HPV-test verbetert follow-up na behandeling cervicaal intra-epitheliaal neoplasma*

Transcriptie

1 Onderzoek HPV-test verbetert follow-up na behandeling cervicaal intra-epitheliaal neoplasma* Aagje G. Bais en Theo J.M. Helmerhorst Gerelateerd artikel: Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:A661 Doel Opzet Methode Resultaten Conclusie Va s t s te llen o f d e te s t o p h o o g r isico Hu maan p ap illo mav i r u s (hr HP V ) i n aanv u lli n g o p h e t u i t s t r ij k j e lei d t tot e en b e te r e diagnostiek van residu of recidief cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) bij vrouwen die onder controle zijn na behandeling van hooggradige CIN (CIN2/3). Gerandomiseerd klinisch onderzoek (het Nederlandse Cochrane Centrum, registratienummer ISRCTN ). 210 vrouwen behandeld wegens hooggradige CIN werden gerandomiseerd verdeeld over 2 groepen, A en B. Bij groep A werd 6, 12, en 24 maanden na de behandeling een uitstrijkje gemaakt ter controle op residu of recidief CIN. Bij groep B werd tevens een hrhpv-test afgenomen. Als het uitstrijkje afwijkend was (groep A) of als het uitstrijkje afwijkend was én de hrhpv-test positief was (groep B) werd colposcopisch onderzoek verricht. De specificiteit van alleen uitstrijkjes voor de detectie van residu of recidief CIN was lager dan die van een uitstrijkje én een hrhpv test (80% versus 91%; relatief risico: 0,87; 95%-BI 0,77-0,99). De sensitiviteit verschilde niet tussen beide groepen. Als de uitslagen van het uitstrijkje en de hrhpv-test bij de controle na 6 maanden niet af wijkend waren, kon het controlebezoek op 12 maanden worden overgeslagen (specificiteit: 95%). Bij deze variant van het follow-upbeleid wordt per behandelde vrouw 59 bespaard op onnodige diagnostiek. De combinatie van het uitstrijkje met een hrhpv test kan de follow-up na behandeling van hooggradige CIN verbeteren. Vrouwen met een laag risico kunnen volstaan met controle op 6 en 24 maanden na behandeling. Dit leidt tot reductie van kosten. *Dit onderzoek werd eerder gepubliceerd in het Int J Cancer (2009;124:889-95) met als titel Posttreatment CIN: Randomised clinical trial using hrhpv testing for prediction of residual/recurrent disease. Erasmus MC, afd. Verloskunde en Vrouwenziekten, Rotterdam. Dr. A.G. Bais, aios gynaecologie; prof.dr. T.J.M. Helmerhorst, gynaecoloog. Contactpersoon: prof.dr. T.J.M. Helmerhorst (t.helmerhorst@erasmusmc.nl). Volgens de huidige richtlijnen in de meeste westerse landen dient men vrouwen die behandeld zijn voor een ernstige premaligne afwijking van de baarmoedermond tenminste 2 jaar te controleren met een uitstrijkje. 1 We hebben het hier over de hooggradige cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN graad 2 of 3). Als de uitslag van het cervixcytologisch onderzoek afwijkend is verricht men colposcopisch onderzoek, zonodig met een biopsie, om een residu of recidief van een CIN vast te stellen. Als de uitstrijkjes normaal zijn na 24 maanden, vindt verdere follow-up plaats in het nationale bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker. Het percentage residu of recidief CIN varieert in de literatuur tussen 5 en 35%. 2,3 Een nadeel van cytologische follow-up na behandeling is het grote aantal fout-positieve bevindingen. Bij ongeveer 20% van deze vrouwen wordt tijdens de follow-up een afwijkend uitstrijkje geconstateerd, waarvan minder dan de helft uiteindelijk een residu of recidief CIN vertoont. Dit leidt tot onnodige diagnostische en therapeutische procedures. 2,4 Een persisterende infectie met hoog risico Humaan papillomavirus (hrhpv) is noodzakelijk voor de ontwikkeling en progressie van CIN laesies. 5 Men neemt aan dat bij een effectieve behandeling van CIN het hrhpv-dna uit de cellen verdwijnt, terwijl bij een residu of recidief CIN de hrhpv-infectie nog aanwezig is. Eerdere studies hebben de waarde aangetoond van het testen op hrhpv NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A482 1

