gevolg is van een organische afwijking zal gerichte behancleling van clat ziektebeelcl meestal gepaarcl gaan met een verbetercle groei. Als voorbeelcl van groeivertraging ten gevolge van een orgaanafwijking worclt in figuur 2.14 cle afbuigencle groeicurve van een kincl met coeliakie getooncl. Na het instellen van een glutenvrij clieet worclt een cluiclelijke inhaalgroei ('catch-up') bewerkstelligcl. Hypothyreoiclie gaat gepaarcl met een vertraging van cle groeisnelheicl met een afbuiging van cle groeicurve. Behancleling met schildklierhormoon leiclt tot

14 62 ENDOCRINOLOGIE inhaalgroei (catch up), maar zal niet altijd resulteren in een eindlengte die verwacht kan worden op grond van de 'target height'. Groeistoomissen door congenitale hypothyreoidie worden in ons land na de invoering per 1 januari 1981 van de landelijke screening van alle pasgeborenen op congenitale hypothyreoidie nauwelijks meer gezien. De geobserveerde groeiafbuiging is het gevolg van verworven, meestal auto-im. muun bepaalde hypofunctie van de schildklier. Behandeling met groeihormoon Groeihormoondeficientie (GHD) is een vaststaande indicatie voor groeihormoonbehandeling (CVZ 2 05). Het doel van de behandeling is om tijdens de kinderjaren een normale groei te bewerkstelligen in vergelijking met leeftijdsgenoten en een volwassen lengte binnen de grenzen van de populatie en in overeenstemming met de lengte van de ouders. Sinds de jaren tachtig is recombinant menselijk GH beschikbaar en is de huidige dosering voor de behandeling voor GHD in Nederland, 0,7-1,0 mg/m21ichaamsoppervlakte, dagelijks subcutaan toe te dienen. Deze do- Figuur 2.14 A.fbuigende groeicurve van een kind met coeliakie, inhaalgroei na het instellen van een glutenvrij dieet 2,5 2,0 1,0 0 01,0-2,0.2,5 sering berust op de bevinding dat hiermee fysiologische G H -spiegels in het bloed worden bereikt. Omdat er echter een grote variatie is in de groeirespons is het de vraag ofbovenstaande dosering voor alle GH-deficiente patienten optimaal is. Mogelijk is het aangewezen de GH-dosering aan te passen aan factoren als de groeiresponse, leeftijd en puberteitsontwikkeling. Daarbij zou uitstel van de puberteit met GnRH-analogen in bepaalde gevallen waarin relatieflaat met GHbehandeling werd begonnen tot een betere volwassen lengte kunnen leiden. Hieromtrent is onderzoek gaande binnen de Adviesgroep Groeihormoon (sectie Endocrinologie van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde). De behandeling kan worden voorgeschreven door een kinderarts-endocrinoloog of een kinderarts in samenwerking met een kinderartsendocrinoloog en dient te worden geregistreerd bij de Landelijke Registratie Groeistoomissen (LRG) van de Nederlandse Groeistichting. Sinds de komst van recombinant bumaan GH in 1985 zijn er vele onderzoeken geweest die nagingen of ook kinderen meteen kleine lengte zonder klassieke GHD gebaat zouden zijn bij GH-bebandeling. De bebandelingsresultaten van de kleine lichaamslengte, waaronder de verbetering van de eindlengte, bij meisjes met bet syndroom van Turner en kinderen met cbroniscbe nierinsufficientie bleken zeer positief en beboren nu tot de vaststaande indicaties voor GH-bebandeling. Per I juli 2003 is GH-bebandeling ook geregistreerd voor de indicatie groeistoornissen bij kinderen met een geringe lengte of gewicht bij de geboorte (small for gestational age, SGA). Uit Nederlands onderzoek is gebleken dat GH-bebandeling de volwassen lengte bij meisjes met TS, die onbebandeld een eindlengte bebben van gemiddeld 147 cm, met gemiddeld 12 cm (range 3 tot 18) kan doen toenemen. Vergelijkbare resultaten kunnen bereikt worden bij kinderen met kleine lengte door chroniscbe nierinsufficientie en na intra-uteriene groeivertraging. GH bebandeling is de afgelopen jaren voor deze indicaties op de middellange termijn effectief en veilig gebleken. Belangrijke bijwerkingen zijn niet geconstateerd. Echter, langetermijngegevens zijn nog weinig of niet bekend. Ook bij andere primaire groeistoornissen, waaronder syndromen en skeletafwijkingen, wordt onderzoek gedaan naar de effectiviteit van GH-behandeling. Hoewel in een aantal gevallen een groeiversnelling wordt gezien in de eerste behandelingsjaren, zijn de

