9 e Symposium Stichting Baarmoederhalskanker. preventie Oost

Transcriptie

1 9 e Symposium Stichting Baarmoederhalskanker preventie Oost 2 e lustrum HPV, het begin of het einde? Maandag 12 november 2007 Nationaal Sportcentrum Papendal, Arnhem Mede onder auspiciën Microsymposium Pathologie

2 Inhoudsopgave: Voorwoord... 3 Programma... 4 Abstracts... 6 t/m 15 2

3 VOORWOORD Dit jaar wordt het 9 e Papendal symposium extra feestelijk omdat de Stichting Baarmoederhalskankerpreventie Oost tien jaar bestaat. Het symposium staat in het teken van HPV. Inmiddels is iedereen het er wel over eens dat HPV cruciaal is voor het ontstaan van baarmoederhalskanker. De exacte rol die HPV straks zal gaan krijgen in het Nederlandse screeningsprogramma is echter nog niet duidelijk. Daarbij kunnen belangrijke vragen gesteld worden. Is HPV diagnostiek tot nu toe effectief geweest in het opsporen van afwijkingen van de baarmoederhals? Is profylactische HPV vaccinatie zinvol? Wanneer moet je beginnen met vaccinatie? Welke voor- en nadelen kleven er aan een HPV test, indien uitgevoerd aan het begin van het BVO-traject? Wil ik wel weten of ik HPV positief ben? Wat moet ik met deze kennis? Een keur aan sprekers zal u op de hoogte brengen van de Ins en Outs ten aanzien van HPV. J. Bulten, Regionaal coordinerend patholoog 3

4 PROGRAMMA Maandag 12 november Opening en welkom Van HPV naar baarmoederhalskanker (als biologisch proces) Dr. W. Melchers, medisch microbioloog, UMC St Radboud HPV in het diagnostisch proces van baarmoederhalskanker (triagering) Dr. M. Arbyn, epidemioloog, Universiteit Brussel Profylactisch vaccineren tegen HPV Dr. H.W. Nijman, gynaeco-oncoloog, UMC Groningen Pauze Vóór HPV testen in BVO baarmoederhalskanker Drs. S. Bulk, arts i.o. klinisch geneticus., UMC Utrecht Tegen HPV testen in BVO baarmoederhalskanker Dr. R. Bekkers, gynaeco-oncoloog, UMC St Radboud Grenzen aan medische testen. Ziekterisico s en gezondheidskansen Dr. T. Tijmstra, medisch socioloog, UMC Groningen Conclusie en afsluiting Borrel 4

5 ABSTRACTS 5

6 Van HPV naar baarmoederhalskanker (als biologisch proces) Dr. W. Melchers Baarmoederhalskanker is de op één na meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen in de wereld. In Nederland krijgen jaarlijks 750 en overlijden er 250 vrouwen aan baarmoederhalskanker. Wereldwijd krijgen jaarlijks vrouwen baarmoederhalskanker. Onderzoek heeft aangetoond dat de relatie tussen een infectie met humaan papillomavirus (HPV) en het ontstaan van baarmoederhalskanker causaal is. Het virus is voornamelijk seksueel overdraagbaar en 50% van de vrouwen wordt binnen twee jaar na hun eerste geslachtsgemeenschap geïnfecteerd met HPV. Gedurende haar leven is het risico voor een vrouw op een genitale HPV infectie 80%. Alhoewel HPV een essentiële factor is voor de ontwikkeling van baarmoederhalskanker - zonder HPV kan er geen baarmoederhalskanker ontstaan - is de kans op kanker zeer klein. De infectie is wijdverspreid en er is nauwelijks iets bekend over secundaire factoren geassocieerd met progressie van HPV-geïduceerde afwijkingen naar baarmoederhalscarcinoom. De humane papillomavirussen vormen een heterogene groep van kleine DNA virussen. Op dit moment zijn er meer dan 85 verschillende typen HPV geïdentificeerd. Hieronder bevinden zich een 30-tal verschillende HPV genotypen die het genitale gebied kunnen infecteren. Een aantal HPV typen zoals bijvoorbeeld HPV 16, 18 en in mindere mate HPV 31, 33 en 35 zijn geassocieerd met maligne aandoeningen van de cervix terwijl andere HPV typen (zoals HPV 6 en 11), met name in benigne aandoeningen, zoals genitale wratten, worden gevonden. Vrouwen die geïnfecteerd zijn met een zogenaamd hoog-risico HPV type hebben een grotere kans op de ontwikkeling van cervixkanker dan vrouwen die geïnfecteerd zijn met een laag-risico HPV type, of die niet geïnfecteerd zijn met HPV. Viruspartikels komen langs scheurtjes in het slijmvlies tot in de basale cellaag van het plaveiselcelepitheel. Deze geïnfecteerde basale cellen vormen de bron voor de virale vermenigvuldiging. De cellen die ontspringen uit deze cellen zijn geïnfecteerd met HPV en zullen zich op een bepaald moment differentiëren (keratinisatie). Dan krijgt het virale genoom de volledige capaciteit zich te repliceren. Het grootste verschil tussen hoog-risico en laag-risico HPV genotypen is dat hoog risico HPV typen in het gastheer genoom kunnen integreren. De oorzaak van integratie is feitelijk onbekend. Echter door de integratie van het HPV-DNA in het genoom van de gastheercel worden de virale oncogenen E6 en E7 geactiveerd. Deze kunnen de celcyclus van de gastheercel ontregelen door hun invloed op de cellulaire p53- en prb-suppressorproteïnen, waardoor een onbeperkte celproliferatie mogelijk wordt. Hierdoor kan een met HPV geïnfecteerde cel uiteindelijk een kankercel worden. Het proces van infectie en de uiteindelijke ontwikkeling van kanker kan 10 tot 15 jaar duren. In deze presentatie wordt de HPV epidemiologie, de infectie en het proces dat uiteindelijk tot baarmoederhalskanker leidt, besproken. 6