2 om hooggradige CIN vast te stellen. 3,4,6 Een hrhpv-test in aanvulling op het uitstrijkje kan leiden tot een betere selectie van vrouwen met een verhoogd risico op een residu of recidief CIN. In observationele, retrospectieve studies is gebleken dat het gecombineerde gebruik van een hrhpv-test en een uitstrijkje de meest betrouwbare testuitkomsten geeft. 3,6-8 In dit artikel beschrijven wij een gerandomiseerd klinisch onderzoek bij vrouwen die behandeld waren voor een hooggradige CIN. Daarin gingen wij na of een hrhpv-test naast het cytologische vervolgonderzoek leidde tot een betere selectie van vrouwen met een verhoogd risico op een residu of recidief CIN. Een betere selectie voorkomt onnodige diagnostiek en behandeling bij vrouwen zonder risico. Toepassing van de gecombineerd cytologische test en HPV-test zou dus kunnen leiden tot een reductie in gezondheidskosten en vermindering van psychische belasting van de vrouwen tijdens de follow-up. Patiënten en methoden Voor dit onderzoek gaven 210 vrouwen met een hooggradige CIN informed consent. Zij werden vóór de behandeling van de CIN getest op hrhpv. Alle deelnemende vrouwen vulden een vragenlijst in over hun opleiding, roken, het aantal seksuele partners en soa s in de voorgeschiedenis. Tijdens de follow-up werd 6, 12, en 24 maanden na de behandeling een uitstrijkje gemaakt en een hrhpv-test afgenomen. De deelneemsters werden gerandomiseerd verdeeld in 2 groepen. Bij vrouwen in groep A werd colposcopisch onderzoek verricht als er een afwijkende uitslag van het cervixcytologisch onderzoek was, conform het huidige beleid, terwijl dat in groep B alleen werd gedaan als naast de afwijkende uitslag ook de hrhpv test een positieve uitslag gaf. Dit laatste is volgens het voorgestelde beleid. Als vrouwen in groep B een afwijkende uitslag van het cytologisch onderzoek hadden zonder een hrhpv-infectie, werd geen colposcopisch onderzoek verricht. Tijdens het laatste controlebezoek, 24 maanden na de behandeling, werd bij alle vrouwen colposcopisch onderzoek verricht om een residu of recidief CIN uit te sluiten. Die controle was het eindpunt van de studie. Het onderscheidingsvermogen (de power ) werd berekend met het oog op verbetering van de specificiteit van het beleid ter opsporing van residu of recidief CIN. De primaire uitkomstmaat was de potentiële reductie van het aantal colposcopische onderzoeken bij gelijkblijvend percentage residu of recidief CIN. Dit zal secundair leiden tot vermindering van aanvullend diagnostisch onderzoek, zoals biopsie, endocervicale curettage of diagnostische reconisatie. Wij berekenden de sensitiviteit, specificiteit en de negatief en positief voorspellende waarde voor de vaststelling van een residu of recidief CIN gedurende 2 jaar na behandeling van een hooggradige CIN. Van groep A ( huidig beleid ) en groep B ( voorgesteld beleid ) werden de uitkomsten na 24 maanden vergeleken. Na afloop van de studie gingen wij in aanvullende berekeningen na wat de gunstigste toepassing van de testen in groep B was. 6,8-10 Bij de berekening van de gezondheidskosten werden de vermindering van onnodig diagnostisch onderzoek en toename in het gebruik van hrhpv-testen meegerekend. Details over de powerberekening, randomisatie, HPV-test, cytologisch onderzoek, colposcopie en histologisch onderzoek, de berekening van gezondheidskosten en de statistische analyse vindt men in de eerste publicatie over ons onderzoek. 