15

16 64 ENDOCRINOLOGIE Tabel2.3 Oorzaken van een (tel lange lengte zijn vaak afwijkend door de relatieflange arrnen en benen, resulterend in een grote spanwijdte en een I Variant van het normale: constitutioneel, familiair II Primaire stoornissen Geslachtschromosomale afwijkingen: -syndroom van Klinefelter en varianten lage zithoogte/beenlengte-ratio. De testikels zijn te klein voor de puberteitsontwikkeling en voelen vast aan. Groei van de penis en ontwikkeling van pubisbeharing komen meestal norrnaal op gang, maar.xxx.syndroom de androgeenproductie van de t~tes is vaak op den.xyy-syndroom duur niet toereikend. Op de prepubertaire leeftijd is -fragiele.x.syndroom.syndroom van Sotos de diagnose klinisch moeilijk te stellen in verband.syndroom van Weaver met het ontbreken van typische lichamelijke kenmerken. De grote lengte met de relatieflange benen.syndroom van Marshall.Smith.syndroom van Beckwith.Wiedemann in samenhang met gedragsproblemen en matige.syndroom van Marfan.marfano.ide fenotype schoolprestaties kan echter een belangrijke aanwijzing.men-2b -homocystinurie.overige zijn. De diagnose wordt bevestigd door middel van karyotypering, waarbij een of meerdere extra X-chromosomen aanwezig zijn (47,XXY, 48,XXXY, III Secundaire stoornissen GH.overproductie: -hypofyse.adenoma.ghrh.producerendetumor.syndroom van McCune.Albright Te vroege puberteit:.pubertas praecox vera.leydigcelhyperplasie (testotoxicose).gonadale tumoren -adrenogenitaal syndroom (21.hydroxylase. 11 ~-hydroxylasedeficientie) Kinderen met een constitutionele lange lengte hebben veelal een normale tot grote geboortelengte. In de eerste drie tot vijflevensjaren is hun groeisnelheid hoger dan gemiddeld en doorkruisen zij de SDSlijnen. Daarna neemt de groeisnelheid af, waarna de groei parallel ofboven +2 SDS verder loopt en de lange gestalte manifest wordt. Bij lichamelijk onderzoek vallen de lichaamsproporties binnen de normale waarden. De benen zijn echter relatief wat langer dan de zithoogte. zodat de zithoogte/beenlengte-ratio veelallaag-normaal uitvalt. De puberteitsontwikkeling vertoont eenzelfde variabiliteit in aanvang en beloop als binnen de normale populatie. Specifieke lichamelijke afwijkingen ontbreken. Vrijwel steeds is een van beide ouders of zijn beide ouders lang, duidend op een genetische component. Primaire stoornissen Ges/achtschromosoma/e afwijkingen Het klinische beelcl van lange gestalte, gynaecomastie en kleine testikels bij een jongen met normale secunclaire geslachtskenmerken is veelal cliagnostisch voor bet synclroom van Klinefelter. De licbaamsproporties 48,XXYY, 49,XXXXY). Meisjes met een 47,XXX-syndroom zijn vaak lang. Deze meisjes komen op de norrnale leeftijd in de puberteit en hebben meestal een norrnale ovariele functie. De eindlengte is zelden excessief. Ook jongens met het 47,XYY-syndroom worden niet excessieflang. De meeste kinderen met het fragiele-x-syndroom presenteren zich met psychomotorische retardatie van wisselende ernst, niet zelden autistiforrn gedrag, en een langwerpig gelaat met grote afstaande oren. Tijdens de puberteit kan zich bij jongens een macro-orchidie ontwikkelen met een volume van meer dan 30 mi. Syndromen De diagnose cerebraal gigantisme of syndroom van Sotos wordt overwogen naar aanleiding van fenotypische bevindingen als macrodolichocefalie, antimongoloide oogstand, hypertelorisme en prognatie. Daarnaast vormen de grote geboortelengte en -gewicht en de excessieve groei in het eerste levensjaar een sterke klinische aanwijzing bij de verdenking op het syndroom. In een hoog percentage worden mutaties in het NSD1-gen gevonden. Kinderen met het syndroom van Weaver kunnen qua groeipatroon enige gelijkenis vertonen met het syndroom van Sotos. Deze kinderen zijn bijzonder groot en nogal grof gebouwd, met vooral grove elleboog- en kniegewrichten. Het syndroom van Marfan wordt gekenmerkt door een aantal specifieke afwijkingen aan bindweefsel, skelet, ogen en cardiovasculair systeem. In een aantal gevallen is een mutatie van het fibrilline-gen (FBN1) gelegen op chromosoom 15 gevonden. De lichaamsproporties zijn abnormaal. De armen en benen zijn langer dan normaal, resulterend in een

