Erfelijke prionziekten in Nederland: klinisch beeld, incidentie en risicodragers

Transcriptie

1 3 Erfelijke prionziekten in Nederland: klinisch beeld, incidentie en risicodragers Hereditary priondiseases in the Netherlands: clinical presentation, incidence and those at risk N.L. Fransen, C. Jansen, A.J.M. Rozemuller, C.M. van Duijn, W.A. van Gool Samenvatting Erfelijke prionziekten zijn zeldzame familiaire neurodegeneratieve aandoeningen. Sinds 1997 wordt de registratie van prionziekten in Nederland centraal gecoördineerd. Dit maakt het mogelijk om over de periode voor het eerst een schatting te geven van de incidentie en het aantal risicodragers in Nederland. Daarnaast kunnen we aan de hand van een retrospectief statusonderzoek handvatten bieden voor de diagnostiek van deze zeldzame aandoening. In Nederland is de incidentie 1 per 10 miljoen inwoners per jaar. Hoewel het daarmee een erg zeldzame aandoening is, zijn er in Nederland risicodragers. Het statusonderzoek laat duidelijk zien dat het stellen van de diagnose in de praktijk moeilijk is. Een positieve familieanamnese is een sterke ondersteuning voor de diagnose. Bij een jonge patiënt die symptomen vertoont van een neurodegeneratieve aandoening verdient de familieanamnese daarom altijd grote aandacht. Het statusonderzoek laat echter zien dat het voorkomen van een erfelijke aandoening in de familie een belemmerende rol kan spelen bij het contact tussen familieleden. Hierdoor is de familieanamnese soms onvolledig, hetgeen de diagnostiek verder bemoeilijkt. De mogelijkheid om presymptomatische diagnostiek te verrichten brengt veel dilemma s met zich mee waarbij risicodragers intensief begeleid dienen te worden. (Tijdschr Neurol Neurochir 2011;113:115-21) Summary Inherited priondisease is a rare inherited neurodegenerative disease. Registration of priondisease is coordinated centrally in the Netherlands since For the period a reliable estimation of the incidence of inherited priondisease in the Netherlands can be made. Specific prion gene mutations and the clinical presentation will be described based on a retrospective chart review. The overall incidence rate over the period is 1 in 10 million inhabitants per year. This testifies that it is a very rare disease indeed, however there are subjects at risk in the Netherlands. The patient charts show that the diagnosis of inherited prion disease is difficult to make. A positive family history strongly Auteurs: mw. N. L. Fransen, geneeskundestudent, dhr. prof. dr. W. A. van Gool, neuroloog, afd. Neurologie, Academisch Medisch Centrum-Universiteit van Amsterdam, dhr. dr. C. Jansen, patholoog, Laboratorium Pathologie Oost-Nederland, Enschede. mw. prof. dr. A.J.M. Rozemuller, patholoog, afd. Pathologie, VUmc, Amsterdam. mw. prof. dr. C.M. van Duijn, genetisch epidemioloog, afd. Epidemiologie, Erasmus MC-Centrum, Rotterdam. Correspondentie graag richten aan: mw. N.L. Fransen, Academisch Medisch Centrum, Afdeling Neurologie, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam, adres: n.l.fransen@amc.uva.nl. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: erfelijke prionziekten, familieanamnese, incidentie, klinisch beeld, presymptomatische diagnostiek. Key words: clinical presentation, family history, inherited priondisease, incidence rate, presymptomatic testing. Ontvangen 6 september 2011, geaccepteerd 5 maart Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol nr. 3 - juni