9 Resultaten Van de oorspronkelijke 210 vrouwen werden 6 niet in de studie opgenomen in verband met eerdere behandeling in het verleden of de aanwezigheid van kanker. In totaal werden 204 vrouwen gerandomiseerd. Aan het einde van de studie ontbraken de gegevens van 21 vrouwen; zij werden beschouwd als uitgevallen uit de studie. Voor de berekeningen gebruikten wij de data van in totaal 183 vrouwen.. Een gedetailleerde beschrijving van de resultaten is elders gepubliceerd. 9 In de algemene kenmerken werden geen verschillen gevonden tussen beide groepen of tussen vrouwen met of zonder residu of recidief CIN (tabel 1). Het aantal vrouwen met residu of recidief CIN was gelijk verdeeld over de groepen (6,9 versus 8,8%; relatief risico: 0,77; 95%-BI: 0,43-1,37). Bij controle 6 maanden na de behandeling lieten 96 vrouwen uit groep A een uitstrijkje maken; 14 van hen hadden een afwijkend uitstrijkje, van wie 3 daadwerkelijk een residu of recidief CIN hadden. Na 12 maanden hadden 5 van de 90 vrouwen een afwijkend uitstrijkje, allen zonder residu of recidief CIN. Na 24 maanden hadden 4 van de 89 vrouwen een afwijkend uitstrijkje; 3 van hen hadden een residu of recidief CIN. In groep B hadden 7 van de 96 vrouwen na 6 maanden een afwijkend uitstrijkje en een positieve uitslag van de hrhpv-test; 4 van hen hadden een residu of recidief CIN. Na 12 maanden hadden 5 van de 87 vrouwen een afwijkend uitstrijkje en een positieve hrhpv-uitslag; 2 vrouwen hadden daadwerkelijk een residu of recidief CIN. Na 24 maanden hadden 4 van de 85 vrouwen afwijkende uitslagen, van wie 3 een residu of recidief CIN hadden. In de totale follow-up van 24 maanden hadden 23 vrouwen in groep A een afwijkende uitslag; bij 17 van de 23 was deze fout-positief. In groep B waren 7 van de 16 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A482

3 TABEL 1 Demografische kenmerken en voorgeschiedenis van vrouwen in een gerandomiseerd onderzoek naar de follow-up na behandeling van een cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) kenmerk totaal; n (%) (n = 183) groep A; n (%) (n = 92) groep B; n (%) (n = 91) p-waarde* leeftijd bij aanvang, in jaren 0,259 < (6) 7 (8) 3 (3) (59) 49 (53) 59 (65) (29) 28 (30) 25 (28) > (7) 8 (9) 4 (4) aantal seksuele partners in het afgelopen jaar 0, (86) 79 (86) 78 (86) (14) 13 (14) 13 (14) roken 0,303 nee 95 (52) 50 (54) 45 (50) ja 88 (48) 42 (46) 46 (50) opleiding 0,199 lager onderwijs of minder 29 (16) 15 (16) 14 (15) middelbaar onderwijs 87 (48) 49 (53) 38 (42) hoger of universitair onderwijs 67 (37) 28 (30) 39 (43) soa in voorgeschiedenis 0,262 geen 136 (74) 67 (73) 69 (76) chlamydia-infectie 25 (14) 11 (12) 14 (15) condylomata acuminata 16 (9) 11 (12) 5 (5) overig 11 (6) 11 (12) 4 (4) behandeling CIN 0,907 LETZ 172 (94) 86 (94) 86 (95) exconisatie 11(6) 6 (7) 5 (5) LETZ=lisexcisie van de transformatiezone. *De p-waarde werd per kenmerk bepaald met een χ 2 -toets. Sommige vrouwen hadden meerdere soa s. afwijkende uitslagen fout-positief. Het eindpunt van onze studie was de laatste controle 24 maanden na behandeling. Op dat moment werd bij alle vrouwen colposcopisch onderzoek verricht, ongeacht de uitkomsten van het uitstrijkje of de hrhpv-test. Uit dit colposcopisch onderzoek bleek dat alle vrouwen met residu of recidief CIN in beide groepen waren opgespoord, op één uitzondering na. Bij 1 vrouw in groep A werd namelijk na 24 maanden histologisch een residu of recidief CIN graad 2 vastgesteld zonder dat de uitstrijkjes bij haar afwijkend waren geweest. De follow-up met het conventionele uitstrijkje (groep A) had een lagere specificiteit