De behandeling van ductaal carcinoma in situ (DCIS) van de mamma

Transcriptie

1 Capita selecta De behandeling van ductaal carcinoma in situ (DCIS) van de mamma a.h.westenberg, e.j.th.rutgers, j.l.peterse, j.h.c.l.hendriks, l.v.a.m.beex en g.van tienhoven Ductaal carcinoma in situ (DCIS) is het voorstadium van invasief mammacarcinoom, waarbij de tumor zich binnen de melkkliergangen uitbreidt. Omdat invasie ontbreekt, treedt metastasering niet op en kan de patiënt door adequate behandeling genezen. Vóór de introductie van het mammografische bevolkingsonderzoek op borstkanker werd DCIS voornamelijk gevonden als een palpabele afwijking, door tepeluitvloed of als ziekte van Paget van de tepel. 1 Het bevolkingsonderzoek heeft geleid tot een toegenomen incidentie van DCIS. Mammografisch wordt DCIS veelal ontdekt doordat er microcalcificaties te zien zijn. Hoewel DCIS het voorstadium is van een invasief mammacarcinoom, is niet duidelijk welk percentage DCIS uiteindelijk invasief wordt. Wel is uit verschillende klinische studies gebleken dat een recidief van het DCIS bij ongeveer de helft van de patiënten invasief is. 2-5 Terwijl voor geselecteerde patiënten met een invasief carcinoom een keuze kan worden gemaakt tussen mastectomie en borstsparende behandeling, is er nog steeds een controverse omtrent de keuze bij de behandeling van DCIS. 67 Ablatio mammae, met 0-4% locoregionale recidieven, lijkt een overbehandeling voor DCIS; het is immers een niet-invasieve afwijking bij vrouwen zonder symptomen Lokale excisie alleen houdt echter een risico op recidief in en hoewel radiotherapie de kans op een lokaal recidief met de helft vermindert, kunnen recidieven niet geheel voorkomen worden Tot nu toe is er ten aanzien van de overleving geen verschil tussen de behandelopties voor DCIS gerapporteerd en is de aan borstkanker gerelateerde sterfte gering (1-2%). In dit artikel geven wij een samenvatting van de resultaten uit klinische studies betreffende de borstsparende behandeling van DCIS. Daarbij komen Radiotherapeutisch Samenwerkingsverband Arnhem-Nijmegen (Radian), locatie Arnhems Radiotherapeutisch Instituut (ARTI), Wagnerlaan 47, 6815 AD Arnhem. Mw.A.H.Westenberg, radiotherapeut (tevens: Landelijk Platform voor Radiotherapie en Mammacarcinoom (LPvRM)). Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis, Amsterdam. Afd. Chirurgie: dr.e.j.th.rutgers, chirurg (tevens: Nationaal Borstkanker Overleg Nederland (NABON)). Afd. Pathologie: J.L.Peterse, patholoog. Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen. Landelijk Referentiecentrum voor bevolkingsonderzoek op Borstkanker: dr.j.h.c.l.hendriks, radioloog. Afd. Medische Oncologie: dr.l.v.a.m.beex, internist (tevens: NABON). Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, afd. Radiotherapie, Amsterdam. Dr.G.van Tienhoven, radiotherapeut (tevens: LPvRM). Correspondentieadres: mw.a.h.westenberg (h.westenberg@radian.nl). samenvatting Ductaal carcinoma in situ (DCIS) van de mamma wordt in Nederland steeds vaker gediagnosticeerd als gevolg van het mammografisch bevolkingsonderzoek op borstkanker en door verbeterde mammografietechnieken. Ablatio mammae en lokale excisie, al of niet gecombineerd met radiotherapie, zijn behandelingen die bij DCIS worden toegepast, maar borstsparende behandeling ligt voor de hand, gezien de gunstige prognose. Radiotherapie na complete excisie van DCIS halveert de kans op recidieftumoren in de borst. Bij incompleet verwijderen van DCIS is er een toegenomen kans op een recidief, dat in circa 50% van de gevallen invasief is en derhalve de prognose ongunstig kan beïnvloeden. Er worden in de literatuur uiteenlopende antwoorden gegeven op de vraag welke patiënten met DCIS in aanmerking komen voor een borstsparende behandeling, en op de vraag of lokale excisie gevolgd dient te worden