2 supports the diagnosis of inherited prion disease. Therefore, in a young patient with symptoms of a neurodegenerative disease, the family history is of great importance. However, we describe that in some families the occurrence of an inherited disease may have hindered contact between family members, making the family history incomplete, which can complicate the diagnostic process. For subjects at risk the option of presymptomatic testing creates dilemmas in which they should be intensively supported. Inleiding Prionziekten kennen een sporadische, een infectieuze en een erfelijke vorm. De erfelijke prionziekten zijn zeldzame familiaire neurodegeneratieve aandoeningen veroorzaakt door een mutatie in het prioneiwitgen (PRNP) die aanleiding geeft tot deposities van abnormaal gevormd prioneiwit in de hersenen. Het PRNP-gen is gelokaliseerd op chromosoom 20 en de verschillende mutaties kennen een autosomaal dominante overerving. Het op codon 129 van het PRNP-gen is medebepalend voor het klinische beeld. Dankzij de Landelijke Registratie van Prionziekten de afgelopen jaren kan er nu voor het eerst een overzicht worden gegeven van deze Nederlandse mutaties en een schatting worden gemaakt van de incidentie van erfelijke prionziekten in ons land. Erfelijke prionziekten tonen een grote variatie in het klinische beeld. Klassiek worden ze onderverdeeld in familiaire ziekte van Creutzfeldt-Jakob (fcjd), ziekte van Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS) en familiaire fatale insomnia (FFI) (zie Tabel 1). Als gevolg van deze fenotypische variabiliteit is de diagnose vaak lastig te stellen, terwijl het stellen van de diagnose juist in een vroeg stadium van belang is. Dit neemt onzekerheid over het ziektebeloop weg, kan ander onnodig diagnostisch onderzoek voorkomen en de patiënt en familie kunnen adequaat begeleid worden. De praktijk laat zien dat de diagnose erfelijke prionziekte soms pas na lange tijd gesteld wordt nadat er eerst een verscheidenheid aan andere diagnoses is geopperd. In dit artikel geven we een schatting van de incidentie van erfelijke prionziekten en van het aantal risicodragers in Nederland. Tenslotte beschrijven we het klinische beeld van een familie om meer handvatten te bieden bij de diagnostiek van deze zeldzame vorm van familiaire dementie. Methode De registratie van prionziekten wordt sinds 1997 landelijk gecoördineerd. De meldingsprocedure van prionziekten in Nederland is tot in detail beschreven door Schuur et al. 1 Patiënten met een waarschijnlijke of mogelijke prionziekte worden door de behandelend arts tijdens het leven aangemeld bij de Landelijke Registratie Prionziekten, onderdeel van de afdeling Epidemiologie van het Erasmus Medisch Centrum te Rotterdam. Alle patiënten worden opgenomen in een Europese database en geclassificeerd volgens de Wereldgezondheidsorganisatie-surveillancecriteria voor prionziekten. Deze zijn gebaseerd op klinische symptomen, electroëncefalografische bevindingen, bepaling van de concentratie eiwit in de liquor cerebrospinalis, beeldvormend onderzoek (MRI) en eventuele neuropathologische uitkomsten. 2 Bij een vermoeden van genetische oorzaken van CJD vindt sequencing van het priongen PRNP op chromosoom 20 plaats om mutaties of inserties te identificeren en het genotype van codon 129 te bepalen. Alle bevindingen van het neuropathologisch onderzoek worden opgenomen in de eerdergenoemde Europese database. 3 Incidentie In de periode werden in Nederland negen verschillende erfelijke priongenmutaties gevonden. Het overzicht van deze negen in Nederland voorkomende mutaties en het bijpassende klinische beeld worden weergegeven in Tabel 2 en in Figuur 1. In de periode van veertien jaar zijn er 21 nieuwe patiënten met een erfelijke prionziekte geregistreerd, afkomstig uit negen verschillende families. De cumulatieve incidentie bedraagt 1,3 per 1 miljoen inwoners. 4 De incidentie per jaar is daarmee 1,0 per 10 miljoen inwoners. Ongeveer iedere twee jaar zijn er dus drie nieuwe patiënten in Nederland met een erfelijke prionziekte. In de jongere generaties van de betreffende familie bedraagt het absolute aantal mensen met een risico op ziekteverschijnselen op dit moment 100 tot 200. Op grond van het retrospectief statusonderzoek kan 116 Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol nr. 3 - juni 2012

