Vaccins tegen Humaan papillomavirus (HPV); tussen registratie en implementatie

Transcriptie

1 capita selecta Vaccins tegen Humaan papillomavirus (HPV); tussen registratie en implementatie T.G.J.van Rossum, H.E.de Melker, H.Houweling, A.C.G.Voordouw, C.J.L.M.Meijer, Th.J.M.Helmerhorst, M.Kretzschmar, J.Berkhof en J.van der Noordaa Zie ook de artikelen op bl. 977, 981 en 993. In Nederland wordt jaarlijks bij patiënten de diagnose baarmoederhalskanker (cervixcarcinoom) gesteld en over de laatste 10 jaar stierven gemiddeld 250 vrouwen per jaar aan deze aandoening. In 2006 is het eerste vaccin tegen Humaan papillomavirus (HPV), Gardasil, ter preventie van baarmoederhalskanker in Europa geregistreerd. Beschikbaarheid van een vaccin tegen HPV leidt tot de vraag of dit opgenomen zou moeten worden in het Rijksvaccinatieprogramma. Eind 2006 organiseerde het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen in samenwerking met de Gezondheidsraad en het Centrum Infectieziektebestrijding van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu een workshop voor experts in het veld om die vraag te verkennen. HPV-vaccinatie biedt bescherming tegen HPV16 en -18, de typen die ongeveer 70% van de cervixcarcinomen veroorzaken. Mede omdat het effect van vaccinatie pas over vele jaren zichtbaar is, is het essentieel een goede deelname aan het screeningsprogramma te handhaven. De huidige vorm van screening zou verbeterd kunnen worden door de invoering van een HPV-test aangevuld met zelfbemonstering voor vrouwen die niet aan het screeningsprogramma deelnemen. Vaccinatie is een belangrijke ontwikkeling. Er is echter nog een aantal onbeantwoorde vragen betreffende de feitelijke bescherming en de duur daarvan, de langetermijnveiligheid en kosteneffectiviteit. Op 1 april 2008 heeft de Gezondheidsraad geadviseerd om het HPV-vaccin in het Rijksvaccinatieprogramma op te nemen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152: Recent is het eerste vaccin tegen Humaan papillomavirus (HPV), genaamd Gardasil, ter preventie van baarmoederhalskanker (cervixcarcinoom) in Europa geregistreerd (www. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, Postbus , 2500 BE Den Haag. Mw.dr.T.G.J.van Rossum, arts; mw.dr.a.c.g.voordouw MPH, arts. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Centrum voor Infectieziektebestrijding, Bilthoven. Mw.dr.H.E.de Melker, epidemioloog. Gezondheidsraad, commissie Rijksvaccinatieprogramma, Den Haag. Hr.dr.H.Houweling, arts-epidemioloog. VU Medisch Centrum, Amsterdam. Afd. Pathologie: hr.prof.dr.c.j.l.m.meijer, patholoog. Afd. Klinische Epidemiologie en Biostatistiek: hr.dr.j.berkhof, econometrist. Erasmus MC, afd. Verloskunde & Vrouwenziekten, Rotterdam. Hr.prof.dr.Th.J.M.Helmerhorst, gynaecoloog. Universiteit van Bielefeld, afd. Public Health Medicine, Bielefeld, Duitsland. Mw.dr.M.Kretzschmar, wiskundig modelleur en theoretisch epidemioloog. Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, Amsterdam. Hr.prof.dr.J.van der Noordaa, emeritus hoogleraar Virologie. Correspondentieadres: mw.dr.t.g.j.van Rossum (tg.v.rossum@cbg-meb.nl). emea.europa.eu/humandocs/pdfs/epar/gardasil/h-703- PI-nl.pdf ). Een tweede vaccin, Cervarix, wordt binnenkort verwacht. Eventuele opname van HPV-vaccinatie in het Rijksvaccinatieprogramma behoeft een zorgvuldige afweging. Om de discussie hierover vorm te geven is eind november 2006 een workshop voor een aantal geselecteerde experts in het veld georganiseerd door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen in samenwerking met de Gezondheidsraad en het Centrum Infectieziektebestrijding van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM). De discussie richtte zich op de mogelijkheden van preventie van cervixcarcinoom door vaccinatie en de rol van screening daarbij. Eventuele effecten op preventie van genitale wratten of andere vormen van kanker werden buiten beschouwing gelaten. In dit artikel beschrijven wij de achtergronden, de discussies en de conclusies van de workshop, als aanvulling op een recent in het Tijdschrift verschenen artikel van Quint et al. 1 Bij ons artikel maakten wij gebruik van criteria van de Gezondheidsraad (tabel). 2 3 Ned Tijdschr Geneeskd april;152(17) 987

