13 Ioannidis JP, Cappelleri JC, Lau J, Skolnik PR, Melville B,

Transcriptie

1 6 Abramson NS, Wald KS, Grenvik AN, Robinson D, Snyder JV. Adverse occurrences in intensive care units. JAMA 1980;244: Wright D, Mackenzie SJ, Buchan I, Cairns CS, Price LE. Critical incidents in the intensive therapy unit. Lancet 1991;338: Buckley TA, Short TG, Rowbottom YM, Oh TE. Critical incident reporting in the intensive care unit. Anaesthesia 1997;52: Beckmann U, Baldwin I, Durie M, Morrison A, Shaw L. Problems associated with nursing staff shortage: an analysis of the first 3600 incident reports submitted to the Australian Incident Monitoring Study (AIMS-ICU). Anaesth Intensive Care 1998;26: Nolan TW. System changes to improve patient safety. BMJ 2000; 320: Cohen J. A coefficient of agreement for nominal scales. Educ Psychol Meas 1960;20: Landis JR, Koch GG. The measurement of observer agreement for categorical data. Biometrics 1977;33: Ioannidis JP, Cappelleri JC, Lau J, Skolnik PR, Melville B, Chalmers TC, et al. Early or deferred zidovudine therapy in HIVinfected patients without an AIDS-defining illness. Ann Intern Med 1995;122: Rothman KJ. Stratified analysis. In: Rothman KJ, editor. Modern Epidemiology. Boston: Little Brown; p Streiner DL, Norman GR. Health measurement scales. A practical guide to their development and use. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; Vincent C, Taylor-Adams S, Chapman EJ, Hewett D, Prior S, Strange P, et al. How to investigate and analyse clinical incidents: clinical risk unit and associations of litigation and risk management protocol. BMJ 2000;320: Berwick DM. A primer on leading the improvement of systems. BMJ 1996;312: Aanvaard op 4 september 2002 Oorspronkelijke stukken Expectatief beleid versus lisexcisies na 2 opeenvolgende Pap-2-uitstrijkjes: op termijn minder ingrepen en een gelijke uitkomst; geen wezenlijke bijdrage te verwachten van detectie van hoogrisico-humaanpapillomavirus r.l.m.bekkers, a.g.j.m.hanselaar, w.j.g.melchers, j.h.m.van schaik, h.boonstra en l.f.a.g.massuger Het te volgen beleid bij patiënten verwezen met 2 opeenvolgende Papanicolaou-klasse-2(Pap-2)-uitstrijkjes bij het bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker (BVO) blijft een klinisch probleem. Ruim 70% van deze patiënten heeft geen (pre)maligne afwijking van de baarmoedermond en slechts bij een klein deel (6-12%) wordt in vervolguitstrijkjes een afwijking verdacht voor cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) gezien.1-3 Echter, van alle patiënten met een CIN-2- of CIN-3- afwijking blijkt retrospectief een aanzienlijk deel in een eerder stadium een Pap-2-uitstrijkje te hebben gehad.4 In 1992 werd 12% van alle BVO-uitstrijkjes in Nederland beoordeeld als een Pap 2. 4 Bij de reorganisatie van het BVO in 1996 werden de diagnostische criteria van Pap 2 gereviseerd en aangescherpt, waardoor het aantal Pap-2-uitstrijkjes daalde tot onder 5%. 5 Bij ongeveer 2% zijn er 2 opeenvolgende Pap-2-uitstrijkjes en deze patiënten worden sinds 1997 verwezen naar een gynaecoloog voor colposcopisch onderzoek en eventuele behandeling. Colposcopie heeft een hoge voorspellende waarde voor het opsporen van CIN-afwijkingen (tot Universitair Medisch Centrum St Radboud, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen. Afd. Gynaecologie en Obstetrie: R.L.M.Bekkers, assistent-geneeskundige; prof.dr.h.boonstra en dr.l.f.a.g.massuger, gynaecologen. Afd. Pathologie: dr.a.g.j.m.hanselaar, patholoog. Afd. Medische Microbiologie: dr.w.j.g.melchers, moleculair bioloog. Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, afd. Gynaecologie en Obstetrie, Nijmegen. J.H.M.van Schaik, gynaecoloog. Correspondentieadres: R.L.M.Bekkers (r.bekkers@obgyn.umcn.nl). Zie ook het artikel op bl Samenvatting: zie volgende bladzijde. 78%), maar een lage specificiteit, waardoor vaak overbehandeling plaatsvindt Om overbehandeling te voorkomen zou tijdens colposcopie een meer expectatief beleid moeten worden gevolgd, of er zou vóór verwijzing een triage moeten plaatsvinden. Triage door detectie van hoogrisico-humaanpapillomavirus (hr-hpv) in uitstrijkjes, waarbij uitsluitend vrouwen met een positieve hr-hpv-test worden verwezen voor colposcopie, wordt in verschillende studies aanbevolen om overbehandeling bij Pap-2-uitstrijkjes te verminderen In deze studie vergeleken wij retrospectief bij patiënten, verwezen met 2 opeenvolgende Pap-2-uitstrijkjes, de uitkomst na langdurige cytologische follow-up bij een expectatief beleid in één kliniek met die na een agressief beleid in een andere kliniek, om te bepalen welke benadering te prefereren is. Daarnaast onderzochten wij retrospectief, bij patiënten bij wie een expectatief beleid was gevoerd, of hr-hpv-triage zou kunnen leiden tot minder verwijzingen, zonder dat patiënten met CINafwijkingen onbehandeld blijven. methode Colposcopie. Van 1 april november 1999 waren vanuit het BVO 295 patiënten met 2 opeenvolgende Pap-2-uitstrijkjes verwezen naar het Universitair Medisch Centrum St Radboud Nijmegen (UMC) en het 302 Ned Tijdschr Geneeskd februari;147(7)

2 samenvatting Doel. Bepalen van het aantal ingrepen en de uitkomsten bij patiënten verwezen met 2 opeenvolgende Pap-2-uitstrijkjes die expectatief of agressief werden behandeld, alsmede nagaan of triage door detectie van hoogrisico-humaanpapillomavirus (hr-hpv), waarbij uitsluitend hr-hpv-positieve patiënten verwezen werden, zou leiden tot identificatie van alle patiënten met cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN). Opzet. Retrospectief vergelijkend onderzoek en retrospectief cohortonderzoek. Methode. 282 patiënten die in 1997/ 99 waren verwezen na 2 opeenvolgende Pap-2-uitstrijkjes bij het bevolkingsonderzoek werden geïncludeerd. Patiënten verwezen naar het Universitair Medisch Centrum St Radboud (n = 140; gemiddelde leeftijd: 45 jaar) ondergingen een colposcopie waarbij uitsluitend afwijkingen suggestief voor CIN 3 werden behandeld. Alle andere colposcopische afwijkingen (CIN 2 of minder) waren niet behandeld, maar prospectief gecontroleerd. Patiënten verwezen naar het Canisius Wilhelmina Ziekenhuis (n = 142; gemiddelde leeftijd: 44 jaar) ondergingen colposcopie waarbij iedere colposcopische afwijking (inclusief CIN 2 en minder) direct werd behandeld. Van deze 2 groepen patiënten werden de uiteindelijke cytologische follow-up, het aantal lisexcisies en het aantal patiënten met CIN vergeleken. De gemiddelde follow-upduur was 40 maanden. Bij de eerste groep werd retrospectief tevens het effect van triage door middel van hr-hpv-detectie onderzocht. Resultaten. Met het expectatieve beleid waren statistisch significant minder lisexcisies verricht: 13 versus 124. Na de follow-upperiode was er geen statistisch significant verschil tussen beide groepen in het aantal patiënten met persisterend Pap 2: 16 (11%) versus 12 (8%). Triage met hr-hpv-detectie zou alle patiënten met CIN 3 identificeren, 50% van de patiënten met CIN 2, en geen van de patiënten met CIN 1: van de 48 hr-hpvpositieve vrouwen had 1 een CIN-3- en hadden 3 een CIN-2- afwijking; van de overige 92 vrouwen hadden 2 een CIN-1- en 3 een CIN-2-afwijking. Conclusie. Het expectatieve beleid leidde tot minder ingrepen terwijl het aantal vrouwen met persisterende Pap-2-afwijkingen niet meer was dan bij