voor de voorspelling van een residu of recidief CIN dan follow-up met een uitstrijkje én een hrhpv-test (groep B) (80 versus 91%; relatief risico: 0,87; 95%-BI: 0,77-0,99), zoals getoond in tabel 2. Tussen beide groepen was geen statistisch significant verschil in sensitiviteit (86 versus 100%; relatief risico: 0,86; 95%-BI: 0,63-1,16). De positief voorspellende waarde voor groep A was 26% versus 56% voor groep B (relatief risico: 0,46; 95%-BI: 0,21-1,05). De negatief voorspellende waarde was voor groep A 99% versus 100% voor groep B (relatief risico: 0,99; 95%-BI: 0,96-1,01). Met een analyse van de gegevens in groep B werd nagegaan wat de gunstigste toepassing van de testen was. Wij maakten berekeningen voor de volgende varianten: (a) vrouwen met een laag risico (normaal uitstrijkje en negatieve uitslag HPV-test na 6 maanden) slaan de controle bij 12 maanden over; (b) alleen een HPV-test zonder uitstrijkje na 6, 12 en 24 maanden; (c) alleen een HPV-test na 6 maanden en een uitstrijkje met HPV test na 24 maanden. Het bleek dat vrouwen met een laag risico (variant a) de controle op 12 maanden kunnen overslaan (specificiteit: 91%; sensitiviteit: 100%). De overige variaties waren minder gunstig (specificiteit: 73-79%; sensitiviteit: %). De kosten van onnodige diagnostiek werden berekend door het percentage fout-positieven (1 - specificiteit) te vermenigvuldigen met het percentage vrouwen dat geen residu of recidief CIN had en met de kosten voor aanvullend onderzoek, zoals colposcopie en histologisch onderzoek. Voor groep A waren deze kosten 108 per vrouw (20% 93% 582). Voor groep B waren deze kosten 50 per vrouw. Daar kwamen nog de extra kosten voor de hrhpv-test bij. Deze bedroegen 102 (3 maal een test à NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A482 3

4 TABEL 2 Testkarakteristieken van twee methoden voor het vaststellen van een residu of recidief van cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) bij follow-up na een behandeling wegens CIN karakteristiek groep A (alleen uitstrijkje) groep B (uitstrijkje en hrhpv-test) RR (95%-BI) N/n % 95%-BI N/n % 95%-BI sensitiviteit 6/ / ,86 (0,63-1,16) specificiteit 68/ / ,87 (0,77-0,99) positief voorspellende waarde 6/ / ,46 (0,21-1,05) negatief voorspellende waarde 68/ / ,99 (0,96-1,01) hrhpv = hoogrisico Humaan papillomavirus; RR = relatief risico. Statistisch significante verschillen tussen groep A en groep B zijn rood afgedrukt. 34). In totaal waren de kosten voor onnodige diagnostiek in groep A 108 tegen 152 in groep B. In het voorgestelde beleid zijn de kosten dus 44 per vrouw hoger dan in het huidige beleid. Bij variant a, waarbij men de controle na 12 maanden overslaat bij vrouwen met een laag risico, zijn de totale kosten van onnodige diagnostiek 49 per vrouw. In dat geval is het voorgestelde beleid dus kostenbesparend. Beschouwing De follow-up van vrouwen die behandeld zijn voor een hooggradig CIN is het effectiefst en efficiëntst als men naast het uitstrijkje ook een hrhpv-test verricht. Volgens de huidige richtlijn gebruikt men het uitstrijkje 6, 12 en 24 maanden na behandeling voor opsporing van een residu of recidief CIN. Met het voorgestelde beleid kan men een hogere specificiteit bereiken dan met het huidige beleid (91 versus 80%). Een hogere specificiteit betekent minder fout-positieve uitslagen, waardoor minder onnodig colposcopisch onderzoek wordt verricht. Dit komt overeen met eerdere observationele studies naar het testen op hrhpv bij de follow-up na behandeling van hooggradige CIN. 6-8,10 Wij tonen nu de waarde van de toevoeging van de hrhpv-test aan in een gerandomiseerd klinisch onderzoek. Ofschoon de specificiteit