3 3 ter illustratie het klinisch beeld bij een familie worden beschreven. 8-Octapeptide repeat insertie (OPRI) Patiënt A presenteert zich op 39-jarige leeftijd met sinds drie jaar langzaam progressieve vergeetachtigheid, concentratiestoornissen en toegenomen verbale agressiviteit. Hij heeft een minder goed evenwicht bij traplopen en de spraak is onduidelijk. Zijn vader is 26 jaar tevoren op 56 jarige leeftijd in een psychiatrische inrichting overleden na een ziektebeloop dat werd gekenmerkt door karakterveranderingen, gevolgd door een progressief hypokinetisch-rigide syndroom. De patiënt en zijn zus weten dat broers van vader met een vergelijkbaar ziektebeeld zijn overleden, ze hebben echter geen enkel contact met die familietak. Op de ziekte in de familie rust een taboe. Patiënt A is erg bang dat hij dezelfde ziekte als zijn vader heeft en dat zijn kinderen die ziekte ook kunnen krijgen. Hij vertoont depressieve kenmerken. Een half jaar later wordt er een dementie, hypokinetisch-rigide syndroom en depressie vastgesteld. Gezien de familieanamnese en de neuropathologische afwijkingen die in het verleden bij vader waren gevonden; trosvormige deposities van op dat moment niet nader geïdentificeerd eiwit, wordt DNA-onderzoek van PRNP verricht. Daarbij wordt een insertie van 192 bp (8-OPRI) in de octapeptide repeat-regio van het PRNP aangetoond. De patiënt wordt poliklinisch begeleid en het klinisch beeld is aanvankelijk stabiel en later progressief. Zes jaar na de eerste presentatie overlijdt de patiënt in een verpleeghuis. Op basis van de familieanamnese, de aangetoonde mutatie en de karakteristieke bevindingen bij neuropathologisch onderzoek wordt de diagnose GSS gesteld. 5 Familie De dochter van de patiënt is 20 jaar oud als haar vader na een lang ziekbed overlijdt. Een jaar later bemerkt zij bij zichzelf af en toe subtiele schokjes in haar lichaam, daardoor denkt zij dat zij ook de ziekte heeft. Er zijn inderdaad sporadisch discrete myoclonieën aan de vingers te zien. Zij kan haar werk dan nog steeds naar tevredenheid doen. Na begeleiding door de afdeling Klinische Genetica besluit zij zich te laten testen. Daarbij wordt dezelfde 8-OPRIinsertiemutatie aangetoond. Een jaar later maakt zij Tabel 1. klinische presentatie. Diagnose Meest voorkomende symptomen bij presentatie fcjd - geheugenstoornissen - gedragsveranderingen - concentratieverlies - motorische stoornissen GSS - geheugenstoornissen - depressie - spraakproblemen - balansstoornissen FFI - geheugenstoornissen - slapeloosheid/hypersomnolentie - loopstoornissen fcjd=familiaire ziekte van Creutzfeldt-Jakob, GSS= ziekte van Gerstmann-Sträussler-Scheinker, FFI=familiaire fatale insomnia. zich zorgen over haar geheugen. Bij neuropsychologisch onderzoek zijn er geen afwijkingen. Tien jaar later functioneert de patiënte nog steeds goed, wel maakt zij zich begrijpelijkerwijs veel zorgen over de toekomst. Zij ervaart problemen met relatievorming, die zij wijt aan de rol die de kennis over haar erfelijke belasting daarbij altijd weer speelt. Patiënte B is een nicht van patiënt A die zich op 47-jarige leeftijd presenteert met evenwichtsstoornissen, onduidelijke spraak en snel toenemende vergeetachtigheid. Uit de familieanamnese blijkt dat de vader van de patiënte na een ziekteduur van een paar maanden in een psychiatrische inrichting is overleden. Met de familie van vaderskant (patiënt A en dochter) is er geen enkel contact. Er wordt een CT-scan gemaakt die verwijde zijventrikels laat zien, maar er wordt nog geen diagnose gesteld. Drie jaar later wordt zij sterk zorgbehoeftig en er volgt opname. De patiënte is regelmatig geagiteerd en agressief. De diagnose is dan nog steeds niet duidelijk, wel wordt de echtgenoot en familie duidelijk gemaakt dat het ziekteproces onomkeerbaar is. In de maanden daarop is de ziekte snel progressief. Na een ziekteduur van ongeveer zes jaar overlijdt de patiënte in de periode dat bij haar neef, patiënt A, in een ander medisch centrum de diagnose GSS vastgesteld wordt. Na obductie en genetische analyse wordt deze diagnose ook bevestigd bij de patiënte. 117