een agressief beleid. Triage met hr-hpv zou het aantal verwijzingen en colposcopieën kunnen verminderen, maar controle-uitstrijkjes bij vrouwen met of zonder hr-hpv blijven nodig. Canisius Wilhelmina Ziekenhuis Nijmegen (CWZ). Acht patiënten van het UMC en 5 van het CWZ werden niet geïncludeerd in deze studie vanwege cervicale poliepen. De analyse betrof uiteindelijk 140 patiënten in het UMC met een gemiddelde leeftijd van 45 jaar (uitersten: 30-61), en 142 patiënten in het CWZ met een gemiddelde leeftijd van 44 jaar (uitersten: 30-64). Of patiënten naar het UMC dan wel naar het CWZ waren verwezen, was uitsluitend afhankelijk van de verwijzend huisarts en werd niet beïnvloed door dit onderzoek. Alle 282 patiënten ondergingen binnen een maand na het eerste bezoek aan de gynaecoloog een colposcopie. In het UMC was een expectatief beleid gevolgd waarbij uitsluitend bij een colposcopisch vermoeden van een CIN-3-afwijking of meer een diathermische lisexcisie werd verricht. Alle andere colposcopische afwijkingen (CIN 2 of minder) waren niet behandeld, maar prospectief gecontroleerd. In het CWZ bestond het standaardbeleid uit een lisexcisie of -biopsie tenzij er geen afwijkingen werden gezien bij een betrouwbare colposcopie. Alle patiënten van beide groepen waren gecontroleerd met uitstrijkjes 6 en 12 maanden na de initiële colposcopie conform de landelijke afspraak. 10 In het UMC werd bij vervolgonderzoek de colposcopie herhaald indien patiënten persisterende Pap-2-uitstrijkjes hadden gedurende langer dan 12 maanden, of eerder indien de vervolguitstrijkjes toenemend afwijkend waren. Tijdens deze tweede colposcopie waren alle afwijkingen verdacht voor CIN met een diathermische lisexcisie verwijderd. Indien in het CWZ wegens Pap 3A of hoger in vervolguitstrijkjes een tweede colposcopie was verricht, was er altijd een lisexcisie uitgevoerd. De followup van alle patiënten was in het UMC gemiddeld 41 maanden (uitersten: 24-54) en in het CWZ gemiddeld 39 maanden (uitersten 24-52). De patiënten van het UMC en CWZ werden met elkaar vergeleken wat betreft het aantal persisterend afwijkende uitstrijkjes na de follow-upperiode, het aantal diathermische lisexcisies en de detectie van CIN. Alle patiënten met 2 opeenvolgende normale uitstrijkjes, of een normaal uitstrijkje met een normaal colposcopisch beeld werden verondersteld geen afwijking te hebben dan wel adequaat behandeld te zijn. Hr-HPV-detectie. Bij de 140 patiënten in het UMC werd tijdens het eerste consult met een cervex brush (Rovers, Oss) een uitstrijkje gemaakt, waarop hr-hpvdetectie mogelijk was. Voor detectie van hr-hpv werd een zeer gevoelige kortfragment-polymerasekettingreactie (SPF- 10 -PCR) uitgevoerd, gevolgd door een reverse -hybridisatie in een line probe assay (LiPA) ter simultane genotypering van 25 HPV-genotypen, waaronder 13 hr-hpv-genotypen. 11 Analyse. Statistische analysen werden verricht met de χ 2 -toets, de t-toets voor 2 steekproeven en de berekening van het 95%-betrouwbaarheidsinterval. Een waarde van p 0,05 werd als statistisch significant beschouwd. resultaten Colposcopie. Tijdens de initiële colposcopie werd in het UMC bij 2 patiënten (1%) en in het CWZ bij 119 patiënten (84%) een diathermische lisexcisie verricht. Histopathologisch onderzoek toonde 1 CIN-3-afwijking en 1 CIN-2-afwijking in de UMC-groep aan, en 15 CIN- 1-, 9 CIN-2- en 5 CIN-3- afwijkingen in de CWZ-groep (tabel 1). Gedurende de eerste 12 maanden follow-up werd bij 2 patiënten van het UMC alsnog een diathermische lisexcisie uitgevoerd wegens een toenemend afwijkend uitstrijkje (Pap 3A of meer). Bij nog eens 9 patiënten werd na meer dan 12 maanden follow-up een diathermische lisexcisie uitgevoerd, 7 maal wegens een Pap-3Auitstrijkje en 2 maal wegens persisterende Pap-2-uitstrijkjes met een colposcopische afwijking die deed denken aan CIN. Histopathologisch onderzoek bij deze 11 patiënten toonde geen CIN bij 4 patiënten, CIN 1 bij 2 patiënten en CIN 2 bij 5 patiënten (zie tabel 1). Ned Tijdschr Geneeskd februari;147(7) 303