door radiotherapie, zoals bij de borstsparende behandeling van het invasief mammacarcinoom. De diagnostiek en behandeling van DCIS zijn derhalve ingewikkeld en vereisen een multidisciplinaire benadering. Op basis van diagnostische kenmerken en risicofactoren kan men patiënten selecteren voor borstsparende behandeling. de risicofactoren voor recidief-dcis en invasief carcinoom aan de orde. epidemiologie In 1989 werd in Nederland bij 265 vrouwen DCIS gediagnosticeerd, in 1998 bij 876, een stijging met een factor 3,3 in 10 jaar. Ter vergelijking: in 1989 werden er 7894 invasieve mammatumoren gevonden en in , een stijging met een factor 1,3 (bron: Nederlandse Kankerregistratie ). De toegenomen incidentie van DCIS is vooral te verklaren door de introductie van het mammografisch bevolkingsonderzoek op borstkanker en door verbeterde mammografietechnieken. Inmiddels is circa 15% van de bij het bevolkingsonderzoek gevonden afwijkingen een niet-invasieve maligniteit, voornamelijk DCIS. 11 Hierbij gaat het overwegend om een niet-palpabele afwijking. Over het natuurlijk beloop en vóórkomen van DCIS is nog weinig bekend. In 2 grote autopsiestudies, verricht bij vrouwen die waren overleden door andere oorzaken dan borstkanker, werd een incidentie van DCIS gevonden variërend van ,2-12%. gerandomiseerde klinische studies Een klinische studie waarbij gerandomiseerd is tussen mastectomie en borstsparende behandeling voor het Ned Tijdschr Geneeskd november;147(44) 2157

2 DCIS is nooit verricht. Uit retrospectieve data was al langer bekend dat de kans op recidief na ablatio mammae 0-4% bedraagt en dat de kans op genezing vrijwel 100% is. Met de introductie van de borstsparende behandeling midden jaren 1980 voor een beperkt invasief carcinoom, als gelijkwaardig alternatief voor mastectomie, kwam de vraag op of DCIS eveneens borstsparend behandeld kan worden. Er zijn 4 gerandomiseerde klinische trials verricht waarin de waarde van aanvullende radiotherapie en hormonale behandeling (met antioestrogenen) na lokale excisie werd onderzocht: de Amerikaanse National surgical adjuvant breast and bowel project (NSABP)-B17- en NSABP-B24-studies, trial van de European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) en de Britse DCIStrial; 14 de resultaten van de Amerikaanse studies en van de EORTC-trial zijn gepubliceerd In 2 studies, de NSABP-B24- en de Britse DCIS-studie, betreft de vraagstelling de waarde van hormonale therapie ter voorkoming van een recidief (hierop komen wij onder adjuvante hormonale therapie terug). Aanvullende radiotherapie. In de NSABP-B17- en de EORTC studie werd de waarde onderzocht van aanvullende radiotherapie na compleet geëxcideerd DCIS. 2 3 Het percentage mammografisch ontdekte afwijkingen was hoog (in de NSABP-B17-studie 80% en in de EORTC-studie 70%), wat bevestigt dat DCIS tegenwoordig bij voornamelijk asymptomatische patiënten wordt gediagnosticeerd. In de NSABP-B17-trial kregen 814 vrouwen met DCIS at random wel of geen postoperatieve radiotherapie (50 Gy in 5 weken) na microscopisch radicale lokale excisie. Toevoegen van radiotherapie reduceerde het aantal lokale recidieven met 50% (na 12 jaar follow-up 31,7 versus 15,7%). Deze winst was onafhankelijk van tumorkenmerken. In de EORTC trial, die in opzet vergelijkbaar was met de genoemde Amerikaanse studie, werden 1002 patiënten met DCIS 5 cm in diameter beoordeeld. Na een follow-upperiode van 4,25 jaar werd een reductie van 35% ten gunste van radiotherapie gevonden (17% versus 11% lokale recidieven), vergelijkbaar met de uitkomst van de eerste analyse van de NSABP-B17-studie na een follow-upperiode van 3,5 jaar. 15 Ook in deze studies is de met borstkanker samenhangende sterfte gering: 2-4%, en tot nu toe is er geen verschil gevonden in de overleving tussen de patiëntengroepen uit beide behandelarmen. 