Radiotherapie voor mammacarcinoom; overzicht en nieuwe ontwikkelingen

Transcriptie

1 Radiotherapie voor mammacarcinoom; overzicht en nieuwe ontwikkelingen Radiotherapy for breast cancer; overview and new developments Auteurs Trefwoorden Key words P.H.M. Elkhuizen en L.J. Boersma borstkanker, radiotherapie, lokale controle, indicaties, nieuwe technieken breast cancer, radiotherapy, local control, indications, new technologies Samenvatting Radiotherapie speelt een belangrijke rol bij de behandeling van het mammacarcinoom. Adjuvante radiotherapie geeft een relatieve reductie van het aantal locoregionale recidieven van 60-70%. Aanvankelijk werd verondersteld dat bestraling slechts van invloed was op de locoregionale controle, echter inmiddels is gebleken dat bestraling ook de overleving verbetert. Mede hierdoor vindt er ook verschuiving plaats in de indicatiestelling, met name in de post-mastectomie-groep. In het onderstaande artikel worden de ontwikkelingen in verschillende patiëntengroepen belicht, zoals borstsparende therapie (onder andere partiële borstbestraling) post-mastectomie (uitbreiding indicaties) en neoadjuvante chemotherapie (problemen voor radiotherapie-indicaties). Ook worden de nieuwe technische ontwikkelingen zoals de simultaan geïntegreerde boostbestralingtechniek en de deep inspiration breath hold, gericht op vermindering van de bijwerkingen, besproken. (Ned Tijdschr Oncol 2010;7:154-60) Summary Radiotherapy plays a major role in the treatment of breast cancer. Adjuvant radiotherapy shows a relative reduction in loco-regional recurrences of 60-70%. Although long time it has been thought that radiotherapy only influences local control, it is now known that it also improves overall survival. This fact, also influences the indication for radiotherapy, especially in the post-mastectomy patients. In this article we describe developments in different patient groups as breast conservation patient (partial breast irradiation), postmastectomy patients (expansion of radiotherapy indications) and neo-adjuvant chemotherapy patient (difficulties for radiotherapy indications). Also new technologies as integrated boost technique and deep inspiration breath hold, aimed at less toxicity will be discussed. Lokale controle en overleving Radiotherapie speelt een grote rol bij de lokale controle van mammacarcinoom. Sinds de jaren 80 van de vorige eeuw, na invoering van de borstsparende behandeling worden alle patiënten postoperatief op de gehele borst bestraald. Na mastectomie wordt er bestraald in het geval van risicofactoren op locoregionaal recidief, zoals aantal positieve klieren, grootte van de tumor en andere specifieke histologische kenmerken. Tevens wordt bij indicatiestelling onderscheid gemaakt tussen de verschillende doelgebieden, zoals mamma-/thoraxwand, en de regionale lymfkliergebieden (oksel, supraclaviculair en parasternaal), omdat voor deze doelgebieden verschillende risicofactoren gelden. Meta-analyse heeft aangetoond dat adjuvant gegeven radiotherapie een relatieve reductie geeft van het aantal locoregionale recidieven (LR) van 60-70%. 1 Deze relatieve reductie is onafhankelijk van patiënt-, tumor- of therapie-gerelateerde factoren. Deze factoren hebben echter wel invloed op de absolute kans op LR, zodat de winst van radiotherapie in absolute zin wel afhankelijk is van de aanwezigheid van risicofactoren. Lange tijd is verondersteld dat radiotherapie alleen invloed heeft op N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E V O L. 7 N R