17 GESLACHTSDIFFERENTIATIE, GROEI EN PUBERTEIT 65 toegenomen spanwijdte en een lage zithoogte/beenlengte.ratio. Arachnodactylie wordt gezien bij bijna alle patienten. Radiografisch is een vergrote metacarpale index (MCI > 8,5) aantoonbaar. De behandeling met geslachtshormonen op een relatief jonge leeftijd kan aangewezen zijn bij een uitzonderlijk hoge uiteindelijke lengteverwachting. Er zijn geen aanwijzingen dat deze behandeling van invloed is op het klinische beloop van het syndroom van Marfan. Een marfanoide habitus wordt aangetroffen bij het MEN type 2B-syndroom (medu11air schildkliercarcinoom, pheochromocytoma en ganglioneuromatosis) en bij homocystinurie die wordt veroorzaakt door deficientie van het enzym cystathionine-/3-synthetase. De patienten met homocystinurie zijn meestal normaal bij de geboorte, de klinische manifestaties worden duideliik in de eerste levensiaren. Secundaire groeistoornissen Overproductie van G H wordt veroorzaakt door hyperplasie of adenomen van de somatotrope cellen van de hypofyse (hypofysair gigantisme). Ondanks het feit dat deze aandoening op de kinderleeftijd zeer zeldzaam is, dient men de diagnose bij een kind met lange gestalte en snelle groei altijd te overwegen vanwege de onderliggende anatomische afwijking. Als gevolg van een voortijdige puberteitsontwikkeling kunnen kinderen op jeugdige leeftijd langer zijn dan normaal voor de leeftijd. Er is sprake van een verhoogde groeisnelheid op de kinderleeftijd, maar te. vens van een versnelde skeletrijping. Hierdoor wordt de groeiperiode bekort en is de eindlengte van de kinderen klein in plaats van groot. Behandeling Bij een vaarspelling baven de cm bij jangens en baven de 185 cm bij meisjes kan een graeiremmingsbehandeling averwagen warden. Deze behandeling bestaat uit het geven van geslachtsharmanen. Sinds de zeventiger jaren is ervaring apgedaan met het vaarschrijven van geslachtsharmanen in een hage dasering, in de verwachting dat er een versnelling van de skeletrijping aptreedt, wat zal resulteren in een beperking van de uiteindelijke lengte. Figuur 2.16 illustreert duidelijk dat het effect van behandeling ap de valwassen eindlengte met name afhangt van de skeletleeftijd aan het begin van de behandeling. Daamaast kan men geslachtsharmanen in relatief lage daseringen geven aan kinderen met een extreme lengtevaarspelling vanaf een leeftijd waarap puberteitsantwikkeling saciaal aanvaardbaar is. lndicatiestelling en behandeling vereisen specifieke expertise, temeer aangezien in een recente studie naar de langetermijneffecten van aestrageenbehandeling ap de adalescentenleeftijd aanwijzingen zijn gevanden v oar een verminderde fertiliteit. LITERATUUR Gluckman PD. Clinical review 68: The endocrine regulation of foetal growth in late gestation: the role of insulin-like growth factors. J Clin Endocrinol Metab 1995;80: Casanueva FF. Physiology of growth hormone secretion and action. Endocrinol Metab Clin North Am 1992;21(3): Juul A. Serum levels of insulin-like growth factor I and its binding proteins in health and disease. Growth Horm IGF Res 2003;13: Figuur 2.16 Het effect van behandeling met geslachtshormonen bij constitutioneellange jongens en meisjes a Bijjongens wordt een lengtereductie bereikt wanneer de behandeling wordt gestart voordat de botleeftijd 14jaar is (bepaald volgens de methode van Greulich 0( pyle). b Bij meisjes is het lengtereducerend effect van oestrogeenbehandeling meer uitgesproken. Aangegeven is het gemiddelde effect (cmjjaar) met 9~/0 betrouwbaarheidsinterval.

