op anogenitale maligniteiten

Transcriptie

1 op anogenitale maligniteiten Screening of HIV-infected patients for anogenital malignancies Auteurs Trefwoorden Key words E. Jong, J.W. Mulder, E.C.M. van Gorp, K. Brinkman en P.H.M. Smits anogenitale maligniteiten, hiv, HPV, screening anogenital malignancies, HIV, HPV, screening Samenvatting De incidentie van anogenitale maligniteiten onder hiv-geïnfecteerde patiënten is sterk verhoogd ten opzichte van de algemene bevolking. Anogenitale maligniteiten zijn geassocieerd met persisterende infecties met hoogrisicotypes van het humaan papillomavirus (HPV). De HPV-prevalentie onder hiv-geïnfecteerde patiënten is verhoogd. Door de introductie van highly active anti-retroviral therapy is de overleving van hiv-geïnfecteerde patiënten sterk verbeterd en neemt de kans op een persisterende HPV-infectie door een chronisch afwijkend immuunsysteem toe. De verwachting is dat de incidentie van anogenitale maligniteiten verder zal stijgen. Frequentere cytologische screening van hiv-geïnfecteerde vrouwen is effectief voor het opsporen van (voorstadia van) cervixcarcinoom. Voor de andere maligniteiten, met name het anuscarcinoom, geldt dit (nog) niet. HPV-diagnostiek kan in de toekomst een belangrijke rol gaan spelen bij verschillende screeningsprogramma s. (Tijdschr Infect 2008;3:3-7) Summary The incidence of anogenital malignancies is strongly increased in HIV-infected patients compared to the general population. Anogenital malignancies are associated with persistent infections with high-risk types of the human papillomavirus (HPV). The HPV-prevalence in HIV-infected patients is increased. Since the introduction of highly active anti-retroviral therapy the survival of HIV-infected patients has increased dramatically, as well as the risk of persistent HPV-infections due to chronic deviations in the immune system. It is expected that the incidence of anogenital malignancies will increase. Frequent cytological screening of HIV-infected women allows early detection of cervical cancer. For other malignancies, such as anal cancer, this is not (yet) effective. HPVdetection could play an important role in future screening programs. Inleiding De incidentie van anogenitale maligniteiten onder hiv-geïnfecteerde patiënten is veel hoger dan in de algemene bevolking. Dit heeft ertoe geleid dat in 1992 het cervixcarcinoom door de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) werd toegevoegd aan de lijst van aidsdefiniërende ziekten. Naast het cervixcarcinoom vallen het anuscarcinoom, het peniscarcinoom en het vulvacarcinoom onder de definitie anogenitale maligniteiten. Anogenitale maligniteiten zijn sterk geassocieerd met persisterende infecties met hoogrisico (hr)-types t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n v o l. 3 n r

2 van het humaan papillomavirus (HPV). Voorbeelden van hrhpv-types zijn HPV-type 16, 18, 31, 33 en 45. De associatie tussen cervixcarcinoom en persisterende HPV-infecties werd begin jaren 90 van de vorige eeuw vastgesteld door middel van epidemiologische en in-vitrostudies. In vrijwel alle cervixcarcinomen kan HPV worden aangetoond. 1 Genitale HPV-infecties komen zeer frequent voor en worden meestal seksueel overgedragen. De meeste HPV-infecties treden op vlak na het seksueel actief worden en worden binnen 6-12 maanden door het immuunsysteem geklaard. 2 Naast immuunsuppressie zijn roken, wisselende seksuele partners, zwangerschap en orale anticonceptiva geassocieerd met persisterende HPV-infecties. 3 De HPV-prevalentie en het risico op een persisterende HPV-infectie onder hiv-geïnfecteerde patiënten is sterk verhoogd. 