217 risicofactoren voor lokaal recidief na borstsparende behandeling Lokale recidieven na borstsparende behandeling voor DCIS zijn in ongeveer de helft van de gevallen invasief en derhalve potentieel levensbedreigend. Het merendeel van de lokale recidieven ontstaat in het oorspronkelijke tumorgebied. Het identificeren van risicofactoren voor een lokaal recidief is daarom van belang voor de keuze van de behandeling. In de EORTC studie bleken, na multivariate analyse, leeftijd ( 40 jaar), symptomatische presentatie, histologische kenmerken (groeiwijze binnen de afwijking), tumorbevattende snijvlakken en het achterwege laten van radiotherapie de belangrijkste risicofactoren voor een lokaal recidief. 18 Bij jonge patiënten was er vaker sprake van symptomatische detectie. In geval van krappe resectie of tumorpositieve snijvlakken na excisie wordt ondanks de toevoeging van radiotherapie een hoog percentage lokale recidieven gevonden (20%). De kans op een invasief recidief is niet gecorreleerd met het histologische subtype van DCIS (zie verder onder Histologische diagnostiek van DCIS ). Wel blijkt er een verschil in klinisch beloop te zijn tussen de histologische subtypen als er sprake is van een invasief recidief. 18 Genoemde risicofactoren worden bevestigd in meerdere gerandomiseerde en nietgerandomiseerde studies Met behulp van deze risicofactoren kunnen beter subgroepen worden geïdentificeerd van patiënten voor wie ablatio mammae de voorkeur heeft boven borstsparende behandeling. Om deze redenen gaan wij verder in op de kwaliteitseisen die gesteld dienen te worden aan de verschillende disciplines die betrokken zijn bij de behandeling van DCIS, opdat er voor patiënten met deze aandoening een optimaal behandelplan kan worden opgesteld. aanbevelingen voor diagnostiek en behandeling Tegenwoordig wordt 95% van de gevallen van DCIS ontdekt doordat er microcalcificaties op het mammogram te zien zijn. Het mammogram toont variaties in vorm en verspreiding van de met het DCIS samenhangende microcalcificaties. De betrouwbaarheid van de mammografie ten aanzien van de uiteindelijke histologische tumorgrootte hangt samen met het subtype DCIS en met het type microcalcificaties. 27 In een onderzoek naar de discrepantie tussen de mammografische en histologische uitbreiding van de afwijking bleek dat dit verschil meestal minder dan 2 cm bedraagt. 28 Het doel van de beeldvormende diagnostiek is dat men zo nauwkeurig mogelijk de aard, omvang en lokalisatie van de microcalcificaties kan vaststellen. Bij vrouwen die via het bevolkingsonderzoek worden doorverwezen voor nadere diagnostiek, wordt het mammografisch onderzoek herhaald met oblique en craniocaudale opnamen en eventueel met een zuiver laterale opname voor nauwkeurige lokalisatie. Bij microcalcificaties zijn vergrotingsopnamen in 2 richtingen essentieel voor een zo nauwkeurig mogelijke vaststelling van de uitbreiding van de afwijking, die medebepalend is voor de keuze tussen ablatio mammae en borstsparende behandeling. Er kan echografie worden verricht om een eventuele invasieve haard in het gebied met de microcalcificaties aan te tonen. Hieruit kan dan onder echogeleide een diagnostisch naaldbiopt worden genomen. Het verslag van de radiodiagnost dient aan te geven in welke mate er aanwijzingen zijn voor maligniteit; dat gebeurt met de termen benigne, onzeker benigne, suspect en maligne, volgens het Breast imaging reporting and data system (BI-RADS) van het American College of Radiology. 29 Over de waarde van MRI bij de diagnostiek van DCIS is nog onvoldoende bekend Ned Tijdschr Geneeskd november;147(44)