voor het opsporen van een residu of recidief CIN groter is in het voorgestelde beleid vonden wij geen statistisch significant verschil in sensitiviteit tussen de twee groepen. Daar zijn grotere studies voor nodig. Onze resultaten betekenen een verbetering van 30% van de positief voorspellende waarde bij het gebruik van de gecombineerd testen. De positief voorspellende waarde heeft echter geen statistische betekenis, gezien het lage aantal vrouwen met een residu of recidief CIN. Aangezien zo n residu of recidief alleen kan optreden als zich hrhpv-dna in de cellen bevindt, houdt het voorgestelde beleid in dat colposcopisch onderzoek alleen wordt verricht als het uitstrijkje afwijkend is én de uitslag van de hrhpv-test positief is. 4,8 Voor vrouwen met alleen een positieve hrhpv-test zonder afwijkend uitstrijkje en voor vrouwen met een afwijkend uitstrijkje zonder aanwezigheid van hrhpv-dna is colposcopische diagnostiek niet geïndiceerd. 7,11 In groep A, waarin de follow-up gebeurde met alleen een uitstrijkje, werd na 24 maanden 1 vrouw met residu of recidief CIN gevonden. Als wij de huidige nationale richtlijnen voor follow-up na behandeling van hooggradige CIN gevolgd hadden, zou deze afwijking op dat moment niet ontdekt zijn en had zij pas 2-3 jaar later een uitstrijkje gekregen in het kader van het bevolkingsonderzoek. Dit wordt beschouwd als een geaccepteerd risico, aangezien de kans op ontwikkeling van een invasief cervixcarcinoom binnen deze 2-3 jaar extreem laag is. 12 Wij analyseerden enkele varianten op de toepassing van hrhpv-testen in de follow-up na behandeling. In de literatuur wordt het achterwege laten van de controle na 12 maanden voorgesteld bij vrouwen met een laag risico, dat wil zeggen: na 6 maanden een normaal uitstrijkje en afwezigheid van hrhpv. 6,11 Uit onze berekeningen bleek dat het resultaat van deze variant even goed is als van de follow-up met gecombineerd testen op 6, 12 en 24 maanden na behandeling. Andere varianten waren minder gunstig. Coupé et al. suggereerden in hun studie gebruik te maken van uitsluitend een hrhpv-test voor de opsporing van residu of recidief CIN. 10 Onze resultaten kunnen dat niet ondersteunen, gezien de lage specificiteit die wij vonden. Een verklaring hiervoor is het verschil in de duur van de follow-up. Deze was 5 jaar in het onderzoek van Coupé et al. tegen 2 jaar in ons onderzoek. Ons voorstel om bij vrouwen met een laag risico de controle na 12 maanden te laten vervallen is niet geëvalueerd in het onderzoek van Coupé et al. 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A482

5 Met het voorgestelde beleid worden 11% minder vrouwen verwezen voor colposcopisch onderzoek, maar door de toevoeging van de hrhpv-test in het voorgestelde beleid zullen de kosten wel toenemen. Ondanks de afname van onnodige diagnostiek zijn de totale kosten hoger. Mogelijk zullen deze kosten in de toekomst dalen door bijvoorbeeld het gebruik van dunnelaagcytologie. Als men de follow-up na 12 maanden achterwege laat bij vrouwen met een laag risico vallen de kosten lager uit. Naast de kosten dient men aspecten van de kwaliteit van leven in ogenschouw te nemen, zoals de vermindering van angst. Die aspecten dienen nog te worden geëvalueerd. Conclusie De follow-up na de behandeling van hooggradige CIN kan worden verbeterd als het uitstrijkje wordt gecombineerd met een hrhpv-test. Wij adviseren om deze vrouwen 6, 12 en 24 maanden na de behandeling te controleren met behulp van een uitstrijkje en een hrhpv-test. Bij vrouwen met een laag risico volstaan controles bij 6 en 24 maanden na de behandeling. Dit leidt tot reductie van kosten. Leerpunten Minder dan de