4 De introductie van highly active anti-retroviral therapy (HAART) laat geen statistisch significante verandering in de incidentie van anogenitale maligniteiten zien. 5 In 2006 bedroeg de incidentie van anuscarcinoom onder hiv-geïnfecteerde patiënten in Nederland 32/ Het relatieve risico (RR) op anuscarcinoom bij hiv-geïnfecteerde patiënten ten opzichte van de algemene bevolking varieert van 20 tot 222, waarbij het risico met name verhoogd is bij mannen onder de 30 jaar. Voor hiv-geïnfecteerde vrouwen ligt het RR op anuscarcinoom rond 7. 5 Alhoewel peniscarcinoom zeldzaam is, wordt door Frisch et al. een RR van 37,2 beschreven ten opzichte van de algemene bevolking. 7 De incidentie van cervixcarcinoom onder hiv-geïnfecteerde vrouwen in Nederland is 5/ Het RR op cervix- en vulvacarcinoom onder hiv-geïnfecteerde vrouwen bedraagt respectievelijk 5,4 en 37,2 ten opzichte van de algemene bevolking. 7 Voor screening op cervixcarcinoom bij hiv-geïnfecteerde vrouwen bestaan duidelijke nationale en internationale richtlijnen. Voor de overige anogenitale maligniteiten, met name het anuscarcinoom, ontbreken dergelijke richtlijnen. Eind 2006 werd door de Nederlandse Vereniging van AIDS Behandelaren (NVAB) een werkgroep in het leven geroepen om in een richtlijn ten aanzien van screening op anogenitale maligniteiten te voorzien. In dit overzichtsartikel wordt kort op een aantal aandachtspunten van de werkgroep ingegaan. Screening van hiv-geïnfecteerde vrouwen op cervixcarcinoom Bij hiv-geïnfecteerde vrouwen wordt in de literatuur sinds 1995 tweemaal een cervixuitstrijk geadviseerd in het eerste jaar na het vaststellen van de hiv-infectie. Indien deze beide uitstrijken normaal zijn, wordt jaarlijkse screening middels cervixuitstrijk geadviseerd. 8 Dit advies wordt door de NVAB ondersteund. 9 In het geval van een abnormale cervixuitstrijk worden de adviezen van de Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP) gehanteerd. Er is voor een hogere screeningsfrequentie in vergelijking met het bevolkingsonderzoek gekozen, omdat de progressie van laaggradige dysplasie sneller is en de afwijkingen minder vaak in regressie gaan. 10 In een kosteneffectiviteitsanalyse was screening in de huidige frequentie geassocieerd met een betere levensverwachting, vergelijkbaar met andere preventieve maatregelen bij hiv-patiënten, zoals profylaxe tegen Pneumocystis carinii-pneumonie. 11 Een nadeel van de cervixuitstrijk is dat fout-negatieve uitslagen op kunnen treden door een foutieve afname of beoordeling. De sensitiviteit varieert tussen 40 en 80%. 12 Bij hiv-geïnfecteerde vrouwen wordt in verschillende studies een lagere sensitiviteit van cytologie gevonden. 13,14 op anuscarcinoom Er zijn tot op heden geen gerandomiseerde of cohortstudies verricht die een betere overleving laten zien van hiv-geïnfecteerde patiënten bij wie screening op anuscarcinoom of voorstadia hiervan middels anuscytologie heeft plaatsgevonden. 5 Verschillende studies beschrijven abnormale anuscytologie bij 41-97% van de hiv-geïnfecteerde mannen en 14-28% van de hiv-geïnfecteerde vrouwen In Amerikaanse en Britse richtlijnen wordt op basis van expert opinion anuscytologie als zinvol beschreven, maar zijn geen afspraken gemaakt over screening van alle hiv-geïnfecteerde patiënten met behulp van anuscytologie. 8,21 Binnen een screeningsprogramma op anuscarcinoom dient afwijkende anuscytologie te worden gevolgd door een biopt middels hogeresolutie-anoscopie (HRA). De sensitiviteit van anuscytologie door middel van anusuitstrijk voor het opsporen van anale dysplasie varieert van 69 tot 93%, met een specificiteit van 32 tot 59%. 5 Een studie van Palefsky et al. met het grootste prospectieve cohort, bestaande uit 658 hiv-geïnfecteerde en niet-hivgeïnfecteerde mannen die seks hebben met mannen, beschrijft een toename van de positief voorspellende waarde van 38 naar 78% en een toename van de negatief voorspellende waarde van 46 naar 4 v o l. 3 n r t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n