2 Figuur 1. Relatie lokale controle en overleving. Afname van lokaal recidieven op 5 jaar correspondeert met de algehele overleving op 15 jaar. Met toestemming van de uitgever overgenomen uit The New England Journal of Medicine 2007;356: het voorkomen van LR. In de jaren 90 van de vorige eeuw kwamen echter de eerste publicaties, waarin werd verondersteld dat de toename in lokale controle door bestraling zich ook vertaalt in overlevingswinst; in deze 3 studies werd een significante verbetering van de overleving gevonden in bestraalde patiënten. 2-4 Deze overlevingswinst werd later bevestigd in een meta-analyse. Er is een significante relatie tussen afname in 5-jaars LR-percentages en overlevingswinst na 15 jaar. 1 Bij een 5-jaars LR-percentage van >15% leidt dat tot een 15-jaars overlevingsverbetering van ongeveer 5% (zie Figuur 1). 5 Uit deze metaanalyse blijkt dat, in de hypothetische afwezigheid van andere doodsoorzaken, het voorkomen van 4 lokaal recidieven resulteert in het voorkomen van 1 borstkankersterfgeval op 15 jaar. In de afweging tot bestraling over te gaan speelt dit laatste gegeven een steeds grotere rol, omdat er aanwijzingen zijn dat met name de intermediair-risicopatiënten (met 1 tot 3 positieve okselklieren) profiteren van deze overlevingswinst. Dit laatste gegeven heeft er voor gezorgd dat er verschuivingen plaatsvinden in de indicatiestelling voor radiotherapie bij met mastectomie behandelde patiënten (Zie verder: radiotherapie na mastectomie). Radiotherapie na sparende behandeling Onder mammasparende behandeling (MST) wordt verstaan een ruime lokale excisie van de tumor gecombineerd met een okselklierstadiërende ingreep, gevolgd door radiotherapie van de mamma. Doel van de MST is het verkrijgen van een overleving en lokale controle vergelijkbaar met die na een ablatio mammae met okselklierstadiering, met een optimaal cosmetisch resultaat. Zes grote gerandomiseerde studies, waarin de behandelingsresultaten van gemodificeerde radicale mastectomie met MST werden vergeleken, toonden alle aan dat de overlevingskans niet afhangt van de therapiekeuze Algemeen wordt gesteld dat een kans op een lokaal recidief van maximaal 1% per jaar (cumulatief) acceptabel is voor de MST. Bij de keuze van de therapie moet worden gesteld dat er bij MST andere risicofactoren voor LR zijn dan bij mastectomie. 12 Hernieuwde tumorgroei in de behandelde borst gaat uit van microscopische tumorfoci achtergebleven in de borst na chirurgie. Holland et al. toonden aan dat in mastectomiepreparaten bij tweederde van de gevallen tumorfoci van invasieve en non-invasieve aard gevonden worden rondom de tumor; bij 43% op meer dan 2 cm. 13 Onafhankelijk van tumorgrootte, kan na chirurgie een microscopische tumor in de borst achterblijven bij een groot deel van de patiënten. Radiotherapie dient om deze tumorcellen te vernietigen. De belangrijkste risicofactor voor LR na MST is jonge leeftijd. 14,15 Hoewel al veel onderzoek hiernaar is gedaan, is de verklaring hiervoor niet eenduidig. 16 Andere risicofactoren voor LR zijn een tumorpositief snijvlak, lymfangio-invasie en een niet radicaal verwijderd uitgebreid ductaal carcinoma in situ component. 17,12 Het is niet duidelijk of een re-excisie zinvol is indien de tumor focaal tot in een resectievlak reikt; het lokaal recidief risico is in dit geval echter verhoogd, zodat aanpassing van de radiotherapiedosis een goed alternatief lijkt te zijn. 17 In Nederland wordt doorgaans na bestraling van de gehele mamma een extra dosis (boost) gegeven op het tumorbed. De resultaten van de EORTC-studie 155 V O L. 7 N R N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E