7 HPV in diagnostiek van baarmoederhalskanker Dr. M. Arbijn Background Follow-up recommendations for women with atypical squamous cells of undetermined significance (ASCUS) or low-grade squamous intra-epithelial lesions (LSIL) vary from conservative repeat cytology to immediate referral for colposcopy and biopsy. Given the strong causal relation between infection with oncogenic human Papillomavirus (HPV) types and the development of cervical cancer, detection of nucleic acid sequences of HPV has been proposed as an alternative triage method to identify women needing referral to colposcopy. This review is aimed at assessing the accuracy of HPV DNA, using the Hybrid Capture-2 assay (HC2), and repeat cytology to detect underlying highgrade cervical intraepithelial neoplasia in women with ASCUS or LSIL smears. Objectives The following questions were addressed: 1) what is the accuracy (i.e. sensitivity and specificity) of the HC2 assay to detect histologically confirmed cervical intra-epithelial neoplasia of grade 2 or worse (CIN2+) in women with an index smear showing ASCUS (=triage group I) or LSIL (=triage group II), 2) In studies in which the Pap smear was repeated, what is the accuracy of repeat cytology at thresholds of ASCUS, LSIL, and HSIL to find CIN2+, 3). What are the differences in accuracy between both triage tests? Search strategy A comprehensive electronic literature search was made of MEDLINE, EMBASE and the Cochrane Library. Selected journals likely to contain relevant papers were hand searched from 1992 to Selection criteria References were selected if they fulfilled three inclusion criteria: 1) women presenting with an index Pap smear of the uterine cervix with atypical squamous/glandular cells of undetermined significance (ASCUS/AGUS) or with LSIL; 2) an HPV DNA detection test, using the B-probe of the HC2-assay, targeting 13 high-risk HPV types, was performed; and 3) women were subsequently subjected to the gold standard verification with colposcopy and colposcopy-directed biopsies, with or without endocervical curettage, for histologic verification. A fourth non-obligatory criterion was the repetition of the Pap test. Data collection & analysis The numbers of true-positives, false-negatives, false-positives, and true-negatives defined at the considered thresholds were extracted from each study, and the following accuracy parameters were calculated: sensitivity (true-positives/ [true-positives + falsenegatives]) and specificity (true-negatives/[true-negatives + false-positives]). To assess differences in accuracy, we determined the ratio of the sensitivity (or specificity) of HPV testing to that of repeat cytology for those studies where both triage methods were evaluated on the same women, and then pooled the ratios of the individual studies. Two groups of meta-analyses were performed. group I concerned triage of women with ASCUS, group II concerned women with LSIL. Main results 1. Triage of ASCUS Twenty studies were retrieved documenting the accuracy of HC2 triage. In seven of them also a repeat smear was taken. The sensitivity of HC2 triage was not statistically heterogenous. Its pooled value was 93.7% (95% CI: %) and 95.6% (95% CI: ) for predicting presence of respectively CIN2+ or CIN3+. The specificity varied over a wide range, for instance between 37% and 80% for CIN2+. The pooled specificity for predicting absence of CIN2+ was 63.3% (95% CI: %) and 59.3% (95% CI: 7

