Update NIPT sinds 1 april 2017

Transcriptie

1 Update NIPT sinds 1 april 2017 Katelijne Bouman klinisch geneticus UMCG, Isala en MCL Met dank aan Dr. Lidewij Henneman VUMC en N. Corsten Janssen, UMCG

2 prenatale screening Geen invasieve Dx Normaal Afwijkend Invasieve Dx NIPT 11 weken Combinatietest SEO 18 weken in 2017

3 Dank van minister Schippers Dankbrief Minister Schippers dd 26 september jl 26 sept 2017 Bij de voorbereiding van de implementatie is ook aandacht besteed aan een gedegen bijscholing van de counselors. Daar is bijzonder vooruitstrevend door alle partijen aan gewerkt niet in de laatste plaats door de counselors die in korte tijd de bijscholing met succes hebben doorlopen. Iedereen stond op 1 april klaar om de deelneemsters van de juiste informatie te voorzien.

4 Vóórkomen van aangeboren afwijkingen 97% 3% Geen aangeboren afwijkingen Aangeboren afwijkingen 2-3% van alle kinderen in NL heeft een aangeboren afwijking

5 Verdeling van aangeboren afwijkingen 13% 21% 6% 8% 1% 1% 3% CZS Hartafwijkingen Tr. Digestivus + schisis Tr. Urogenitalis Musculoskeletale afw 10% Overig Monogene afwijking 16% 6% 5% Trisomie 21 Trisomie 18 Trisomie 13 20% Andere chromosoomafw Van deze 2-3% heeft 10% een chromosoomafwijking: 7% is op te sporen met NIPT

6 97% 3% Aangeboren afwijkingen zijn héél zeldzaam Geen aangeboren afwijkingen Aangeboren afwijkingen NIPT spoort 93% van de aangeboren afwijkingen niet op

7 Hoe werkt de NIPT? Vrij DNA van de foetus (placenta), komt in de bloedbaan van moeder

8 Hoe werkt de NIPT? Test op vrij DNA in bloed van moeder - Foetaal vrij DNA: gefragmenteerd DNA van placenta - Dit vrije DNA wordt snel afgebroken (eerdere zwangerschappen detecteer je niet) Testen zonder invasieve ingreep (zónder kans op miskraam)

9 NIPT Het plasma bevat vrij DNA van de moeder (90%) en de foetus (ca 10%) Het DNA wordt geïsoleerd Het DNA wordt bewerkt en vermenigvuldigd (massively parallel sequencing) Vrij DNA Vrij DNA uit maternal plasma Vrij foetaal DNA Adapter Indentifier Fragmenten DNA van alle chromosomen wordt geteld en vergeleken met de hoeveelheden van de andere chromosomen DNA sequentie bepalen Bepalen aanwezigheid trisomie Chr1 Chr5 Chr21 Bij trisomie: extra stukken DNA van dat chromosoom aanwezig WISECONDOR (Straver et al. 2013)

10 Voorbeeld NIPT data: trisomie 21 WISECONDOR (Straver et al. 2013)

11 Hoe werkt de NIPT? Vrij DNA uit maternal plasma Vrij foetaal DNA Trisomie 21 materiaal % foetaal DNA chrom 21 (%) chrom 21 (-voud) Vlok 100% 50% 1,5 Maternaal plasma ~10% 5% 1,05

12 NIPT wanneer? Vanaf 11+0 weken zwangerschap Voorwaarden: De zwangerschapsduur moet zijn vastgesteld middels een termijnecho (voorkeur tussen week 10-11)

13 NIPT wanneer niet? Exclusiecriteria Zwangere < 18 jaar Geen informed consent door communicatie problemen Zwangere heeft geen Nederlandse zorgverzekering Dichoriale tweeling of vanishing twin Bekende maternale maligniteit Maternale bloedtransfusie, stamcel- of orgaantransplantatie of immunotherapie bij kanker <3 mnd voor NIPT Echoafwijkingen (o.a. NT > 3,5 mm) Parentale chromosoomafwijking (behalve Robertsoniaanse t(13;21) )

14 Afwijkende NIPT Invasieve diagnostiek (vlokkentest of vruchtwaterpunctie) nodig om zekerheid te krijgen

15 Keuze zwangere: nevenbevindingen? Nevenbevindingen ja Chr 1-22 nee Chr 13,18, 21 Analyse filter Let op: geslacht wordt niet geanalyseerd/gerapporteerd.