3 10882/22881 (boost-no boost) geven aan dat de LR-kans met en zonder boostdosis 6,2% respectievelijk 10,2% is na een mediane follow-upduur van 10 jaar. 15 De boost geeft een significante daling van het aantal recidieven in alle leeftijdsgroepen, maar de absolute winst is groter naarmate de patiënt jonger is. Derhalve dient de indicatie voor de boost afgezet te worden tegen de leeftijd, tumorfactoren, comorbiditeit, etc. Momenteel loopt in Nederland en andere Europese landen de Young Boost-studie. Hierin worden patiënten tot en met 50 jaar gerandomiseerd tussen een standaard boost (16 Gy) en een hoge boost (26 Gy) dosis. Doelstelling van deze studie is om te zien of een hogere boost in staat is het hoger LR-risico bij jonge vrouwen te reduceren, zonder daarbij de cosmetiek onacceptabel te beïnvloeden. Tevens wordt in deze studie tumormateriaal verzameld voor genexpressieonderzoek om zodoende meer te weten over mammacarcinomen bij jongere vrouwen. De boostbestraling wordt doorgaans gegeven met uitwendige bestraling, echter kan ook gegeven worden door middel van brachytherapie. Hierbij worden per- of postoperatief holle naalden ingebracht die later geladen kunnen worden met radioactieve bronnen. Ook kan gebruik worden gemaakt van intra-operatieve bestraling. 18 Omdat leeftijd een belangrijke rol speelt bij lokale controle na sparende behandeling zijn er ook studies gedaan naar de noodzaak van aanvullende radiotherapie na sparende behandeling bij oudere vrouwen die behandeld werden met tamoxifen. In de RTOGstudie voor pt1n0-oestrogeenreceptor-positieve tumoren bij vrouwen boven de 70 jaar werd een 5-jaars locoregionaal recidiefpercentage van 1% gevonden voor de gecombineerde behandeling versus 4% voor tamoxifen alleen. Daarom dient voor de individuele afweging rekening gehouden te worden met de leeftijd, de comorbiditeit van de patiënte, en tumor-gerelateerde factoren. 19 Partiële borstbestraling Lokale recidieven na MST presenteren zich in 70-80% van de gevallen ter plaatse van het primaire tumorbed. 14 Dit is de reden dat er bij laagrisicopatiënten onderzoek plaatsvindt naar partial breast irradiation (PBI), slechts ter plaatse van de primaire tumor. Voordeel van deze manier van bestraling is een kleiner volume en hierdoor minder bijwerkingen van de mamma, maar ook van omliggende organen zoals long en hart. Tevens wordt er gebruik gemaakt van hypofractionering (bestralingsdosis van meer dan 2 Gy/fractie) zodat de bestralingsperiode aanzienlijk verkort wordt; 1-2 weken in plaats van conventioneel 5-6 weken. Momenteel zijn er fase IIstudies gepubliceerd, en lopen er gerandomiseerde studies waar gehele borstbestraling wordt vergeleken met PBI, waarvan er 1 gepubliceerd is met een follow-up van 5 jaar. 20,21 De resultaten zijn tot dusver zeer bevredigend. Het meest belangrijk bij deze manier van bestralen blijft evenwel de goede selectie van patiënten met een laag risico op een LR, zoals oudere vrouwen met unifocale kleine tumoren en negatieve klieren. Daar post-operatief het tumorbed moelijk te bepalen is door het ontbreken van anatomische grenzen in de borst, worden voor partiële borstbestraling vaak invasieve methoden gebruikt, zoals brachytherapie. Ook wordt gebruikgemaakt van intra-operatieve bestraling zoals onder andere gebruikt in de TARGIT-studie. In Nederland wordt slechts PBI toegepast op kleine schaal. Binnen het Nederlands Kanker Instituut is een studie gestart