8 %) for predicting absence of CIN3+. The pooled sensitivity and specificity of repeat cytology at cut-off ASCUS or worse for predicting presence or absence of CIN2+ was 82.2 % (95% CI: %) and 62.1% (95% CI: %), respectively. For the outcome CIN3+, cytological triage showed a pooled sensitivity of 84.5 ( ) and a specificity of 57.7% (95% CI: ). HC2 was 14% (95% CI: 8-10%) and 12% (95% CI: 4-21%) more sensitive for detecting CIN2+ or CIN3+ than the repetition of the smear at cutoff ASCUS+, whereas the specificity of both triage methods did not differ significantly from each other. 2. Triage of LSIL The sensitivity of HC2 triage of women with LSIL was very high: 97.2% (95% CI: %), pooled from 10 studies for the outcome of CIN2+ and 97.0% (95% CI: %), pooled from 5 studies for CIN3. However its specificity was very low: 28.6% (95% CI: %) for CIN2+ and 21.6% (95% CI: %) for CIN3+. The very large majority of women with LSIL had a positive HC2 result: pooled estimate of 76.6% (95% CI: %; range: 58-85%). The sensitivity of HC2 triage to detect CIN2+ was not significantly higher than that of repeat cytology at cutoff ASCUS: ratio of 1.07 (95% CI: ). However the specificity of HC2 testing was substantially and statistically significantly lower: ratio of 0.60 (95% CI: ). Reviewers' conclusions Consistent evidence is available indicating that HPV-triage with the Hybrid Capture-2 assay is more accurate (significantly higher sensitivity, similar specificity) than repeat cytology to triage women with equivocal Pap smear results. When triaging women with LSIL, a reflex HC2 test shows a not significantly higher sensitivity, but a substantially and significantly lower specificity compared to a repeat Pap smear. The specificity of triage increases by age. Nevertheless, insufficient agespecific data were reported to make clear conclusions. 8

9 Profylactisch vaccineren tegen HPV Dr. H.W. Nijman De eerste belangrijke publicatie over een HPV specifiek profylactisch vaccin verscheen in 2002 van Koutsky et al.(1). In deze publicaties werd de veiligheid en effectiviteit van een HPV-16-vaccin beschreven. Dit vaccin bestond uit het HPV kapseleiwit L1, zodanig geproduceerd dat het ook de vorm van een viruspartikel aanneemt, wat een virus-like particle (VLP) genoemd wordt. Een dergelijk L1-VLP lijkt morfologisch op het HPV en heeft daardoor dezelfde immunologische eigenschappen. Na deze eerste studie waarin een monovalent vaccin, alleen HPV-16-VLP, werd gebruikt verschenen studies van de HPV vaccins die als commercieel product op de markt (gaan) komen. Er zijn op dit moment twee belangrijke HPV specifieke profylactische vaccins. Naast een bivalent HPV 16/18 VLP vaccin (Cervarix ) van GlaxoSmithKline is er het quadrivalent HPV16/18/6/11 VLP vaccin (Gardasil ) van Merck Vaccines. In Nederland is Gardasil geregistreerd als vaccin voor vrouwen in de leeftijd van 9 tot 25 jaar en mannen in de leeftijd van 9 tot 15 jaar ter bescherming tegen cervixcarcinoom, CIN2/3, VIN2/3 en condylomen die door HPV 6,11, 16 of 18 worden geïnduceerd. Voor Cervarix is registratie op zeer korte termijn te verwachten Klinische trials In een fase III RCT met Gardasil waar in totaal 5455 vrouwen in de leeftijd van 16 tot 24 jaar aan deelnamen werd bij vrouwen die alle 3 de vaccinatie kregen en HPV naïef waren een 100% bescherming waargenomen tegen HPV 6, 11, 16 en 18 gerelateerde VIN, VAIN, CIN en genitale wratten(2).in een recent gepubliceerde fase III RCT met Cervarix werd een 90% effectiviteit waargenomen in het voorkomen van HPV 16 en 18 gerelateerde CIN2/3 (3). Het patroon van de bijwerkingen is kortdurend en vooral op de plaats van vaccinatie (roodheid en pijn). Beschermingsduur en booster De studie met de langst durende follow-up komt nog niet verder dan 5 jaar(4). De uiteindelijke duur van bescherming is dus niet bekend en daarmee is het onduidelijk of er een booster vaccinatie nodig is na de eerste 3 vaccinaties. Er zijn op dit moment voor beide vaccins langlopende trials die meer inzicht moeten gaan geven in de uiteindelijke beschermingsduur van deze vaccins. Kruisbescherming Het is niet ondenkbaar dat een HPV 16, 18 bevattend profylactische vaccin ook bescherming biedt tegen andere oncogene HPV typen. Vooral de HPV typen die het meeste gelijkenis vertonen met HPV 16 en 18 zouden hiervoor in aanmerking komen. De eerste aanwijzing dat Cervarix een gedeeltelijke bescherming tegen persisterende HPV 31 en 45 infecties biedt zijn er(5). Voor Gardasil is aangetoond dat er antistoftiter stijgingen zijn voor HPV 31 en 45. Het is de verwachting dat binnenkort meer informatie over kruisbescherming gepubliceerd zal worden. Leeftijd en geslacht wie vaccineren? Profylactische HPV vaccins zullen het meest effectief zijn indien ze worden ingezet op het moment dat er nog geen expositie is geweest aan HPV. De meeste HPV besmettingen vinden plaats in de leeftijdscategorie van de late tienerleeftijd en begin twintigers(6). Dit betekent dat de meest geschikte leeftijd voor de sexarche is. Voor Nederland zou dat de leeftijd tussen 11 en 13 jaar zijn. Argumenten voor het vaccineren van mannen (jongens) naast vrouwen (meisjes) zijn de beschermende werking die ervan uitgaat voor de groep ( herd immunity ), bescherming tegen genitale wratten en het solidariteitsprincipe. Tegen zijn de argumenten dat behoudens bewijs voor antistofvorming na vaccinatie er geen gegevens zijn die effectiviteit van vaccinatie bij mannen ondersteunt 9