4 Figuur 1. Familie De zoon van patiënte B presenteert zich op 21-jarige leeftijd met de eerste symptomen van de ziekte. De ziekte is bij hem zeer snel progressief en twee jaar later overlijdt hij. De studerende dochter van patiënte B presenteert zich op 20-jarige leeftijd, wanneer haar broer ernstig ziek is, met de vraag naar presymptomatische diagnostiek. Zij verwacht dat zij de ziekte niet heeft, maar toch twijfelt zij daaraan. Zij vertelt te hopen dat zij zich bij een goede uitslag weer vrijelijk op de toekomst kan richten en bij een slechte uitslag vreest ze dat ze zich schuldig zal voelen tegenover haar vader, omdat die dan de enige is die over zou blijven. Bij een slechte uitslag zou ze ook een eventuele kinderwens niet in vervulling laten gaan. Zij heeft na deze afweging besloten om zich te laten testen, vooral om de kwellende onzekerheid weg te nemen. De uitslag is in haar geval gunstig, ze heeft de mutatie niet. In deze familie hebben in de daaropvolgende jaren nog drie andere familieleden presymptomatische diagnostiek ondergaan die aantoonde dat ze geen drager zijn. In deze familie zijn er negen patiënten bekend en er zijn minimaal 20 familieleden met een risico op dragerschap. Beschouwing De beschreven ziektegeschiedenissen en de gegevens in de tabel illustreren de grote variatie in klinische presentatie, debuutleeftijd en ziekteduur bij erfelijke prionziekten. Hoewel het met een incidentie van 1: om een zeer zeldzaam voorkomende aandoening gaat, is het voor artsen die zich bezighouden met diagnostiek bij dementie van belang om op de hoogte te zijn van de beschreven problematiek. Gezien de aspecifieke presentatie van erfelijke prionziekten kan niet met zekerheid worden uitgesloten dat patiënten ten onrechte niet zijn aangemeld. Maar met de grote aandacht voor prionziekten in het afgelopen decennium en het hechte netwerk dat ten grondslag ligt aan de landelijk registratie achten wij dat minder waarschijnlijk. Bovendien komt de beschreven incidentie overeen met de incidentie die bekend is in de literatuur: 1-2 per 10 miljoen per jaar

5 3 Tabel 2. overzicht van alle Nederlandse erfelijke priongenmutaties en het klinisch beeld Mutatie Diagnose Aantal aangedane familie leden Puntmutaties asparginezuur 178 aspargine, 129V * Aantal familie leden at risk Gem. debuutleeftijd Gem. ziekteduur CJD Symptomen bij presentie gestoorde oriëntatie, gedragsveranderingen, agressiviteit Ziektebeloop dementie met motorische stoornissen, epileptische aanvallen asparginezuur 178 aspargine, 129M glycine 131 valine, 129M Insertie mutaties 2-octapeptide repeat insertie (OPRI), 129V 5-OPRI, 129M 7-OPRI, 129V 8-OPRI, 129V Stopcodon mutaties glutamine 227 stop, 129V tyrosine 226 stop, 129V FFI verwardheid, slapeloosheid, depressie, slikproblemen, loopstoornissen GSS reactieve psychose met paranoïde kenmerken, betrekkingsideeën, geheugenstoornissen concentratieproblemen CJD 2 6 ± gedragsveranderingen, concentratieverlies CJD GSS GSS verminderde balans, mimiekarmoede, spraakproblemen, apathisch moeilijkheden met spraak en lopen, apathie, depressie, hallucinaties evenwichtsstoornissen, dysartrie, gedragsveranderingen, emotioneel labiel GSS woordvindstoornissen, karakterveranderingen, verminderde sociale vaardigheden CJD 3 5 ±55 27 concentratieproblemen, achterdochtig Totaal dementie, hypersomnolentie, speekselvloed, hallucinaties dementie, parkinsonisme, agressiviteit dementie, dwanglachen en -huilen, dysartrie dementie, slik- en spraakstoornissen, rigiditeit, nystagmus. dementie, hypokinetischrigide syndroom of piramidale verschijnselen dementie, hypokinetischrigide syndroom, depressie dementie, dysartrie, mimiekarmoede, verhoogde tonus, epileptische aanvallen dementie, hallucinaties, loopstoornis, delirant, incontinent * het, valine of methionine op codon 129, lijkt bij te dragen aan de klinische expressie van de priongenmutatie 119