18 66 ENDOCRINOLOGIE Fredriks AM, Buuren S van, Burgmeijer RJF,e.a. Groeidiagrammen e, herziene dr. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, Fredriks AM, Buuren S van, Burgmeijer RJF, e.a. Continuing positive secular growth change in the Netherlands Pediatr Res 2000;47(3): Muinck Keizer-Schrama SMPF de. Consensus 'Diagnostiek kleine lichaamslengte bij kinderen'. Ned Tijdschr. Geneeskunde 1998;142(46): Muinck Keizer-Schrama SMPF de, Boukes FS, Oostdijk W,e.a. Diagnostiek kleine lichaamslengte bij kinderen. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications BV, Greulich WW, Pyle S J.Radiographic atlas of skeletal development of the hand and wrist, 2nd ed. California: Stanford University Press, Tanner JM, Whitehouse RH, Cameron N, e.a. Assessment of skeletal maturity and prediction of adult height (TW2 method), 2nd ed. London: Academic Press, Ambler G. Overgrowth. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2002 Sep;16(3): Cohen MM Jr., Neri G, Weksberg R. Chromosomal disorders with overgrowth syndromes. Oxford University Press Drop SL, Waal WJ de, Muinck Keizer-Schrama SM de. Sex steroid treatment of constitutionally tall stature. Endocr Rev 1998;19(5): Drop SL, Greggio N, Cappa M, e.a. International Workshop on Management of Puberty for Optimum Auxological Results. Current concepts in tall stature and overgrowth syndromes. J Pediatr Endocrinol Metab 2001;14(2): Drop SL, Muinck Keizer-Schrama SM de. Medical management of tall stature. In: Kelnar CJH, Savage MO, Sterling HF, Saenger P, redactie. Growth disorders, Pathophysiology and treatment. 2nd ed. London: Chapman and Hall, Venn A, Bruinsma F, Werther G, e.a. Oestrogen treatment to reduce the adult height of tall girls: long-terrn effects on fertility. Lancet 2004;364:

19 \ \ ', I A A A puis ~.. \ \ \, 'I! III I III I c De puberteit dr. $. M. Po F. de Muinck Keizer-$chrama 2.9 INLEIDING Puberteitsontwikkeling omvat de groei en ontwik. keling van de gonaden en van de inwendige en uitwendige geslachtsorganen, die uiteindelijk leidt tot vruchtbaarheid van het individu. De puberteit gaat gepaard met een versnelling van de lengtegroei en psychosociale veranderingen. De term puberteit, die vooral voor de lichamelijke ontwikkeling wordt gebruikt, is afgeleid van het Latijnse 'pubes', dat letterlijk 'schaamhaar', maar ook wel 'volwassen' betekent. Adolescentie is een bredere term, die de periode definieert waarin zowel de lichamelijke volwassenwording als de psychologische en gedragsveranderingen zich voltrekken. Deze periode speelt zich voor meisjes globaal af tussen 10 en 16 jaar, voor jongens tussen 12 en 18 jaar. Wij zullen hier de termen puberteit en adolescentie zonder verder onderscheid gebruiken en in het bijzonder de klinisch-endocrinologische aspecten van de puberteitsperiode bespreken REGULATIE VAN DE PUBERTEITSONTWI KKELI NG De puberteit wordt in gang gezet door activatie van de hypothalamus-hypofyse-gonadenas (HHG-as). Deze as bestaat uit het hypothalamisch hormoon GnRH (gonadotrophin-releasing hormone) dat, getransporteerd door het portale systeem naar de gonadotrofe cellen van de hypofyse, de productie en afgifte reguleert van de twee gonadotrofinen, luteiniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH). Vervolgens stimuleren LH en FSH de gonaden tot groei en afscheiding van geslachtshormonen en andere factoren. Deze producten hebben op hun beurt een onderdrukkend of stimulerend effect ('negatieve/ positieve feedback') op hypofysair en hypothalamisch niveau (figuur 2.17). Het GnRH is een tien aminozuren bevattend peptide dat wordt geproduceerd door GnRH-neuronen, die vroeg in de zwangerschap uit de olfactorius placode naar de hypothalamus zijn gemigreerd. De GnRH-producerende cellen bevinden zich in de nucleus arcuatus, in het preoptische gebied en in de medio-basale hypothalamus. De afgifte van het GnRH wordt door vele factoren gereguleerd, zoals neurotransmitters met zowel onderdrukkende (GABA = gamma-aminoboterzuur) en stimulerende Figuur 2.17 De hypothalamus-hypofyse-gonadenas j i I' I! r! II II!! i i,,,, \ \ \ \ \ \\. hypothalamus, IGnRH nucleus) ~ +,..,, '-"" -..', '-. " ',\\\ '" " '\ '\ \ \\ \ \ \ \ \ \ \ \, hypofyse +"~~~~,, \,, \, ~,,~ ",,,,~ ",,, ",, I ', "', " ',.., 1 \ I\ t,~ \,.. ~UUL \ \ I, II ' \ \ \II '' \, \1,1 I \\ \.., : LH +1\"t.ovarium inhibine " androgenen, 11".1 1 I. 1 ),.1 1 II III 1 III 1 III 1 III I III I III I II, I,, I,,,,!,,, ; 'I,,! I I,.,,,,,,,,,,,,,,, II', 7 II/ 1 III' III' III' III I, ",, 'I' inhibine "" " ", oestrogenen '.' " progestagenen.'