3 TABEL 1. Aantallen vrouwen bij wie een diathermische lisexcisie werd verricht tijdens colposcopie na 2 maal een Pap-2-uitslag en de histologische uitslagen van de excisiebiopten; Universitair Medisch Centrum St Radboud (UMC; behandeling bij cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN)-3) en Canisius Wilhelmina Ziekenhuis (CWZ; behandeling vanaf CIN-1), te Nijmegen, 1997/ 99 excisiebiopt UMC CWZ initieel follow-up totaal initieel follow-up totaal geen CIN CIN CIN CIN totaal * * *χ 2 100; p 0,0001. Tijdens follow-up in het CWZ ondergingen 5 patiënten een tweede diathermische lisexcisie binnen 12 maanden na de eerste colposcopie, 4 maal wegens een Pap 3A en 1 maal vanwege een persisterende Pap 2. Histopathologisch onderzoek toonde CIN 1 bij 3 patiënten en geen CIN bij 2 patiënten (zie tabel 1). In het CWZ was statistisch significant vaker een normaal eerste vervolguitstrijkje gevonden dan in het UMC (respectievelijk 92 en 70 patiënten; χ 2 = 5,80; p < 0,02). Na gemiddeld 40 maanden waren er echter geen statistisch significante verschillen tijdens de follow-up tussen de patiënten van het CWZ en het UMC (tabel 2). Het aantal diathermische lisexcisies, respectievelijk 13 in het UMC en 124 in het CWZ, was statistisch significant verschillend (zie tabel 1). Uiteindelijk was er geen statistisch significant verschil in het aantal patiënten dat na 40 maanden nog persisterende Pap-2-uitstrijkjes had tussen het UMC (11%) en het CWZ (8%) (zie tabel 2). HPV-triage (UMC). Bij 48 patiënten van de 140 patiënten (34%) was hr-hpv gedetecteerd in het uitstrijkje ten tijde van de verwijzing. Bij 1 van de hr-hpv-positieve patiënten werd een CIN-3-afwijking vastgesteld en bij 3 een CIN-2-afwijking. Van de hr-hpv-negatieve patiënten werd bij 2 patiënten een CIN-1-afwijking vastgesteld en bij 3 patiënten een CIN-2-afwijking. Er was geen statistisch significant verschil in uiteindelijke cytologische follow-up tussen patiënten die hr-hpv-positief en TABEL 2. Cytologische bevindingen bij 282 vrouwen (%; 95%-BI), gemiddeld 40 maanden na colposcopie wegens 2 maal een Pap-2-uitslag; Universitair Medisch Centrum St Radboud (UMC) en Canisius Wilhelmina Ziekenhuis (CWZ) te Nijmegen, 1997/ 99* follow-up UMC CWZ (n = 140) (n = 142) geen 0 (0; 0-1) 2 (1; 0-6) 2 normale uitstrijkjes 93 (66; 58-74) 95 (68; 60-76) normaal colposcopisch beeld met 1 normaal uitstrijkje 31 (22; 15-29) 33 (23; 16-30) persisterende Pap-2-uitstrijkjes 16 (11; 6-16) 12 (8; 4-12) *In geen van de 4 groepen was er een statistisch significant verschil tussen UMC en CWZ. degenen die hr-hpv-negatief waren, echter, de 95%- betrouwbaarheidsintervallen waren groot (tabel 3). Indien de aanwezigheid van hr-hpv als triage was gebruikt, zouden 48 patiënten verwezen zijn voor colposcopie. Er zouden 2 patiënten met CIN 1 en 3 patiënten met CIN 2 niet zijn verwezen. Indien triage zou plaatsvinden waarbij alleen patiënten met een positieve hr-hpv-test en/of een afwijkend eerste vervolguitstrijkje werden verwezen, zouden 70 patiënten verwezen zijn. Met dit beleid zouden nog steeds 2 patiënten met CIN 2 en 1 patiënt met CIN 1 niet zijn verwezen. Deze patiënten hadden echter toenemend afwijkende uitstrijkjes of persisterende Pap-2-uitstrijkjes met een afwijkende colposcopie