3 Aanwijzingen voor de praktijk 1. De incidentie van anogenitale maligniteiten is sterk verhoogd onder hiv-geïnfecteerde patiënten. 2. Anogenitale maligniteiten zijn geassocieerd met persisterende infecties met hoogrisico (hr)- HPV-types. 3. Hiv-geïnfecteerde vrouwen wordt in het eerste jaar na het vaststellen van de hiv-infectie tweemaal een cervixuitstrijk geadviseerd, gevolgd door een jaarlijkse cervixuitstrijk. 4. Het verdient aanbeveling laagdrempelig navraag te doen naar anogenitale klachten, het anogenitale gebied te inspecteren en bij positieve bevindingen te verwijzen. 5. Regelmatige screening van hiv-geïnfecteerde patiënten door middel van een anusuitstrijk lijkt vooralsnog geen effectieve methode voor de opsporing van anale dysplasie en wordt daarom niet geadviseerd. 6. De aanwezigheid van een hrhpv-type in de cervix- of anusuitstrijk heeft een hoge sensitiviteit voor de detectie van hooggradige anale en cervicale dysplasie. 79% na 2 jaar herhaaldelijk screenen. 22 De overeenstemming tussen anuscytologie en biopsie is 74,7% met een kappawaarde van 0,36. Deze bevindingen zijn vergelijkbaar met studies die cervixcytologie en -histologie vergelijken. 5 op vulva- en peniscarcinoom Over het vulva- en peniscarcinoom bij hiv-geïnfecteerde patiënten zijn tot op heden alleen case reports verschenen. Rol van HPV-diagnostiek bij screening op anogenitale maligniteiten De verwachting is dat HPV-diagnostiek in de toekomst een belangrijke rol gaat spelen als screeningsmethode bij het definiëren van risicogroepen voor anogenitale dysplasie. Aanvullende HPV-diagnostiek wordt thans gebruikt in het kader van het bevolkingsonderzoek op cervixcarcinoom bij de herhaaluitstrijk na 6 maanden na een cytologische uitslag die past bij atypie en geringe tot matige dysplasie, respectievelijk Pap 2 of 3A. 23 De aanwezigheid van HPV heeft een sensitiviteit van 99% voor de detectie van cervicale dysplasie. Ook de specificiteit is hoog, maar alleen wanneer een HPV-test met de juiste klinische gevoeligheid wordt gebruikt. 24 In recentelijk gepubliceerde data uit een grote gerandomiseerde, prospectieve studie naar het gebruik van HPV-diagnostiek bij de primaire screening op cervixcarcinoom, bleek HPV-diagnostiek sensitiever dan cervixcytologie bij de detectie van cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN). 25 Na toevoegen van HPV-diagnostiek aan de screening via een cervixuitstrijk, nam de incidentie van CIN graad 2 en 3 of cervixcarcinoom bij volgende screeningsbezoeken af. 26 Voor afwijkende anuscytologie geldt dat 72% van de hiv-geïnfecteerde patiënten met een hrhpv-type afwijkende anuscytologie had, in vergelijking met 6% van de hiv-geïnfecteerde patiënten zonder hrhpvtype. 17,27 In een andere studie werd echter, ondanks de hoge prevalentie van hrhpv-types, geen correlatie tussen afwijkende anuscytologie en de aanwezigheid van HPV gevonden. 28 Gebruik van HPV-tests met de juiste klinische gevoeligheid moet hierin verbetering brengen. Omdat persisterende HPVinfecties gerelateerd zijn aan het optreden van een maligniteit, is herhaaldelijk testen noodzakelijk. Overige overwegingen Voor effectieve screening op anogenitale maligniteiten is de aanwezigheid van een goede infrastructuur t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n v o l. 3 n r

4 noodzakelijk. Met betrekking tot de screening op cervixcarcinoom is ruime ervaring aanwezig, maar voor screening op anuscarcinoom geldt dit niet. Overleg tussen alle betrokken specialismen over de juiste strategie is belangrijk. Aanvullend histologisch onderzoek in het kader van screening op anuscarcinoom is een belastend, pijnlijk onderzoek. Bovendien is de effectiviteit van de huidige behandeling van hiv-gerelateerde anale dysplasie beperkt, in tegenstelling tot de behandeling van cervicale dysplasie. De verschillende behandelstrategieën zoals lokale excisie, lokale chemotherapie, laserablatie, cryotherapie en liscoagulatie, kennen een behoorlijke morbiditeit en de recidiefkans is groot. 