20 68 ENDOCRINOLOGIE (glutamaat) werking. Ook neuropeptide Y (NPY) en leptine, die beide betrokken zijn bij de voedselinname, stimuleren de GnRH-afgifte. Daamaast zijn er negatieve en positieve feedbacksystemen van invloed die zowel op hypofysair als op hypothalamisch niveau kunnen aangrijpen. GnRH wordt pulsatiel in het portale systeem afgegeven. Deze pulsatiliteit is essentieel voor de afgifte van gonadotrofinen. De activatie van de HHG-as volgt op een lange periode (vanaf de 24e zwangerschapsweek) waarin de gonadotrofinensecretie afneemt, na een initiele activatiefase in het tweede trimester van de zwangerschap (figuur 2.18). De factoren die verantwoordelijk zijn voor deze onderdrukking zijn centraal gelegen (zie boven). Beschadiging van de hersenen, zoals bij een tumor, na bestraling ofbij hydrocephalus, leidt vaak tot een te vroege start van de puberteit. Bij de geboorte zijn de gonadotrofinen laag, maar gedurende de eerste levensmaanden treedt een voorbijgaande toename van LH- en FSH-spiegels en geslachtshormonen op ten gevolge van het wegvailen van de placentaire hormonen. In deze periode heeft de clinicus de gelegenheid in een vroeg stadium de diagnose hypogonadisme te steilen. Tijdens de prepubertaire periode is de HHG-as in een rustfase en zijn de gonadotrofinenspiegels zeer laag. In het begin van de puberteit wordt aileen's nachts een LH-verhoging gezien. De LH-spiegels in het bloed laten een piekvormig (pulsatiel) patroon zien, een reflectie van de GnRH-stimulatie. Voor FSH is dit minder duidelijk, waarschijnlijk ten gevolge van een langere halfwaardetijd van 2 tot 3 uur versus 20 tot 3 minuten voor LH. In de puberteit nemen de pulsfrequentie en pulsamplirude van het GnRH toe tot uiteindelijk een stimulatie van een stimulus per 9 tot 120 minuten is bereikt. Het is niet goed bekend op welke wijze het 'startsignaal' voor de puberteitsontwikkeling wordt gegeven. Er zijn duidelijk genetische factoren aanwezig. Over het actief worden van de H H G-as na een fase van rust in de prepuberteit zijn in de loop der jaren verschillende theorieen ontwikkeld. Na de 'gonadostat'-hypothese, welke gebaseerd is op de verandering in gevoeligheid van het gonadotrofinenregulerende systeem (gonadostat) voor de negatieve feedback van de gonadale steroiden, werd in de tachtiger jaren een andere theorie voorgesteld, het zogenaamde 'intrinsic restraint'-model (figuur 2.19). Dit concept gaat ervan uit dat er naast de negatieve feedback van de geslachtshormonen een centraal on. derdrukkend systeem ('intrinsic restraint') bestaat dat in de prepubertaire fase de afgifte van GnRH onderdrukt. GABA lijkt bij deze inhibitie een belangrijke rol te spelen. Bij het begin van de puberteit wordt de 'intrinsic restraint' zelf door het stimulerende SYsteem onderdrukt. Deze theorie wordt gesteund door de vroege puberteitsontwikkeling (pubertas praecox) bij kinderen met beschadiging van de hersenen door een rumor, na bestraling ofbij hydrocephalus. Ook de voeding en de voedingstoestand zijn van invloed op de puberteitsontwikkeling. Chronische ondervoeding resulteert in een verlate puberteitsontwikkeling. Ondervoeding op de volwassen leeftijd, zoals bij anorexia nervosa, brengt de HHG-as opnieuw in de prepubertaire fase. Al in de zeventiger jaren werd de relatie russen een kritisch gewicht en het tijdstip Figuur 2.18 Patroon van de gonadotrafinenspiegels in de circulatie tijdens de prenatale en postnatale ontwikkeling LH, lutei'niserend hormoon; FSH, follikelstimulerend hormoon t :1: V)... r:- -' foetaal le levensjaar prepuberteit puberteit volwassen