gedurende de verdere follow-up. Deze patiënten zouden bij follow-up met alleen conventionele uitstrijkjes alsnog zijn verwezen. beschouwing Deze studie bevestigt dat vrouwen verwezen met 2 opeenvolgende Pap-2-uitstrijkjes een laag risico op een CIN-2- of CIN-3-afwijking hebben Op het moment van verwijzing was met een agressief beleid bij in totaal 20% van de patiënten (CWZ) een CIN-afwijking vastgesteld, van wie de helft een CIN-2- of -3-afwijking had. Dit komt overeen met de literatuur waarbij histologisch onderzoek werd verricht na 1 maal een Pap-2-uitslag. 38 In het UMC was met een expectatief beleid uiteindelijk bij in totaal slechts 6% een CIN-afwijking gevonden, waarvan bij 5% een CIN-2- of CIN-3-afwijking. Dit bevestigt dat met een expectatief beleid veel met name laaggradige CIN-afwijkingen in regressie gaan en dat behandeling vaak achterwege kan blijven. 1-3 In het CWZ hadden patiënten statistisch significant vaker een normaal eerste vervolguitstrijkje na de initiële colposcopie. Blijkbaar leidt een diathermische lisexcisie bij patiënten met 2 keer een Pap-2-uitstrijkje, onafhankelijk van het al of niet aanwezig zijn van een CINafwijking, sneller tot normale vervolguitstrijkjes dan indien er geen diathermische lisexcisie wordt verricht. Uiteindelijk was er geen statistisch significant verschil op de lange termijn in vervolguitstrijkjes tussen het CWZ en het UMC. Het grootste deel van de patiënten verwezen met 2 opeenvolgende Pap-2-uitstrijkjes had na 40 maanden normale vervolguitstrijkjes. Het aanvankelijke voordeel van de snellere normalisatie van vervolguitstrijkjes na het agressieve beleid lijkt uiteindelijk dus geen werkelijk voordeel op te leveren. Met colposcopie waren in het UMC niet alle patiënten met uiteindelijk een CIN-afwijking correct geïdentificeerd. Vooral CIN-1- en CIN-2-afwijkingen zijn colposcopisch moeilijk correct te classificeren, terwijl dat bij CIN-3-afwijkingen juist wel goed kan. 6 Het feit dat in het UMC tijdens de follow-up geen nieuwe patiënten met een CIN-3-afwijking waren gediagnosticeerd, lijkt dit te onderstrepen. Vanuit het oogpunt van patiëntvriendelijkheid en kosteneffectiviteit lijkt het expectatieve beleid zoals dat in het UMC gevoerd wordt, de voorkeur te krijgen. Zelfs indien alle patiënten met persisterend afwijkende uitstrijkjes alsnog een colposcopie met diathermische lis- 304 Ned Tijdschr Geneeskd februari;147(7)

4 TABEL 3. Cytologische bevindingen en cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) bij 140 vrouwen met gemiddeld 40 maanden tevoren 2 maal een Pap-2-uitslag, verdeeld naar aan- of afwezigheid van hoogrisico-humaanpapillomavirus (hr-hpv); Universitair Medisch Centrum St Radboud te Nijmegen, 1997/ 99 hr-hpv-positief hr-hpv-negatief (n = 48) (n = 92) 2 normale uitstrijkjes* 31 (65; 52-78) 62 (67; 57-77) normaal colposcopisch beeld met 1 normaal uitstrijkje* 12 (25; 13-37) 19 (21; 11-27) persisterende Pap-2-uitstrijkjes* 5 (10; 2-18) 11 (12; 5-19) CIN *Geen significant verschil tussen hr-hpv-positief en -negatief. excisie zouden ondergaan, zouden in het CWZ bijna 5 maal zoveel lisexcisies zijn uitgevoerd. De patiënt en gynaecoloog zouden echter de snellere normalisatie van vervolguitstrijkjes kunnen prefereren boven een expectatief beleid. Aangezien het hier een niet-gerandomiseerde studie betreft, dienen de gevonden verschillen met enige voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd. Een verschil in populatie lijkt niet waarschijnlijk aangezien het vrouwen uit dezelfde stad betrof, de gemiddelde leeftijd vergelijkbaar was en alle patiënten voor het eerst verwezen waren met 2 opeenvolgende Pap-2-uitstrijkjes