5,29 De opkomst bij het bevolkingsonderzoek op cervixcarcinoom onder de algemene bevolking is 70%. Van de resterende 30% respondeert 30% wel op een verzoek een zelf afgenomen vaginale uitstrijk in te sturen voor HPV-diagnostiek. 30 HPV-diagnostiek met behulp van een minder invasieve diagnostische methode, zoals een zelf afgenomen anale of vaginale uitstrijk dan wel urine-onderzoek, zou de compliantie onder de algemene bevolking en in het bijzonder de hiv-geïnfecteerde populatie kunnen bevorderen. Conclusie Er bestaan duidelijke nationale en internationale richtlijnen voor de screening van hiv-geïnfecteerde vrouwen op cervixcarcinoom. Voor de overige anogenitale maligniteiten zijn de richtlijnen minder duidelijk. Met name voor het anuscarcinoom is het te vroeg voor een richtlijn op basis van evidencebased data. Er is meer onderzoek nodig naar de betrouwbaarheid van anuscytologie als screeningsmethode. HPV-diagnostiek kan een belangrijke rol gaan spelen bij de primaire screening op anogenitale maligniteiten, gezien de bewezen hoge sensitiviteit en specificiteit die HPV-diagnostiek bij screening op cervixcarcinoom heeft laten zien. Voor het anuscarcinoom dient dit echter in vergelijkende studies verder te worden onderzocht. Referenties 1. Bosch FX, Lorincz A, Munoz N, Meijer CJ, Shah KV. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol 2002;55: Baseman JG, Koutsky LA. The epidemiology of human papillomavirus infections. J Clin Virol 2005;32 Suppl 1:S Hildesheim A, Herrero R, Castle PE, Wacholder S, Bratti MC, Sherman ME, et al. HPV co-factors related to the development of cervical cancer: results from a populationbased study in Costa Rica. Br J Cancer 2001;84: Sun XW, Kuhn L, Ellerbrock TV, Chiasson MA, Bush TJ, Wright TC. Human papillomavirus infection in women infected with the human immunodeficiency virus. N Engl J Med 1997;337: Chiao EY, Giordano TP, Palefsky JM, Tyring S, El Serag H. Screening HIV-infected individuals for anal cancer precursor lesions: a systematic review. Clin Infect Dis 2006;43: Gras L, Van Sighem A, Smit C, Zaheri S, Schuitemaker H, De Wolf F. Monitoring of human immunodeficiency virus (hiv) infection in the Netherlands. Report Stichting HIV Monitoring, Amsterdam Frisch M, Biggar RJ, Goedert JJ. Human papillomavirusassociated cancers in patients with human immunodeficiency virus infection and acquired immunodeficiency syndrome. J Natl Cancer Inst 2000;92: Kaplan JE, Masur H, Holmes KK. Guidelines for preventing opportunistic infections among HIV-infected persons Recommendations of the U.S. Public Health Service and the Infectious Diseases Society of America. MMWR Recomm Rep 2002;51: Nederlandse Vereniging van AIDS Behandelaren. Richtlijn Antiretrovirale behandeling. Herziene versie Te raadplegen op: (bekeken op 18 januari 2008). 10. Belafsky P, Clark RA, Kissinger P, Torres J. Natural history of low-grade squamous intraepithelial lesions in women infected with human immunodeficiency virus. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1996;11: Goldie SJ, Weinstein MC, Kuntz KM, Freedberg KA. The costs, clinical benefits, and cost-effectiveness of screening for cervical cancer in HIV-infected women. Ann Intern Med 1999;130: Cuzick J. Time to consider HPV testing in cervical screening. Ann Oncol 2001;12: Anderson JR, Paramsothy P, Heilig C, Jamieson DJ, Shah K, Duerr A. Accuracy of Papanicolaou test among HIV-infected women. Clin Infect Dis 2006;42: Spinillo A, Capuzzo E, Tenti P, De Santolo A, Piazzi G, Iasci A. Adequacy of screening cervical cytology among human immunodeficiency virus-seropositive women. Gynecol Oncol 1998;69: Palefsky JM, Holly EA, Efirdc JT, Da Costa M, Jay N, Berry JM, et al. Anal intraepithelial neoplasia in the highly active antiretroviral therapy era among HIV-positive men who have sex with men. AIDS 2005;19: Piketty C, Darragh TM, Da Costa M, Bruneval P, Heard I, Kazatchkine MD, et al. High prevalence of anal human papillomavirus infection and anal cancer precursors among HIV-infected persons in the absence of anal intercourse. Ann Intern Med 2003;138: v o l. 3 n r t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n