3 diagnostiek door middel van stereotactische naaldbiopsie Preoperatieve diagnostiek van microcalcificaties kan, afhankelijk van de ter beschikking staande röntgenapparatuur, met een hoge mate van betrouwbaarheid plaatsvinden door middel van multipele, stereotactische, röntgengeleide dikkenaaldbiopsie. 30 Van de biopten dient een specimenradiogram gemaakt te worden, hetgeen men vergelijkt met het in-vivoradiogram om de representativiteit van de biopten vast te stellen. In de meeste gevallen kan een preoperatieve diagnose worden verkregen, waarna in overleg met de patiënte een voorlopig behandelplan kan worden opgesteld. Een zekere preoperatieve diagnose blijkt de kans dat het excisiebiopt radicaal is te vergroten In de landelijke Core biopsy after radiological localization (COBRA)-studie werd bij 17% van de biopten centraal uit de afwijking (naaldbiopten) met alleen DCIS, bij histologisch onderzoek van het latere chirurgische excisiepreparaat naast DCIS ook een invasief carcinoom gevonden, zodat bij de preoperatieve diagnose DCIS rekening gehouden moet worden met onderdiagnostiek. Indien stereotactische biopsie niet mogelijk is of de corebiopten geen diagnose opleveren, moet de diagnose verkregen worden door middel van een chirurgische excisie op geleide van röntgenlokalisatie. histologische diagnostiek van dcis Met histologisch onderzoek van het chirurgische excisiepreparaat beoogt men de diagnose DCIS met zekerheid te stellen, invasieve groei uit te sluiten en de omvang, de differentiatiegraad en de uitbreiding ten opzichte van de resectievlakken te bepalen. Optimale beoordeling vereist een uitgebreide bewerking van de preparaten; het onderzoek wordt verricht op geleide van röntgenfoto s van het preparaat, zodat vergelijking met mammografische afwijkingen mogelijk is. DCIS breidt zich meestal unicentrisch uit binnen het vertakkende melkgangsysteem. Dit systeem is anatomisch gezien slecht af te grenzen en kan zich zelfs buiten een borstkwadrant begeven. 33 DCIS toont morfologische variaties en deze hebben geleid tot verschillende classificaties. Gradering. Omdat DCIS het voorstadium is van infiltrerend carcinoom, verdient het de voorkeur DCIS op vergelijkbare wijze te graderen als het invasieve carcinoom. Bij DCIS is de gradering voornamelijk gebaseerd op cel- en kernkenmerken. Hierbij worden 3 histologische subtypen onderscheiden: goed, matig en slecht gedifferentieerd DCIS; deze typen hangen samen met respectievelijk een lage, een matige en een hoge maligniteitsgraad chirurgische behandeling De keuze voor ablatio mammae dan wel borstsparende behandeling hangt van een aantal factoren af. Het primaire streven bij een borstsparende operatie is een complete verwijdering van het DCIS met een optimaal cosmetisch resultaat. De lokale controle wordt immers in belangrijke mate negatief beïnvloed door achtergebleven tumorweefsel. Bij uitgebreide mammografische afwijkingen zal een mammasparende ingreep cosmetisch gezien niet de voorkeur hebben. Tevens is het voor de chirurg lastig een niet-palpabele afwijking compleet te verwijderen. Na een borstsparende behandeling blijkt de kans op lokale controle groter als een ruime ( 1 cm) marge is verkregen. 36 Conform studies betreffende borstsparende behandeling voor invasieve borstkanker, ligt het voor de hand bij grotere afwijkingen ( 4 cm in diameter, zowel histologisch als mammografisch) te opteren voor een ablatio Juist omdat DCIS meestal niet palpabel is en de afwijking uitgebreider kan zijn dan men bij mammografie vermoedt, is het niet eenvoudig DCIS met een vrije marge van 1 cm te excideren. Maar er zijn zeker vrouwen met DCIS die in aanmerking komen voor een borstsparende behandeling. Deze behandeling moet gericht zijn op het voorkómen van een lokaal invasief recidief. Iedere vrouw dient dan ook, vóór de operatie, goed geïnformeerd te worden over haar behandelingsmogelijkheden met de daaraan verbonden recidiefkans en het sterfterisico. Wordt een ablatio mammae overwogen, dan dient de mogelijkheid van een (directe) reconstructie met patiënte besproken te worden. De beoordeling op radicaliteit door de patholoog kan pas optimaal zijn indien het verwijderde specimen in toto en na zorgvuldige markering wordt aangeboden voor histologisch onderzoek. behandeling van de oksel DCIS metastaseert in principe niet. Wel is er een lage frequentie van metastasen in okselklieren beschreven van circa 2%; dit kan in eerste instantie worden verklaard door de aanwezigheid van foci van micro-invasief carcinoom die bij het microscopisch onderzoek niet zijn herkend De kans op okselkliermetastasen is echter zo klein dat okselklierdissectie niet is geïndiceerd. Naarmate het DCIS groter is, neemt de kans op de aanwezigheid van een invasieve component toe en daarmee de kans op okselkliermetastasen. Er kan een schildwachtklierprocedure worden overwogen als een ablatio mammae wordt verricht op basis van de grootte van het DCIS. 39 Desondanks is het advies om bij een DCIS geen okselklierdissectie te verrichten. 38 aanvullende radiotherapie op het tumorbed na borstsparende behandeling In de 4 reeds genoemde prospectieve gerandomiseerde studies wordt bij alle subgroepen van DCIS een significante vermindering van het aantal lokale recidieven gevonden met aanvullende radiotherapie na lokale excisie De optimale dosis bij DCIS is niet bekend. Enigszins arbitrair is het voorstel 50 Gy over de hele mamma te geven in 25 fracties in 5 weken tijd, conform het conventionele bestralingsschema dat gebruikt is in de recente trials voor borstsparende therapie in het algemeen Gezien het relatief hoge percentage lokale recidieven bij DCIS in de tot nu toe gepubliceerde studies (circa 10% na 5 jaar) en gegeven het gangbare lokaalrecidiefpercentage na borstsparende behandeling Ned Tijdschr Geneeskd november;147(44) 2159

4 voor invasief carcinoom (circa 5% na 5 jaar), waarbij wel boostbestraling op het tumorbed wordt gegeven, zou een boostdosis bij de borstsparende behandeling van DCIS ook zinvol kunnen zijn. Meerdere auteurs maken melding van boostbestraling op het tumorbed Door de grote variatie in toegepaste radiotherapieschema s en de kleine patiëntenaantallen is er geen dosis-effectrelatie te destilleren uit de gepubliceerde studies. In retro- en prospectieve studies blijkt radiotherapie ook bij tumorbevattende snijvlakken de kans op een lokaal recidief te verkleinen. De recidiefkans is dan echter groot: in de EORTC-studie 20%. 18 Aanvullende radiotherapie compenseert incomplete chirurgie onvoldoende; derhalve dient in geval van een borstsparende behandeling gestreefd te worden naar een radicale resectie. Bij reëxcisie met niet-vrije resectievlakken is het advies: ablatio mammae. Of er wellicht een DCIS-subgroep te identificeren is waarbij radiotherapie achterwege gelaten kan worden, is op dit moment nog onduidelijk. adjuvante hormonale therapie In de Amerikaanse NSABP-B24-studie kregen patiënten met DCIS na lumpectomie en radiotherapie at random tamoxifen 20 mg per dag of een placebo gedurende 5 jaar. 16 De oestrogeenreceptorstatus werd niet bepaald. (Overigens wordt deze bepaling wel verricht bij het invasief mammacarcinoom, en alleen bij aantoonbare aanwezigheid van oestrogeenreceptoren in het tumorweefsel wordt eventueel tamoxifen geadviseerd.) Niet-radicaal verwijderd DCIS, zowel histologisch als mammografisch, was geen contra-indicatie voor deelname. 