naar pre-operatieve PBI door middel van uitwendige intensity modulated radiotherapy (IMRT)-technieken; door ook genexpressieprofielen te bestuderen kan de respons op radiotherapie bestudeerd worden. Daarnaast gaan verschillende radiotherapieklinieken participeren in de Italiaanse IRMA-studie, waarin uitwendige postoperatieve PBI vergeleken wordt met gehele borstbestraling. Radiotherapie na mastectomie Indien er een contra-indicatie is voor MST, en in geval van voorkeur van de patiënte, is ablatieve behandeling de aangewezen keuze. Indicaties voor postoperatieve radiotherapie zijn een positief chirurgisch snijvlak en 4 of meer positieve klieren. Tevens dient radiotherapie overwogen te worden bij combinaties van predictieve factoren zoals jonge leeftijd (<40 jaar) en tumor-gerelateerde factoren, zoals vasculaire invasie, grootte van de tumor (>3 cm) en tumorgradering (graad III), met name indien gecombineerd met 1-3 positieve klieren. 22,23 Met name vasculaire invasie is een belangrijke factor voor LR na mastectomie. 12,24 LR na mastectomie zijn grotendeels gelokaliseerd op de thoraxwand en supraclaviculair en slechts zeer zelden in de oksel. 25 Zoals gesteld, verbetert radiotherapie de overleving bij hoogrisicopatiënten ( 4 positieve klieren). Recentelijk zijn er meer data (EBCTCG overzicht ongepubliceerde data) die dit óók onderschrijven voor de intermediair-risicopatiënten (1-3 positieve klieren). 26 Een punt van kritiek op het EBCTCG- N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E V O L. 7 N R

4 overzicht is dat belangrijke studies in dit overzicht een zeer hoog recidiefpercentage hebben, hetgeen mogelijk niet overeenstemt met de huidige situatie. Thans loopt de SUPREMO-studie om met name voor de intermediair-risicogroep de rol van radiotherapie te bestuderen in de huidige tijd. In deze studie wordt thoraxwandbestraling gegeven versus een niet-bestraalde controlegroep. Radiotherapie na neoadjuvante chemotherapie Binnen de behandeling van mammacarcinomen wordt toenemend gebruik gemaakt van neoadjuvante chemotherapie bij relatief vroege stadia, zoals ct1-2n1-tumoren, hetgeen vroeger alleen toegepast werd bij de lokaal gevorderd mammacarcinomen (T3-T4 N + ). Door het toepassen van neoadjuvante chemotherapie is het aantal borstsparende procedures toegenomen. 27 Tevens kan respons van de tumor worden bepaald en kan geswitched worden naar andere chemotherapie indien er onvoldoende respons is. De ziektevrije overleving is vooralsnog gelijk aan patiënten die postoperatief chemotherapeutisch worden behandeld. 28 Voor de radiotherapie zijn door het gebruik van neoadjuvante chemotherapie een aantal problemen gerezen, met name om indicaties te stellen na mastectomie. Voor de hoogrisicopatiënten (ct3-4 cn2-3) geldt dat postoperatief bestraald dient te worden ondanks goede respons en zelfs in geval van pathologische complete remissie. Voor de ct1-2n1-tumoren zijn echter de klassieke risicofactoren, zoals gradering, tumorgrootte, lymfangioinvasie voor LR na neoadjuvante chemotherapie vertroebeld. Ook het aantal aangedane lymfklieren voor de neoadjuvante chemotherapie is niet altijd goed vast te stellen. Op dit moment is er onvoldoende literatuur om een en ander eenduidig te selecteren. Binnen Nederland is er thans een initiatief voor een prospectieve cohortstudie (RAPCHEM) met behandelvoorschriften voor de radiotherapie om zodoende tot meer overeenstemming en inzicht te komen. Ook is recentelijk de eerder genoemde SUPREMO-studie uitgebreid voor neoadjuvant behandelde