6 Diagnostiek Het is van belang om de diagnose erfelijke prionziekte in een vroeg stadium te stellen. Ten eerste omdat de differentiaaldiagnose naast een groot aantal neurodegeneratieve ziekten ook potentieel reversibele aandoeningen bevat zoals bijvoorbeeld cerebrale vasculitis, neurolues en neuropsychiatrische ziektebeelden veroorzaakt door auto-antilichamen. Daarnaast heeft de diagnose implicaties voor eventuele operaties en bloeddonatie; dragers van een priongenmutatie en hun familieleden worden hiervan uitgesloten, hoewel het niet duidelijk is of transmissie via bloed daadwerkelijk mogelijk is Een juiste diagnose in een vroeg stadium is vooral belangrijk omdat het onzekerheid over het ziektebeloop wegneemt bij zowel de patiënt als de familie. Dit blijkt ook duidelijk uit de hier beschreven casussen. Wanneer er lange tijd onduidelijkheid is over de diagnose, zoals bij patiënte B, kan dit valse hoop geven dat het weer goed zal komen. Bij de diagnostiek van erfelijke prionziekte wordt er klassiek een onderscheid gemaakt tussen fcjd, GSS en FFI. Zoals te zien in Tabel 2 is er op het moment van presentatie een grote variatie in klinische symptomen, op basis waarvan het onderscheid gemaakt wordt. In het ziektebeloop zijn er echter duidelijk overeenkomsten tussen verschillende vormen van erfelijke prionziekten, op grond waarvan het klinische belang van de onderverdeling kan worden betwijfeld. De vormen van erfelijke prionziekte onderscheiden zich dan alleen nog door de aard van de PRNP-mutaties en de bevindingen bij neuropathologisch onderzoek. Door de variatie in klinische presentatie is het niet eenvoudig om de diagnose erfelijke prionziekte te stellen. Zelfs bij familieleden met dezelfde mutatie kan het klinisch beloop sterk verschillen: patiënt A had een ziekteduur van 6 jaar, terwijl zijn achterneef 24 maanden na het begin van de ziekte overleed. Neuropathologisch onderzoek van (meestal post mortem verkregen) hersenweefsel, waarbij men abnormale deposities van prioneiwit aantoont, geldt als gouden standaard voor de diagnose prionziekte. Bij een klinische verdenking op een erfelijke prionziekte kan men genetisch onderzoek verrichten om de diagnose te bevestigen. Bij progressieve motorische verschijnselen en/of cognitieve stoornissen op jonge leeftijd zonder andere neurologische verklaring is de familieanamnese altijd uitermate belangrijk. Zowel het diagnostische proces als de begeleiding kan doelgerichter plaatsvinden als bekend is dat er in de familie een erfelijke prionziekte voorkomt. Uit de beschrijvingen van patiënt A en patiënt B blijkt echter ook dat het contact tussen familieleden soms gering is, juist als er een erfelijke ziekte in de familie voorkomt. Daardoor is een volledige familieanamnese soms lastig te verkrijgen. Uitvoerig doorvragen en navraag doen bij instellingen waar familieleden opgenomen zijn geweest is dan van belang. Presymptomatische diagnostiek Inmiddels is het voor alle risicodragers in Nederland mogelijk om presymptomatische diagnostiek te laten verrichten. Uit het statusonderzoek komt naar voren dat er een grote diversiteit is in de klinische presentatie van dezelfde PRNP-mutatie. Daarnaast komt niet bij alle mensen met een mutatie in het PRNPgen een erfelijke prionziekte in de familie voor. 11 De penetrantie van een mutatie in het PRNP-gen lijkt dus niet compleet te zijn. Zoals uit de beschrijving van de kinderen van patiënten A en B blijkt, brengt de mogelijkheid om presymptomatische diagnostiek te verrichten veel dilemma s met zich mee. Adequate begeleiding bij de keuze en bij de uitslag van presymptomatische diagnostiek is van belang, hiervoor dienen adviesvragers te worden verwezen naar een klinisch-genetisch centrum. In de beschreven casussen spelen vooral de zekerheid te weten waar men aan toe is en de gevolgen van een negatieve uitslag op de rest van het leven een rol. Deze overwegingen komen overeen met de literatuur over deze problematiek bij presymptomatische diagnostiek bij de ziekte van Huntington. 