helft van de vrouwen met een afwijkend uitstrijkje na behandeling voor hooggradige cervicale intraepitheliale neoplasie (CIN) heeft daadwerkelijk een residu of recidief CIN. Een combinatie van het uitstrijkje met een test op hoogrisicotypen van het Humaan papillomavirus (hrhpv) heeft een hogere specificiteit voor de opsporing van een residu of recidief CIN dan het uitstrijkje alleen. De auteurs adviseren follow-up met behulp van een uitstrijkje en een hrhpv-test 6, 12 en 24 maanden na de behandeling van hooggradige CIN. Vrouwen met een niet-afwijkend uitstrijkje en geen hrhpv na 6 maanden kunnen volstaan met een tweede controle 24 maanden na behandeling. De voorgestelde procedure voor follow-up vermindert onnodige diagnostiek en is goedkoper. Belangenconflict: geen. Financiële ondersteuning: dit onderzoek werd gefinancierd door het interne subsidieprogramma Doelmatigheidsonderzoek van het Erasmus MC (subsidie nummer: ). Aanvaard op 30 juli 2009 Dr. Marinus J.C. Eijkemans, statisticus (afd. Maatschappelijke Gezondheidszorg, Erasmus MC Rotterdam; thans: Universitair Medisch Centrum Utrecht) gaf commentaar op het artikel. Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:A482 > Meer op Literatuur 1 Bulk S, van Kemenade FJ, Rozendaal L, Meijer CJ. The Dutch CISOE-A framework for cytology reporting increases efficacy of screening upon standardisation since J Clin Pathol. 2004;57: Jain S, Tseng CJ, Horng SG, Soongy K, Pao CC. Negative predictive value of human papillomavirus test following conization of the cervix uteri. Gynaecol Oncol. 2001;82: Bollen LJM, Tjong-A-Hung SP, van der Velden J, Mol BW, ten Kate FW, ter Schegget J, et al. Prediction of recurrent and residual cervical dysplasia by human papillomavirus detection among patients with abnormal cytology. Gynecol Oncol. 1999;72: Chua KL, Hjerpe A. Human papillomavirus analysis as a prognostic marker following conization of the cervix uteri. Gynaecol Oncol. 1997;66: Walboomers JMM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, Kummer JA, Shah KV, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol. 1999;189: Nobbenhuis MA, Meijer CJ, van den Brule AJ, Rozendaal L, Voorhorst FJ, Risse EK, et al. Addition of high-risk HPV testing improves the current guidelines on follow up after treatment for cervical intraepithelial neoplasia. Br J Cancer. 2001;84: Zielinski GD, Bais AG, Helmerhorst ThJ, Verheijen RH, de Schipper FA, Snijders PJ, et al. HPV testing and monitoring of women after treatment of CIN 3: review of the literature and meta-analysis. Obstet Gynecol Surv. 2004;59: Arbyn M, Paraskevaidis E, Martin-Hirsch P, Prendiville W, Dillner J. Clinical Utility of HPV-DNA detection: Triage of minor cervical lesions, follow-up of women for high-grade CIN: An update of pooled evidence. Gynecol Oncol. 2005;S7-S11. 9 Bais AG, Eijkemans MJC, Rebolj M, Snijders PJF, Verheijen RHM, van Ballegooijen M, et al. Posttreatment CIN: Randomised clinical trial using hrhpv testing for prediction of residual/recurrent disease. Int J Cancer. 2009;124: Coupé VMH, Berkhof J, Verheijen RHM, Meijer CJLM. Costeffectiveness evaluation of follow-up strategies with high-risk HPV testing after treatment for high-grade cervical intraepithelial neoplasia. BJOG. 2007;1114: Alonso I, Torne A, Puig-Tintore LM, Esleve R, Quinto L, Campo E, et al. Pre-and post-conization high-risk HPV testing predicts residual/ recurrent disease in patients treated for CIN 2-3. Gynecol Oncol. 2006;103: Oortmarssen GJv, Habbema JD. Epidemiological evidence for agedependent regression of pre-invasive cervical cancer. Br J Cancer. 1991;64: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A482 5