patiënten. Lymfklierbestraling Als regionale lymfklierstations van de mamma gelden de axillaire, supraclaviculaire en parasternale klierketen. De oksel werd van oudsher geopereerd, en gebruikt voor stadiëring voor aanvullende systemische en radiotherapeutische therapie. Met de huidige schildwachtklierprocedures, kan een complete okselklierdissectie vaak achterwege gelaten worden. Al enige tijd loopt de AMAROS-studie, waarbij in geval van een positieve schildwachtklier gerandomiseerd wordt tussen chirurgie danwel oksel- (plus supraclaviculair-) bestraling. Na behandeling van de oksel zijn okselrecidieven zeer zeldzaam, namelijk 1-3%, zich doorgaans presenterend binnen de eerste paar jaar na behandeling. 29 Een evidente indicatie voor okselbestraling is achtergebleven macroscopische ziekte. Daarnaast worden verschillende indicaties voor okselklierbestraling gehanteerd, zoals 4 of meer positieve klieren, nodaalratio >50% en/of uitgebreide extranodale groei. Het nut van okselbestraling in deze gevallen is echter nooit gerandomiseerd uitgezocht. Als zich er regionaal een recidief voordoet, ontwikkelen de LR meestal periclaviculair. 25 Daarom wordt deze regio doorgaans opgenomen in het bestralingsveld bij patiënten met een verhoogde kans op een locoregionaalrecidief. De parasternale klierketen neemt een aparte plaats in binnen de behandeling. Recidieven ter plaatse zijn zeldzaam (<1%) en worden in gelijke frequentie gevonden in bestraalde als niet-bestraalde patiënten. Daar in oude chirurgische series hoge percentages aangedane parasternale klieren werden vastgesteld, en omdat er overlevingswinst werd gevonden na post-mastectomie-radiotherapie bij de meta-analyse (24/25 van de geïncludeerde studies betrof studies met parasternale bestraling), is dit de laatste tijd weer volop in de aandacht gekomen. Doel van de parasternale bestraling is dan ook niet zozeer de lokale controle, maar de overlevingswinst, waar retrospectieve studies geen uitsluitsel over geven. In de jaren 90 van de vorige eeuw zijn een drietal gerandomiseerde studies gestart, waaronder de EORTC-studie 22922/ Recentelijk werden de resultaten van de nog niet gepubliceerde Franse gerandomiseerde studie gepresenteerd, waarin geen overlevingswinst werd vastgesteld bij een mediane follow-up van ruim 8 jaar. Hypofractionering Standaard fractioneringsschema s bij curatieve bestraling bestaan meestal uit schema s waarbij 1,8-2,0 Gy per fractie gegeven wordt. De radiobiologische achtergrond hiervan is dat, door het opdelen van de totale bestralingsdosis in kleine porties, de schade aan de normale cellen tussen de bestralingen door grotendeels hersteld kan worden, terwijl tumorcellen deze herstelcapaciteit veel minder hebben. In het algemeen kan dus gesteld worden dat door te fractioneren 157 V O L. 7 N R N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E

5 A C B D Figuur 2. Effect van voluntary moderately deep inspiration breath hold (vmdibh) op de positie van het hart in relatie tot het bestralingsveld. Aan de linkerkant een coronale (A) en transversale (B) CT-coupe verkregen met vrije ademhaling. Rechts zijn de corresponderende coupes (C en D) verkregen met vmdibh (lichtgrijs), over de coupes met vrije ademhaling (donkergrijs) heen geprojecteerd. De gele lijnen in de transaxiale coupes geven de dorsale veldgrens van de schampvelden weer. de therapeutische ratio verhoogd kan worden. De laatste jaren zijn echter een aantal gerandomiseerde Britse en een Canadese studies gepubliceerd, waaruit bleek dat hypofractionering