16 Zwangere kiest: geen nevenbevindingen Nevenbevindingen Wat vinden we dan? Downsyndroom, edwardssyndroom en patausyndroom Andere afwijkingen chr 21, 18 of 13 (partiële trisomie of kleine duplicatie/ deletie) nee Chr 21, 18, 13 Analyse filter Aanwijzingen voor bestaande kanker bij de zwangere zelf

17 Zwangere kiest: wel nevenbevindingen Nevenbevindingen ja Chr 1-22 Wat vinden we dan? Downsyndroom, edwardssyndroom en patausyndroom Andere chromosoomafwijkingen: nevenbevindingen Aanwijzingen voor bestaande kanker bij de zwangere zelf

18 Betekenis van nevenbevindingen In de meeste gevallen is er niets aan de hand Groep 1: andere chromosoomafwijking bij het kind = Aandoening met een verstandelijke handicap en aangeboren afwijkingen. Groep 2: chromosoomafwijking alleen in de placenta = verhoogde kans op IUGR en IUVD

19 Bijzondere bevindingen Groep 3: Chromosoom-afwijkingen bij de zwangere zelf In heel zeldzame gevallen (< 1 van de 1000 zwangeren) vindt de NIPT ook chromosoomafwijkingen bij de moeder zelf Twee typen maternale afwijkingen: - Moederlijk (mozaïek) copy number variation (CNV) - Moederlijke maligniteit (ten tijde van NIPT)

20 Routing uitslagen Normaal of standaard trisomie Verloskundige Zwangere Nevenbevinding Klinisch geneticus Verloskundige Zwangere

21 Cijfers NIPT Sensitiviteit: Ontdekt de test alle foetussen met een afwijking? De NIPT ontdekt ongeveer: 96 van de 100 (96%) foetussen met downsyndroom 87 van de 100 (87%) foetussen met edwardssyndroom 78 van de 100 (78%) foetussen met patausyndroom De NIPT is screening, géén diagnostiek! Diagnose alleen met zekerheid te stellen ná invasief vervolgonderzoek! Taylor Philips et al. BMJ Open 2016

22 Cijfers NIPT Negatief voorspellende waarde Zekerheid bij een niet-afwijkende uitslag De uitslag geeft bijna 100% zekerheid < 1 van de 1000 zwangeren is toch zwanger van een kind met downsyndroom. Bij niet-afwijkende NIPT uitslag is geen vervolgonderzoek geïndiceerd.

23 Cijfers NIPT Positief voorspellende waarde Zekerheid bij een afwijkende uitslag Gemiddeld 75 van de 100 (75%) zwangeren met een afwijkende uitslag zijn daadwerkelijk zwanger van een kind met downsyndroom. Voor edwardssyndroom is dit 24 van de 100 (24%) Voor patausyndroom is dit 23 van de 100 (23%) Bij een afwijkende uitslag is diagnostisch vervolgonderzoek nodig om met zekerheid vast te stellen of het kind down-, edwards- of patausyndroom heeft

24 De afwijkende NIPT uitslag De NIPT biedt geen 100% zekerheid. De NIPT ontdekt ongeveer 96% van de foetussen met trisomie 21 Mw de Vries, 30 jaar heeft een geen verhoogde kans op trisomie 21 bij de foetus. Zij kiest voor de NIPT en krijgt een afwijkende NIPT uitslag. Hoe groot is de kans dat zij zwanger is van een kind met downsyndroom? Optie 1: 96% Optie 2: 84% Optie 3: 59%