10 Conclusies HPV VLPs bieden fantastische mogelijkheden voor de ontwikkeling van profylactische vaccins ter bescherming tegen HPV geïnduceerde ziekten. Er zijn nu twee vaccins Gardasil en Cervarix, een quadrivalent (HPV 6,11,16 en 18) en bivalent (HPV 16 en 18) vaccin. Beide vaccins zijn zeer immunogeen en worden goed verdragen. Effectiviteit van de vaccins is aangetoond in verschillende RCTs, vooral bij vrouwen die HPV negatief waren op het moment van starten met vaccinatie. De vaccins beschermen ten minste voor een periode van 5 jaar, maar zeer waarschijnlijk beduidend langer gezien de inductie van geheugen immuniteit door de vaccins. Door de samenstelling van de huidige vaccins zal zeker geen 100% bescherming tegen bijvoorbeeld cervixcarcinoom worden verkregen, wat betekent dat screeningsprogramma s zoals het bevolkingsonderzoek met uitstrijkjes doorgang moeten blijven vinden, mogelijk in een aangepaste vorm, bij eventuele implementatie van een profylactisch vaccin. Meisjes in de leeftijd van 11 tot 13 jaar lijken het meest aangewezen als eerste doelgroep voor de HPV profylactische vaccins. Verdere studies, onder andere naar kosteneffectiviteit zijn nodig om te bepalen of een catch-up vaccinatie in de leeftijd van 13 tot 17, of vaccinatie van seksueel actieve vrouwen ongeacht de leeftijd, danwel vaccinatie van mannen wenselijk is. Reference List (1) Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, Brown DR, Barr E, Alvarez FB et al. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med 2002 November 21;347(21): (2) Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, Perez G, Harper DM, Leodolter S et al. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. N Engl J Med 2007 May 10;356(19): (3) Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX, Naud P, Salmeron J, Wheeler CM et al. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2007 June 30;369(9580): (4) Villa LL, Costa RL, Petta CA, Andrade RP, Paavonen J, Iversen OE et al. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up. Br J Cancer 2006 December 4;95(11): (5) Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, Moscicki AB, Romanowski B, Roteli-Martins CM et al. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial. Lancet 2006 April 15;367(9518): (6) Franceschi S, Herrero R, Clifford GM, Snijders PJ, Arslan A, Anh PT et al. Variations in the age-specific curves of human papillomavirus prevalence in women worldwide. Int J Cancer 2006 December 1;119(11):