12,13 Wanneer de mutatie presymptomatisch wordt aangetoond, zoals bij de dochter van patiënt A, heeft dit ingrijpende psychologische gevolgen. Een gunstige uitslag kan een zeer bevrijdend effect hebben zoals bij de dochter van patiënte B en bij haar vader, die behalve zijn zoon, ook zijn echtgenote en schoonvader aan de ziekte had zien lijden. Conclusie Erfelijke prionziekte is met een incidentie van 1:10 miljoen per jaar een zeer zeldzaam voorkomende aandoening. Bij progressieve motorische verschijnselen en/of cognitieve stoornissen op relatief jonge 120

7 3 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Iedere twee jaar zijn er in Nederland ongeveer drie nieuwe patiënten met een erfelijke prionziekte. Op dit moment telt ons land risicodragers. 2. De familianamnese kan de waarschijnlijkheidsdiagnose erfelijke prionziekte sterk ondersteunen. 3. Mogelijk speelt het voorkomen van een erfelijke aandoening een belemmerende rol bij het contact tussen familieleden en wordt daardoor de familieanamnese soms minder betrouwbaar. leeftijd zonder andere neurologische verklaring is de familieanamnese altijd uitermate belangrijk. Mogelijk speelt een erfelijke aandoening in de familie soms een belemmerende rol bij het contact tussen familieleden. De mogelijkheid van presymptomatische diagnostiek voor een onbehandelbare erfelijke aandoening brengt ethische dilemma s met zich mee. Gezien de lage incidentie van erfelijke prionziekten zijn de patiëntenbeschrijvingen in dit artikel geanonimiseerd ten einde herkenning te voorkomen. Referenties 1. Schuur M, Jansen C, Rozemuller AJ, et al. Humane spongiforme encefalopathieen in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd 2009;153:A Zerr I, Brandel JP, Masullo C, et al. European Surveillande on Creutzfeldt Jakob disease: a control study of medical risk factors Journal of Clinical Epidemiology 2000;53(7): Jansen C, Schuur M, Spliet WG. et al. Elf jaar obducties wegens de ziekte van Creutzfeldt Jakob in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd 2009;153:A NED&D1=0-9&D2=16,33,50,67,84,101,118,135,152,169,186,203,220, 237,254,271-l&HD= &HDR=T&STB=G1 (bekeken op 27 mei 2012). 5. richtlijnen, WHO. (Bekeken op 19 april 2012). 6. Webb TE, Whittaker J, Collinge J, et al. Age of onset and death in inherited prion disease are heritable. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2009;150B(4): Strengers PF, van Engelenburg FA. Prionen en veiligheid van bloedtransfusie. En-De-Veiligheid-Van-Bloedtransfusie.html?opendocument&highlight=prion en. (Bekeken op 19 april 2012). 8. Biasini E, Medrano AZ, Thellung S, et al. Multiple biochemical similariteis between infectious and non infectious aggregates of a prion protein carrying an octapeptide insertion. Journal of Neurochemistry 2008;104: Werkgroep Infectie Preventie. Prionziekten. Richtlijnen/prionziekten% def.pdf. (Bekeken op 19 april 2012). 10. Mead S, Poulter M, Beck J, et al. Inherited prion disease with six octapeptide repeat insertional mutation molecular analysis of phenotypic heterogeneity. Brain 2006;129(9): Will RG, Alperovich A, Poser S, et al. Creutzfeldt-Jakob disease in Europe Descriptive Epidemiology Ann Neurol 1998;43: Binedell J, Soldan JR, Scourfield J, et al. Huntington s disease predictive testing: the case for an assessment approach to request from adolescents. J Medical Genetics 1996;33(11): Etchegary H. Genetic testing for Huntington s disease: How is the decision taken? Genet Test 2006;10(1);