16 Na een follow-upperiode van 7 jaar werden significant minder ipsilaterale invasieve mammarecidieven gevonden bij tamoxifenbehandeling (2,6% versus 5,3%), maar er was geen significant verschil in het aantal ipsilaterale niet-invasieve recidieven (5% versus 5,8%). Daarnaast bleek tamoxifen een significante reductie te geven van contralaterale niet-invasieve borsttumoren; de reductie van contralaterale invasieve tumoren was niet significant. Bij een kwart van de geïncludeerde patiënten was de excisie niet-radicaal of was de radicaliteit onbekend. In deze groep was het relatieve risico op een ipsilateraal recidief beduidend groter, ondanks het gebruik van tamoxifen. Leeftijd ( 49 jaar) en tumorbevattende snijvlakken bleken de belangrijkste prognostische factoren voor een toegenomen kans op een lokaal recidief Er lijkt dan ook vooralsnog onvoldoende basis te zijn om patiënten met DCIS buiten trialverband met tamoxifen te behandelen. conclusies en aanbevelingen De behandeling van DCIS dient gericht te zijn op het voorkómen van een lokaal invasief recidief. Ablatio mammae geeft vooralsnog de beste lokale controle voor DCIS. Bij een borstsparende behandeling wordt gestreefd naar een optimale lokale controle met een goed cosmetisch resultaat. Voor optimale lokale controle is een complete verwijdering van het DCIS, zowel histologisch als mammografisch, een vereiste. Hierna volgt radiotherapie over de mamma in een conventioneel schema. Aanvullende hormonale therapie wordt niet geadviseerd. Of het geven van boostbestraling op het tumorbed of systeemtherapie met specifieke aangrijpingspunten kan bijdragen tot het verkleinen van de kans op een lokaal recidief, wordt mogelijk een aandachtspunt van klinische studies in de toekomst. Omdat de diagnostiek en behandeling van het DCIS niet eenvoudig zijn, adviseren wij multidisciplinaire benadering door een mammateam. De beschreven aanbevelingen voor een borstsparende opzet bij de primaire behandeling van DCIS zijn verwerkt in de recent verschenen landelijke richtlijn van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO Behandeling van het mammacarcinoom. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. abstract The treatment of ductal carcinoma in situ (DCIS) of the breast Ductal carcinoma in situ (DCIS) of the breast is diagnosed more and more often in the Netherlands as a result of mammographic population screening and improved mammography techniques. Mastectomy and local excision, with or without radiotherapy, are used for the treatment of DCIS, but breast-conserving therapy seems a logical option in view of the favourable prognosis. Radiotherapy following total excision of DCIS reduces the local recurrence rate by half. Incomplete excision of DCIS is associated with a higher rate of local recurrence, which is invasive in about 50% of the cases and can therefore affect the prognosis adversely. There are conflicting opinions in the literature as to which patients with DCIS can be treated with breast-conserving therapy and whether local excision should be followed by radiotherapy, as is the case for breast-conserving treatment of invasive mammary carcinoma. The diagnosis and treatment of DCIS are therefore complex and require a multidisciplinary approach. Patients may be selected for breast-conserving therapy on the basis of diagnostic characteristics and risk factors. literatuur 1 The Steering Committee on Clinical Practice Guidelines for the Care and Treatment of Breast Cancer. The management of ductal carcinoma in situ (DCIS). CMAJ 1998;158 Suppl 3:S Julien JP, Bijker N, Fentiman IS, Peterse JL, Delledonne V, Rouanet P, et al. Radiotherapy in breast-conserving treatment for ductal carcinoma in situ: first results of the EORTC randomised phase III trial EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. Lancet 2000;355: Fisher B, Dignam J, Wolmark N, Mamounas E, Costantino J, Poller W, et al. Lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-17. J Clin Oncol 1998;16: Solin LJ, Kurtz J, Fourquet A, Amalric R, Recht A, Bornstein BA, et al. Fifteen-year results of breast-conserving surgery and definitive breast irradiation for the treatment of ductal carcinoma in situ of the breast. J Clin Oncol 1996;14: Silverstein MJ, Barth A, Poller DN, Gierson ED, Colburn WJ, Waisman JR, et al. Ten-year results comparing mastectomy to excision and radiation therapy for ductal carcinoma in situ of the breast. Eur J Cancer 1995;31A: Ned Tijdschr Geneeskd november;147(44)