in het BVO. Verschillen in andere factoren, zoals seksueel gedrag, roken, sociale status en hr-hpv-positiviteit, zijn niet uit te sluiten. Van deze factoren is aangetoond dat ze van invloed kunnen zijn op het krijgen van een afwijkend uitstrijkje of CIN, 12 maar het is onduidelijk of deze factoren nog steeds een rol spelen als een afwijkend uitstrijkje of CIN gevonden is. Het grote verschil tussen de groepen in het aantal lisexcisies en in de detectie van CIN 1 kan, ons inziens, hoogstens deels door verschillen in de genoemde factoren worden verklaard. Triage met hr-hpv-detectie. De 34% hr-hpv-positieve patiënten in deze studie is iets lager dan in andere studies. 7-9 In die studies betrof het echter tevens patiënten met een Pap-3A-uitslag met geringe dysplasie (met een hogere prevalentie van hr-hpv) of uitsluitend patiënten met een eenmalig Pap-2-uitstrijkje. De prevalentie van hr-hpv na 2 opeenvolgende Pap-2-uitstrijkjes is mogelijk lager dan na eenmalig een Pap-2-uitslag, doordat hr-hpv reeds geklaard kan zijn ten tijde van het tweede uitstrijkje, terwijl de afwijking aan de cervix nog wel bestaat. Een gebrek aan sensitiviteit van de gebruikte HPV-detectiemethode lijkt onwaarschijnlijk gezien de eerder gerapporteerde hoge sensitiviteit. 11 Met hr-hpv-detectie waren 1 patiënt met CIN 3 en 3 van de 6 patiënten met CIN 2 correct geïdentificeerd. Voor het niet-detecteren van hr-hpv bij 3 patiënten met CIN 2 zijn verschillende verklaringen mogelijk. Ten eerste kan de CIN-2-afwijking zich hebben ontwikkeld zonder dat hr-hpv aanwezig was. 13 Ten tweede kan de hr-hpv-test onterecht negatief zijn geweest. Ten derde kan de CIN-afwijking zijn ontstaan na de HPV-test, maar voor de lisexcisie, hoewel het korte tijdsinterval (0-18 maanden) dit onwaarschijnlijk maakt. Het blijkt dat met hr-hpv-triage, zelfs indien gecombineerd met een eerste vervolguitstrijkje, niet alle patiënten met CIN 1 en 2 geïdentificeerd worden. Daardoor blijft follow-up van hr-hpv-negatieve patiënten noodzakelijk door middel van óf vervolguitstrijkjes, óf een nieuwe hr- HPV-test, óf een colposcopie. Voor deze tegenvallende resultaten van hr-hpv-triage werd reeds eerder gewaarschuwd, onder andere in dit tijdschrift Echter, mogelijk wordt de waarde van hr-hpv-triage onderschat en hebben juist de hr-hpv-positieve patiënten een verhoogd risico om in een later stadium (langer dan de follow-up in deze studie) een CIN-afwijking te krijgen. 16 Daarnaast is het mogelijk dat hr-hpv-negatieve CINafwijkingen klinisch niet relevant zijn omdat juist deze afwijkingen in regressie gaan bij langere follow-up. 16 Gezien het kleine aantal patiënten in deze studie en de daardoor grote betrouwbaarheidsintervallen zijn definitieve conclusies over triage van hr-hpv-detectie bij patiënten met 2 keer een Pap-2-uitslag niet mogelijk. Echter, vooralsnog lijken de hoge kosten van hr-hpvdetectie, geschat op US$ 3000, om 1 patiënt met CIN te identificeren, 17 het gebruik van hr-hpv-detectie bij deze patiënten te beperken. Het huidige beleid bij patiënten met 2 opeenvolgende Pap-2-uitstrijkjes in het BVO heeft een hoog aantal onnodige verwijzingen en behandelingen tot gevolg. Een expectatief beleid, waarbij met colposcopie alleen patiënten met CIN-3-afwijkingen geïdentificeerd en behandeld worden en behandeling van de andere patiënten tenminste 12 maanden wordt uitgesteld, leidt tot statistisch significant minder overbehandeling. Triage met hr-hpv-detectie vóór verwijzing leidt tot een vermindering van het aantal verwijzingen en colposcopieën van ongeveer 60%. Echter, follow-up van zowel alle hr- HPV-negatieve patiënten als alle patiënten die colposcopie