bij borstkanker, in de vorm van x 2,67 Gy, minimaal in even goede lokale controle en cosmetische uitkomst resulteert als de standaard 25 x 2 Gy. 30,31 In Nederland is men echter nog wat voorzichtig met het breed invoeren van deze hypofractionering, omdat het hart mogelijk wel gevoeliger is voor deze hogere fractiegrootte. Hoewel de genoemde studies geen toename in hartschade lieten zien, is de follow-up van deze studies beperkt tot jaar, terwijl van het hart bekend is dat deze schade pas na jaar klinisch opgemerkt wordt. Bovendien is de huidige systeemtherapie ook vaker cardiotoxisch (onder andere anthracyclines en trastuzumab), dan ten tijde van de hypofractioneringsstudies gebruikelijk was. Een andere reden waarom men in Nederland nog wat voorzichtig is met het invoeren van deze hypofractionering, is dat volgens de radiobiologische modellen voor de hypofractionering wel een wat lagere tumordosis gebruikt wordt. In de genoemde studies werden voornamelijk patiënten met relatief vroege stadia borstkanker behandeld. In een aantal instituten in Nederland wordt hypofractionering wel al toegepast bij patiënten met een laag risico op LR, zoals patiënten >50 jaar, patiënten met graad I/IItumoren, en voor wie regionale klierbestraling niet nodig is. Technieken om bijwerkingen te verminderen Voor bestraling van de borst of thoraxwand zijn van oudsher altijd 2 opponerende bestralingsvelden gebruikt, die schampen aan de huid van de borst, de zogenoemde schampvelden. Met deze techniek is het echter lastig om een mooie homogene dosisverdeling in de borst te realiseren. zodat er vaak gebieden in de borst zijn die een hogere dosis krijgen dan gewenst. Met de ontwikkeling van IMRT is het mogelijk gebleken om door het geven van veel verschillende bestralingsvelden die in verschillende mate bijdragen aan de dosis, een mooie homogene dosisverdeling in de borst te bereiken. Twee recente gerandomiseerde studies hebben laten zien dat deze homogenere dosisverdeling tot een betere cosmetiek leidt, en tot minder acute huidreactie. 32,33 Een andere ontwikkeling waarvan verwacht wordt dat het de cosmetiek zal verbeteren door het verminderen van het volume borstweefsel dat tot hoge dosis bestraald wordt, is het toepassen van de zoge- N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E V O L. 7 N R

6 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Radiotherapie verbetert de locoregionale controle en de overleving bij borstkanker. 2. Bij de sparende therapie wordt momenteel de waarde van partiële borstbestraling voor de laagrisicopatiënten onderzocht in meerdere gerandomiseerde studies. 3. Uitbreiding van de radiotherapie-indicatie vindt plaats voor de post-mastectomiepatiënten en wordt momenteel ook verder onderzocht in de zogenoemde SUPREMO-studie. 4. Indicatiesteling voor radiotherapie na neoadjuvante chemotherapie is bemoeilijkt door het verdwijnen van klassiek histologische factoren door respons van de tumor; studies dienen hier in de toekomst meer inzicht in te geven. 5. Nieuwe technieken zijn gericht op minder bijwerkingen bij gelijke controle. noemde simultaan geïntegreerde boost ( simultaneous integrated boost ; SIB). Van oudsher worden de 7-13 boostbestralingen op het tumorbed gegeven volgens een afzonderlijk bestralingsplan, dat gegeven wordt direct aansluitend aan de 25 totale borstbestralingen. Bij de SIB-techniek wordt de dosis op het tumorbed meteen meegepland bij de totale borstbestraling. Verschillende studies hebben laten zien dat dit leidt tot een kleiner volume borstweefsel dat tot hoge dosis bestraald wordt. 