5 6 Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Favourable and unfavourable effects on long-term survival of radiotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 2000;355: Voogd AC, Crommelin MA, Repelaer van Driel OJ, Tutein Nolthenius-Puylaert MCBJE, Heijden LH van der, Coebergh JWW. Trends in incidentie en behandelbeleid van ductaal carcinoma in situ van de mamma in Zuidoost-Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd 2000; 144: Sharma S, Hill ADK, McDermott EW, O Higgins NJ. Ductal carcinoma in situ of the breast current management. Eur J Surg Oncol 1997;23: Fisher DE, Schnitt SJ, Christian R, Harris JR, Henderson IC. Chest wall recurrence of ductal carcinoma in situ of the breast after mastectomy. Cancer 1993;71: Chan KC, Knox WF, Sinha G, Gandhi A, Barr L, Baildam AD, et al. Extent of excision margin width required in breast conserving surgery for ductal carcinoma in situ. Cancer 2001;91: Landelijk Evaluatieteam voor bevolkingsonderzoek naar Borstkanker. Landelijke evaluatie van het bevolkingsonderzoek op borstkanker in Nederland Instituut voor Maatschappelijke Gezondheidszorg. Rotterdam: Erasmus Universiteit Rotterdam; Bartow SA, Pathak DR, Black WC, Key CR, Teaf SR. Prevalence of benign, atypical, and malignant breast lesions in populations at different risk for breast cancer. A forensic autopsy study. Cancer 1987;60: Bhathal PS, Brown RW, Lesueur GC, Russell IS. Frequency of benign and malignant breast lesions in 207 consecutive autopsies in Australian women. Br J Cancer 1985;51: Fentiman IS. Trials of treatment for non-invasive breast cancer. Recent Results Cancer Res 1998;152: Fisher B, Costantino J, Redmond CPH, Fisher E, Margolese R, Dimitrov N, et al. Lumpectomy compared with lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer. N Engl J Med 1993;328: Fisher B, Dignam J, Wolmark N, Wickerham DL, Fisher ER, Mamounas E, et al. Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-24 randomised controlled trial. Lancet 1999;353: Fisher B, Land S, Mamounas E, Dignam J, Fisher ER, Wolmark N. Prevention of invasive breast cancer in women with ductal carcinoma in situ: an update of the national surgical adjuvant breast and bowel project experience. Semin Oncol 2001;28: Bijker N, Peterse JL, Duchateau L, Julien JP, Fentiman IS, Duval Ch, et al. Risk factors for recurrence and metastasis after breast-conserving therapy for ductal carcinoma-in-situ: analysis of European Organization for Research and Treatment of Cancer Trial J Clin Oncol 2001;19: Solin LJ, Fourquet A, Vicini FA, Haffty BG, Taylor M, McCormick B, et al. Mammographically detected ductal carcinoma in situ of the breast treated with breast-conserving surgery and definitive breast irradiation: long-term outcome and prognostic significance of patient age and margin status. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50: Silverstein MJ, Lagios MD, Craig PH, Waisman JR, Lewinsky BS, Colburn WJ, et al. A prognostic index for ductal carcinoma in situ of the breast. Cancer 1996;77: Hetelekidis S, Collins L, Silver B, Manola J, Gelman R, Cooper A, et al. Predictors of local recurrence following excision alone for ductal carcinoma in situ. Cancer 1999;85: McCormick B, Rosen PP, Kinne D, Cox L, Yahalom J. Duct carcinoma in situ of the breast: an analysis of local control after conservation surgery and radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;21: Fonseca R, Hartmann LC, Petersen IA, Donohue JH, Crotty TB, Gisvold JJ. Ductal carcinoma in situ of the breast. Ann Intern Med 1997;127: Fish EB, Chapman JAW, Miller NA, Link