ondergaan, blijft noodzakelijk om alle CIN-afwijkingen op te sporen. Daarnaast moet afgewogen worden of de kosten van een hr-hpv-test bij alle patiënten opweegt tegen 60% minder verwijzingen. Een derde optie is het controleren van patiënten met 2 keer een Pap-2- uitslag met uitsluitend vervolguitstrijkjes. Gezien het grote aantal patiënten met normale vervolguitstrijkjes en de kleine kans op een CIN-2- of CIN-3-afwijking lijkt dit laatste het meest kosteneffectief en patiëntvriendelijk. Voorlopig lijkt het raadzaam patiënten met 2 opeenvolgende Pap-2-uitstrijkjes in het BVO te verwijzen voor colposcopie, waarbij dan een expectatief beleid wordt gevoerd, conform het landelijke standpunt van de Coördinatiecommissie baarmoederhalskankeronderzoek. 10 De waarde van hr-hpv-triage staat niet bij voorbaat vast en verdient verder onderzoek voor de Nederlandse situatie. Hierbij zullen de effectiviteit in het opsporen van CIN, kosteneffectiviteit, patiëntvriendelijkheid, en een vergelijk van hr-hpv-triage met een beleid bestaande uit uitsluitend vervolguitstrijkjes of in combinatie hiermee moeten worden onderzocht. Ned Tijdschr Geneeskd februari;147(7) 305

5 Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: Koningin Wilhelmina Fonds (project ). abstract Wait-and-see policy versus loop excision after two consecutive Pap 2 cervical smears: fewer interventions and an equivalent outcome over time; no real contribution to be expected from highrisk human papillomavirus detection Objective. To determine the number interventions and outcomes in patients referred with two consecutive Pap 2 cervical smear results who were managed either by a wait-and-see policy or aggressively, and to determine whether triage with high-risk human papillomavirus (hr-hpv) detection, resulting in the referral of only hr-hpv positive patients, would lead to the detection of all patients with cervical intraepithelial neoplasia (CIN). Design. Retrospective comparison and retrospective cohort study. Method. 282 patients referred in 1997/ 99 with 2 consecutive Pap 2 cervical smears in the screening program were included. Patients referred to the UMC St Radboud Hospital (n = 140; mean age: 45 years) underwent a colposcopy during which only lesions suggestive for CIN 3 were treated. All other colposcopic lesions (CIN 2 or less) were not treated but followed prospectively. Patients referred to the Canisius Wilhelmina Hospital (CWZ) (n = 142; mean age: 44 years) underwent colposcopy during which all colposcopic lesions (including CIN 2 or less) were treated directly. The two groups were compared in terms of the final cytological follow-up, the number of loop excisions, and the number of patients with CIN. The mean follow up was 40 months. In the first group, the effect of triage using hr-hpv detection was also investigated retrospectively. Results. With the wait-and-see approach, statistically significantly fewer diathermic loop excisions were done: 13 versus 124. After the follow-up period there was no statistically significant difference between the two groups in terms of the number of patients with persisting Pap 2: 16 (11%) versus 12 (8%). Triage with hr-hpv detection would identify all patients with CIN 3, 50% of the patients with CIN 2, and none of the patients with CIN 1; of the 48 hr-hpv-positive women, 1 had a CIN 3 lesion and 3 had a CIN 2 lesion; of the remaining 92 women, 2 had a CIN 1 lesion and 3 had a CIN 2 lesion. Conclusion. The wait-and-see approach led to fewer interventions, while the number of women with persisting Pap 2 smears was not higher than with the aggressive approach. Triage with hr-hpv may reduce the number of referrals and colposcopies, but follow-up remains necessary in all women regardless of hr-hpv status. literatuur 1 Baldauf JJ, Ritter J. Comparison of the risks of cytologic surveillance of women with atypical cells or low-grade abnormalities on cervical smear: review of the literature. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998;76: Melnikow J, Nuovo J, Willan AR, Chan BKS, Howell LP. Natural history of cervical squamous intraepithelial lesions: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1998;92(4 Pt 2): Morin C, Bairati I, Bouchard C, Fortier M, Roy M, Moore L, et al. Managing atypical squamous cells of undetermined significance in Papanicolaou smears. J Reprod Med 2001;46: Giard RWM, Hermans J, Doornewaard H. Landelijke resultaten van cervixcytologische diagnostiek in 1992; de screening kan doelmatiger. Ned Tijdschr Geneeskd 1994;138: Hanselaar AGJM. Test op humaan papillomavirus: voorlopig geen meerwaarde voor het al verbeterde bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144: Hopman EH, Kenemans P, Helmerhorst ThJM. Positive predictive rate of colposcopic examination of the cervix uteri: an overview of literature. Obstet Gynecol Surv 1998;53: Schneider A, Hoyer H, Lotz B, Leistritza S, Kühne-Heid R, Nindl I, et al. Screening for high-grade cervical intra-epithelial neoplasia and cancer by testing for high-risk HPV, routine cytology or colposcopy. Int J Cancer 2000;89: Solomon D, Schiffman M, Tarone R. Comparison of three management strategies for patients with atypical squamous cells of undetermined significance: baseline results from a randomized trial. ALTS Study group. J Natl Cancer Inst 2001;93: Sherman ME, Schiffman M, Cox JT. Effects of age and human papilloma viral load on colposcopy triage: data from the randomized Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance/Low- Grade Squamous Intraepithelial Lesion Triage Study (ALTS). J Natl Cancer Inst 2002;94: Helmerhorst ThJM, Wijnen JA. Richtlijnen bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker. Ned Tijdschr Obstet Gynaecol 1998;111: Melchers WJ, Bakkers JM, Wang J, Wilde PCM de, Boonstra H, Quint WGV, et al. Short fragment polymerase chain reaction reverse hybridization line probe assay to detect and genotype a broad spectrum of human papillomavirus types. Clinical evaluation and follow-up. Am J Pathol 1999;155: Bosch FX, Lorincz A, Munoz N, Meijer CJ, Shah KV. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol 2002;55: Woodman CB, Collins S, Winter H, Bailey A, Ellis J, Prior P, et al. Natural history of cervical human papillomavirus infection in young women: a longitudinal cohort study. Lancet 2001;357: Giard RWM, Coebergh JWW. Bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker: eventuele winst niet bij voorbaat groter door diagnostiek op humaan papillomavirus. Ned Tijdschr Geneeskd 2000; 144: Herbst AL, Pickett KE, Follen M, Noller KL. The management of ASCUS cervical cytologic abnormalities and HPV testing: a cautionary note. Obstet Gynecol 2001;98(5 Pt 1): Nobbenhuis MA, Walboomers JM, Helmerhorst ThJM, Rozendaal L, Remmink AJ, Risse EK, et al. Relation of human papillomavirus status to cervical lesions and consequences for cervical-cancer screening: a prospective study. Lancet 1999;354: Lytwyn A, Sellors JW, Mahony JB, Daya D, Chapman W, Ellis N, et al. Comparison of human papillomavirus DNA testing and repeat Papanicolaou test in women with low-grade cervical cytologic abnormalities: a randomized trial. HPV Effectiveness in Lowgrade Paps (HELP) Study No. 1 Group. CMAJ 2000;163: Aanvaard op 11 oktober Ned Tijdschr Geneeskd februari;147(7)