34 Tevens kan het totaal aantal bestralingen dan verminderd worden (in plaats van = 33, kunnen met de SIB-techniek 28 bestralingen gegeven worden), hetgeen uiteraard zowel vanuit patiënten als vanuit economisch perspectief aantrekkelijk is. Afgezien van de schade aan het borstklierweefsel, is het uiteraard ook belangrijk andere normale weefsels zoveel mogelijk te beschermen. Het is met de hedendaagse technieken vrijwel onmogelijk om de long geheel te ontzien, zodat vaak een klein randje longweefsel bestraald wordt. Hoewel onderzoek heeft aangetoond dat dit kleine randje longweefsel minder goed gaat functioneren op den duur, is dit slechts zo n klein percentage van het totale longvolume (rond de 5%), dat de meeste mensen hier niets van merken. 35 Wel zou de kans op longkanker iets verhoogd zijn, maar dit geldt eigenlijk vooral/alleen voor mensen die roken. 36 Het hart is een ander orgaan dat potentieel risico loopt bij linkszijdige bestraling. Er zijn diverse studies gepubliceerd die laten zien dat er een verhoogd risico op hartdood is bij patiënten die linkszijdig bestraald zijn. 37 Meestal presenteert dit zich jaar na dato. Er wordt verondersteld dat de kans op hartschade toeneemt met de hoeveelheid hart dat zich in het bestralinsgveld bevindt. Met behulp van de voluntary moderately deep inspiration breath hold (vmdibh)-techniek, kan het hartvolume in het bestralingsveld significant verminderd worden. 38 Bij deze techniek wordt de patiënt gevraagd tijdens de bestraling diep in te ademen, en de adem vast te houden. Dit resulteert in een caudale beweging van het diafragma en hart, waardoor het hart zich buiten het bestralingsveld begeeft (zie Figuur 2, pagina 158). Conclusie De laatste jaren is steeds duidelijker geworden dat radiotherapie niet alleen het aantal lokale recidieven vermindert, maar dat het ook de overleving verbetert. Er lopen momenteel verschillende studies die gericht zijn op het nog verder verbeteren van de lokale controle en overleving (Young Boost Trial en SUPREMO). Daarnaast zijn er echter ook ontwikkelingen die er op gericht zijn om de bestraling, in geselecteerde patiëntengroepen, te verminderen (partiële borstbestraling, hypofractionering) of te verbeteren (vmdibh), om op deze manier de bijwerkingen te reduceren. In verschillende studies wordt translationeel onderzoek gedaan naar genexpressieprofielen, om op basis hiervan de patiëntenselectie voor de verschillende bestralingsstrategieën te optimaliseren. Al deze nieuwe ontwikkelingen zijn er op gericht om de behandeling steeds verder te individualiseren, om op deze manier de lokale controle en overleving zo hoog mogelijk te maken, met een minimum aan bijwerkingen. Referenties 1. Clarke M, Collins R, Darby S, Davies C, Elphinstone P, 159 V O L. 7 N R N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E

7 Evans E, et al. Lancet 2005;366: Ragaz J, Olivotto IA, Spinelli JJ, Phillips N, Jackson SM, Wilson KS, et al. J Natl Cancer Inst 2005;97: Overgaard M, Jensen MB, Overgaard J, Hansen PS, Rose C, Andersson M, et al. Lancet 1999;353: Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, Rose C, Andersson M, Bach F, et al. N Engl J Med 1997;337: Punglia RS, Morrow M, Winer EP, Harris JR. N Engl J Med 2007;356: Veronesi U, Saccozzi R, Del Vecchio M, Banfi A, Clemente C, De Lena M, et al. N Engl J Med 1981;305: Fisher B, Redmond C, Poisson R, Margolese R, Wolmark N, Wickerham L, et al. N Engl J Med 1989;320: Sarrazin D, Lê MG, Rouesse J. Cancer 1982;49: Lichter