5 17. Wilkin TJ, Palmer S, Brudney KF, Chiasson MA, Wright TC. Anal intraepithelial neoplasia in heterosexual and homosexual HIV-positive men with access to antiretroviral therapy. J Infect Dis 2004;190: Durante AJ, Williams AB, Da Costa M, Darragh TM, Khoshnood K, Palefsky JM. Incidence of anal cytological abnormalities in a cohort of human immunodeficiency virus-infected women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003;12: Hillemanns P, Ellerbrock TV, Dole P, Sun XW, Chiasson MA, Wright TC. Prevalence of anal human papillomavirus infection and anal cytologic abnormalities in HIV-seropositive women. AIDS 1996;10: Holly EA, Ralston ML, Darragh TM, Greenblatt RM, Jay N, Palefsky JM. Prevalence and risk factors for anal squamous intraepithelial lesions in women. J Natl Cancer Inst 2001;93: Nandwani R United Kingdom national guideline on the sexual health of people with HIV: sexually transmitted infections. Int J STD AIDS 2006;17: Palefsky JM, Holly EA, Hogeboom CJ, Berry JM, Jay N, Darragh TM. Anal cytology as a screening tool for anal squamous intraepithelial lesions. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1997;14: Commissie cytologie. Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP). Praktijkrichtlijn versie 2.0. Voor kwaliteitsborging van cytopathologisch onderzoek van de baarmoederhals Te raadplegen op: (bekeken op 18 januari 2008). 24. Brink AA, Snijders PJ, Meijer CJ, Berkhof J, Verheijen RH. HPV testing in cervical screening. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2006;20: Mayrand MH, Duarte-Franco E, Rodrigues I, Walter SD, Hanley J, Ferenczy A, et al. Human papillomavirus DNA versus Papanicolaou screening tests for cervical cancer. N Engl J Med 2007;357: Naucler P, Ryd W, Tornberg S, Strand A, Wadell G, Elfgren K, et al. Human papillomavirus and Papanicolaou tests to screen for cervical cancer. N Engl J Med 2007;357: Salit I, Tinmouth J, Lytwyn A, Chapman W, Mahony J, Raboud J. Anal cancer screening: test characteristics of cytology and oncolgenic HPV testing for the detection of anal dysplasia (abstract 899). 12th Annual Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Boston, Verenigde Staten February Te raadplegen op: (bekeken op 18 januari 2008). 28. Fox PA, Seet JE, Stebbing J, Francis N, Barton SE, Strauss S, et al. The value of anal cytology and human papillomavirus typing in the detection of anal intraepithelial neoplasia: a review of cases from an anoscopy clinic. Sex Transm Infect 2005;81: Devaraj B, Cosman BC. Expectant management of anal squamous dysplasia in patients with HIV. Dis Colon Rectum 2006;49: Nobbenhuis MA, Helmerhorst TJ, Van den Brule AJ, Rozendaal L, Jaspars LH, Voorhorst FJ, et al. Primary screening for high risk HPV by home obtained cervicovaginal lavage is an alternative screening tool for unscreened women. J Clin Pathol 2002;55: Ontvangen 12 december 2007, geaccepteerd 23 januari C o r r e s p o n d e n t i e a d r e s Mw. drs. E. Jong, internist in opleiding Dhr. dr. J.W. Mulder, internist Dhr. dr. E.C.M. van Gorp, internist-infectioloog Slotervaartziekenhuis Afdeling Inwendige Geneeskunde Postbus BK Amsterdam adres: igejo@slz.nl Dhr. dr. P.H.M. Smits, moleculair bioloog Afdeling Moleculaire Biologie Dhr. prof. dr. K. Brinkman, internist-infectioloog Onze Lieve Vrouwe Gasthuis Afdeling Inwendige Geneeskunde Postbus HM Amsterdam Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n v o l. 3 n r