11 Vóór HPV testen in BVO Baarmoederhalskanker Drs. S. Bulk Baarmoederhalskanker is een aandoening die makkelijk voorkomen kan worden. Deze vorm van kanker kan met een uitstrijkje in zeer vroege voorloperstadia opgespoord en behandeld worden, waardoor ernstige morbiditeit en mortaliteit niet hoeven op te treden. Dankzij een effectief, goed uitgevoerd screeningsprogramma worden in Nederland slechts weinig vrouwen getroffen door deze ziekte. Toch worden jaarlijks nog honderden vrouwen getroffen door baarmoederhalskanker. Van deze vrouwen heeft de helft wel deelgenomen aan de screening. Bij hen is de aandoening niet in een vroeg stadium ontdekt. De detectie van premaligne afwijkingen in het screeningsprogramma moet dan ook verbeterd worden. In grote gerandomiseerde gecontroleerde trials is nu vastgesteld dat toevoeging van een test op de aanwezigheid van hoog-risico humaan papillomavirus (hrhpv) aan het bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker de detectie van premaligne laesies (CIN2/3 laesies) en baarmoederhalskanker verbeterd. Door een test op hrhpv toe te voegen aan de reguliere cytologische screening wordt het aantal vals-negatieve uitstrijkjes verminderd, en wordt de negatief voorspellende waarde van het BVO verbeterd. Immers, vrouwen zonder een hrhpv infectie zullen geen baarmoederhalskanker ontwikkelen. Door de hrhpv test in te voeren in het BVO kunnen vrouwen gecontroleerd worden om laesie progressie of resolutie van de infectie aan te tonen. Vrouwen zonder hrhpv infectie kunnen veilig terugverwezen worden naar de reguliere screening. Dit betreft natuurlijk de vrouwen met een normaal uitstrijkje en een negatieve hrhpv test, maar ook de vrouwen met een licht afwijkend uitstrijkje en een negatieve hrhpv test. Mogelijk kunnen hrhpv-negatieve vrouwen zelfs minder intensief gecontroleerd worden dan in de reguliere screening. In het BVO zou ook gebruik gemaakt kunnen worden van een typering op hrhpv. Immers, hoewel 18 HPV types geclassificeerd zijn als hoog-risico types zijn ontstaat baarmoederhalskanker vooral na infectie met HPV16 of HPV18. Vrouwen die geïnfecteerd zijn met een van deze twee types lopen een hoog risico om op korte termijn een premaligne laesie van de baarmoederhals te ontwikkelen. Het valt te overwegen om infecties door deze types meer intensief te controleren dan infecties met de overige hrhpv types. HPV18 is niet alleen een hoog-risico hrhpv type, maar dit type leidt ook tot het ontstaan van cytologisch slecht detecteerbare afwijkingen en relatief frequent tot het ontstaan van adenocarcinomen. Adenocarcinomen zijn slechter behandelbaar dan plaveiselcelcarcinomen. Bovendien lijkt de incidentie van adenocarcinomen te stijgen in Nederland, vooral in de groep van jonge vrouwen. In combinatie pleiten al deze gegevens voor de introductie van hrhpv testen in het BVO baarmoederhalskanker, en tevens om een type-specifieke test te introduceren. 11

12 Tegen HPV testen in BVO baarmoederhalskanker Dr.R. Bekkers HPV infecties zijn de orrzakelijke factor van vrijwel alle gevallen van baarmoederhalskanker. Veel onderzoek heeft aangetoond dat genitale HPV infecties die persisteren kunnen leiden tot voorstadia en uiteindelijk baarmoederhalskanker. Gezien deze ontwikkeling is het zeer aantrekkelijk om HPV daarom in te zetten bij de preventie van baarmoederhalskanker. HPV detectie kan dan gebruikt worden om vrouwen met verhoogd risico op te sporen. Er zijn meerdere scenario s denkbaar. 1. HPV detectie inzetten als het BVO uitstrijkje afwijkend is. Hierbij valt te denken aan een soort post screening triage. Alleen bij de borderline laesies en lage voorstadia is dat eventueel van voordeel. 2. HPV detectie naast het BVO uitstrijkje. Dit betreft dan een dubbele screening. 3. HPV als primaire screening. Voorstanders van HPV detectie roemen de sensitiviteit van HPV detectie. Echter de nadelen worden onvoldoende belicht. De nadelen betreffen dan met name: verschillen in sensitiviteit tussen de diverse HPV testen, de kosten van een HPV test, het aantal vals positieven, de onwetendheid van de bevolking, de negatieve emotionele en relationele aspecten van een positieve HPV test, de kosten van counseling in deze, etc etc. Op al deze aspecten zal op de avond zelf uitgebreid worden ingegaan. 12

13 Grenzen aan medische testen. Ziekterisico s en gezondheidskansen Dr. T. Tijmstra 13

14 14

15 15