AS, Lippman ME, Danforth DN, D Angelo T, Steinberg SM, DeMoss E, et al. J Clin Oncol 1992;10: Van Dongen JA, Bartelink H, Lerut T, Mignolet F, Olthuis G, Van der Schueren E, et al. J Natl Cancer Inst Monogr 1992;11: Blichert-Toft M, Rose C, Andersen JA, Overgaard M, Axelsson CK, Andersen KW, et al. J Natl Cancer Inst Monogr 1992;11: Voogd AC, Nielsen M, Peterse JL, Blichert-Toft M, Bartelink H, Overgaard M, et al. J Clin Oncol 2001;19: Holland R, Veling SH, Mravunac M, Hendriks JH. Cancer 1985;56: Elkhuizen PH, Van de Vijver MJ, Hermans J, Zonderland HM, Van de Velde CJ, Leer JW. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;40: Bartelink H, Horiot JC, Poortmans PM, Struikmans H, Van den BW, Fourquet A, et al. J Clin Oncol 2007;25: Elkhuizen PH, Voogd AC, Van den Broek LC, Tan TC, Van Houwelingen HJ, Leer JW, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;45: Park C, Mitsumori M, Nixon A, Recht A, Connolly JL, Gelman R, et al. J Clin Oncol 2000;18: Vaidya JS, Baum M, Tobias JS, Massarut S, Wenz F, Murphy O, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;66: Punglia RS, Kuntz KM, Lee JH, Recht A. J Clin Oncol 2003;21: Vicini FA, Antonucci JV, Wallace M, Gilbert S, Goldstein NS, Kestin L, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;68: Polgar C, Fodor J, Major T, Nemeth G, Lovey K, Orosz Z, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;69: Jagsi R, Raad RA, Goldberg S, Sullivan T, Michaelson J, Powell SN, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62: Wallgren A, Bonetti M, Gelber RD, Goldhirsch A, Castiglione-Gertsch M, Holmberg SB, et al. J Clin Oncol 2003;21: Van Tienhoven G, Voogd AC, Peterse JL, Nielsen JL, Andersen KW, Mignolet F, et al. Eur J Cancer 1999;35: Recht A, Edge SB, Solin LJ, Robinson DS, Estabrook A, Fine RE, et al. J Clin Oncol 2001;19: Kyndi M, Overgaard M, Nielsen HM, Sorensen FB, Knudsen H, Overgaard J. Radiother Oncol 2009;90: Mieog JS, Van der Hage JA, Van de Velde CJ. Br J Surg 2007;94: Mauri D, Pavlidis N, Ioannidis JP. J Natl Cancer Inst 2005;97: Louis-Sylvestre C, Clough K, Asselain B, Vilcoq JR, Salmon RJ, Campana F, et al. J Clin Oncol 2004;22: Whelan TJ, Pignol JP, Levine MN, Julian JA, MacKenzie R, Parpia S, et al. N Engl J Med 2010;362: Bentzen SM, Agrawal RK, Aird EG, Barrett JM, Barrett- Lee PJ, Bentzen SM, et al. Lancet 2008;371: Donovan E, Bleakley N, Denholm E, Evans P, Gothard L, Hanson J, et al. Radiother Oncol 2007;82: Pignol JP, Olivotto I, Rakovitch E, Gardner S, Sixel K, Beckham W, et al. J Clin Oncol 2008;26: Van der Laan HP, Dolsma WV, Maduro JH, Korevaar EW, Hollander M, Langendijk JA. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;68: Theuws JC, Muller SH, Seppenwoolde Y, Kwa SL, Boersma LJ, Hart GA, et al. J Clin Oncol 1999;17: Kaufman EL, Jacobsen JS, Hershman DL, Desai M, Neugut AI. J Clin Oncol 2008; 26: Borger JH, Hooning MJ, Boersma LJ, Snijders-Keilholz A, Aleman BM, Lintzen E, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;69: Remouchamps VM, Huyskens DP, Mertens I, Destine M, Van Esch A, Salamon E, et al. Radiother Oncol 2007;82: Ontvangen 16 februari 2010, geaccepteerd 19 april Correspondentieadres Mw. dr. P.H.M. Elkhuizen, radiotherapeut-oncoloog Nederlands Kanker Instituut Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis Afdeling Radiotherapie Postbus BE Amsterdam Tel.: adres: p.elkhuizen@nki.nl Mw. dr. L.J. Boersma, radiotherapeut-oncoloog MAASTRO Clinic, Maastricht Postbus BH Maastricht Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E V O L. 7 N R