MA, Fishell E, Wright B, et al. Assessment of treatment for patients with primary ductal carcinoma in situ in the breast. Ann Surg Oncol 1998;5: Szelei-Stevens KA, Kuske RR, Yantsos VA, Cederbom GJ, Bolton JS, Fineberg BB. The influence of young age and positive family history of breast cancer on the prognosis of ductal carcinoma in situ treated by excision with or without radiation therapy or by mastectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48: Vicini FA, Recht A. Age at diagnosis and outcome for women with ductal carcinoma-in-situ of the breast: a critical review of the literature. J Clin Oncol 2002;20: Holland R, Hendriks JHCL. Microcalcifications associated with ductal carcinoma in situ: mammographic-pathologic correlation. Semin Diagn Pathol 1994;11: Holland R, Hendriks JHCL, Verbeek ALM, Mravunac M, Schuurmans Stekhoven JH. Extent, distribution, and mammographic/- histological correlations of breast ductal carcinoma in situ. Lancet 1990;335: Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Het mammacarcinoom: richtlijn voor screening en diagnostiek. Utrecht: Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO; Pijnappel RM, Graaf PW de, Dalen A van, Hennipman A, Tweel JG van den, Mali WPThM. Digitale röntgengestuurde dikkenaaldbiopsie als alternatief voor chirurgische biopsie bij patiënten met niet-palpabele mammografische afwijkingen. Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140: Dixon JM, Ravisekar O, Cunningham M, Anderson EDC, Anderson TJ, Brown HK. Factors affecting outcome of patients with impalpable breast cancer detected by breast screening. Br J Surg 1996;83: Verkooijen HM, Peeters PH, Buskens E, Koot VC, Borel Rinkes IH, Mali WPThM, et al. Diagnostic accuracy of large-core needle biopsy for nonpalpable breast disease: a meta-analysis. Br J Cancer 2000;82: Bijker N, Peterse JL, Duchateau L, Robanus-Maandag EC, Bosch CAJ, Duval C, et al. Histological type and marker expression of the primary tumour compared with its local recurrence after breastconserving therapy for ductal carcinoma in situ. Br J Cancer 2001; 84: The Consensus Conference Committee. Consensus conference on the classification of ductal carcinoma in situ. Cancer 1997;80: Holland R, Peterse JL, Millis RR, Eusebi V, Faverly D, Vijver MJ van de, et al. Ductal carcinoma in situ: a proposal for a new classification. Semin Diagn Pathol 1994;11: Silverstein MJ, Lagios MD, Groshen S, Waisman JR, Lewinsky BS, Martino S, et al. The influence of margin width on local control of ductal carcinoma in situ of the breast. N Engl J Med 1999;340: Bartelink H, Horiot JC, Poortmans P, Struikmans H, Bogaert W van den, Barillot I, et al. Recurrence rates after treatment of breast cancer with standard radiotherapy with or without additional radiation. N Engl J Med 2001;345: Schwartz GF, Solin LJ, Olivotto IA, Ernster VL, Pressman PI. Consensus conference on the treatment of in situ ductal carcinoma of the breast, April 22-25, Cancer 2000;88: Pendas S, Dauway E, Giuliano R, Ku N, Cox CE, Reintgen DS. Sentinel node biopsy in ductal carcinoma in situ patients. Ann Surg Oncol 2000;7: Rodrigues N, Carter D, Dillon D, Parisot N, Choi DH, Haffty BG. Correlation of clinical and pathologic features with outcome in patients with ductal carcinoma in situ of the breast treated with breast-conserving surgery and radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54: Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Richtlijn behandeling van het mammacarcinoom. Utrecht: Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO; Rutgers EJTh, Nortier JWR, Tuut MK, Tienhoven G van, Struikmans H, Bontenbal M, et al. CBO-richtlijn Behandeling van het mammacarcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146: Aanvaard op 28 april 2003 Ned Tijdschr Geneeskd november;147(44) 2161