25 De afwijkende NIPT uitslag in de algemene populatie Uitgangspunt: populatie van aanstaande moeders met a priori kans van 1,5:1000 op foetus met trisomie 21. Hiervan zijn 150 vrouwen zwanger van foetus met trisomie 21. NIPT sensitiviteit trisomie 21 = 96%: van de 150 foetus met trisomie 21 worden er 144 met NIPT als positief getest. De specificiteit van NIPT voor trisomie 21 is 99.9%: van de normale foetussen ( = ) worden er daarom vrouwen (= 99.9% van ) als negatief getest en 100 vrouwen als positief (dit is fout positief). In totaal worden in deze laag-risico groep dus 244 vrouwen positief getest (144 terecht positief en 100 fout positief): een aanstaande moeder met een positieve (=afwijkende) NIPT test uitslag heeft dus een kans van 144/244 = 59% kans op een foetus met daadwerkelijk trisomie 21 en 41% kans op foetus zonder trisomie 21 (= onterecht positieve uitslag). De PVW is dus 59%. De PVW neemt af naarmate de a priori kans afneemt.

26 De afwijkende NIPT uitslag De positief voorspellende waarde (PVW) hangt af van de à priori kans de Z score het percentage foetaal DNA de sensitiviteit en de specificiteit = de kans dat de foetus een trisomie heeft na een afwijkende NIPT uitslag

27

28

29 Na de afwijkende NIPT uitslag Niets doen Invasieve diagnostiek vlokkentest vruchtwaterpunctie Afwijkende uitslag Normale uitslag Beëindigen zwangerschap Uitdragen zwangerschap Verhoogde kans op (late) miskraam Trisomie % Trisomie 13 en %

30 TRIDENT-1 zwangeren met een verhoogd risico Bevindingen & klinische follow-up april april 2015 Totaal % Totaal # NIPT genoom-breed 2553 Trisomieën 78 3,1* T ,4 T ,4 T13 6 0,2 Andere chromosomale afwijkingen (nevenbevindingen) 41 1,6*. * % nevenbevindingen is lager in een laag-risico populatie!

31 Deelname NIPT- TRIDENT-2 Voorlopige (ongecontroleerde) resultaten: 1 april 31 aug Totaal % Totaal aanvragen ontvangen Uitslagen Peridos Geen resultaat (mislukt) 342 1,2 Afgezegd 214 0,7 Trisomieën 137 0,5 T ,3 T ,1 T ,1 Nevenbevindingen 88 0,3 Geschatte deelname NIPT: 37-40% CT deelname was 34% (2015)

32 Follow-up trisomieën- voorlopige ongecorrigeerde data. Follow-up compleet Bevestigd Nietbevestigd %bevestigd T T T Let op: deze aantallen zijn te klein om nu al conclusies aan te verbinden rond PVW

33 Keuze nevenbevindingen ~80% kiest voor nevenbevindingen (genoombreed) Let op: deze aantallen zijn te klein om nu al conclusies aan te verbinden rond PVW

34 Uitslagen in onze regio NIPT vruchtwaterpunctie Geen vrw p trisomie : bevestigd 1 trisomie : niet bevestigd trisomie : bevestigd trisomie trisomie : niet bevestigd trisomie : mozaiek trisomie 16 deletie op chr 7 1 1: niet bevestigd Let op: deze aantallen zijn te klein om nu al conclusies aan te verbinden

35 Media sept 2017

36 Websites & informatie

37 Prenatale team Klinische Genetica UMCG, Isala en MCL Joke Verheij, klinisch geneticus Katelijne Bouman, klinisch geneticus Nicole Corsten, klinisch geneticus Beike Leegte, genetisch consulent