2 Zeven criteria die de Gezondheidsraad hanteert bij een advies over opname van een vaccin in een programma voor bevolkingsvaccinatie 3 ziektelast 1 gaat het om een ziekte die ernstig is voor individuen en die een omvangrijke groep treft? effectiviteit 2 staat vast dat vaccinatie werkzaam is in het voorkómen van ziekte of het reduceren van symptomen? veiligheid 3 doen bijwerkingen van de vaccinatie afbreuk aan de positieve gezondheidseffecten? aanvaardbaarheid 4 staat de last van de vaccinatie in redelijke verhouding tot de gezondheidswinst? 5 staat de last van het totale vaccinatieprogramma met deze vaccinatie erbij in redelijke verhouding tot de te behalen gezondheidswinst? doelmatigheid 6 is de kosteneffectiviteitverhouding gunstig ten opzichte van andere mogelijkheden van preventie? prioriteit 7 wordt met opname van deze vaccinatie in het vaccinatieprogramma het op dit moment meest urgente volks gezondheidsbelang gediend? ziektelast en epidemiologie In Nederland wordt jaarlijks bij patiënten de diagnose cervixcarcinoom gesteld en over de laatste 10 jaar stierven gemiddeld 250 vrouwen per jaar aan deze aandoening (bron: RIVM: doorklikken op Preventie, Van ziekten en aandoeningen, Kanker, Baarmoederhalskanker, Wat wordt er met de preventie beoogd? ). 4 Na deelname aan screening worden ongeveer vrouwen per jaar in ons land verwezen voor nader onderzoek, bij 6500 van deze vrouwen worden geen of zeer geringe afwijkingen gevonden en is geen behandeling nodig. Bij 5500 wordt een cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) graad 2 of 3 gevonden en bij ongeveer 550 een cervixcarcinoom waarvoor behandeling noodzakelijk is. De incidentie van het cervixcarcinoom vertoont een piek rond 35-jarige leeftijd (bron: Kennisnetwerk Integrale Kankercentra: Incidentie%202003/A4% xls). Genitale typen van HPV. Het HPV heeft een causale rol bij het ontstaan van cervixcarcinoom. 5 6 Er zijn meer dan 100 verschillende HPV-typen, waarvan er meer dan 40 tot het zogenaamde genitale type behoren. Genitale virussen kunnen verdeeld worden in 3 groepen: (a) de hoogrisico- of oncogene typen (hrhpv; onder andere typen 16, 18, 31, 35, 45) die in verband staan met een hoog relatief risico op cervixcarcinoom; (b) de laagrisico-hpv (lrhpv; onder andere typen 6 en 11) die gepaard gaan met goedaardige proliferaties in het genitale gebied (genitale wratten), maar niet met cervixcarcinoom; (c) een groep waarvan de relatie met cervix carcinoom onvoldoende bekend is. 7 Seksueel overdraagbare aandoening. HPV16 en HPV18 komen het meeste voor, 70% van de plaveiselcelcarcinomen en meer dan 80% van de adenocarcinomen van de cervix konden worden toegeschreven aan deze twee typen. 8 9 HPV16 en in mindere mate HPV18 houden ook verband met orofaryngeaal en oraal plaveiselcarcinoom. 10 Genitale infectie met HPV is de meest voorkomende seksueel overdraagbare aandoening. Hoewel de gegevens in de literatuur variëren, maakt het merendeel van de mensen gedurende hun leven een of meerdere HPV-infecties door Er is weinig informatie over HPV-infecties bij jonge vrouwen in Nederland. Het merendeel van de HPV-infecties is van tijdelijke aard, meestal is het virus binnen 1-2 jaar verdwenen. Bij slechts 10-20% van de vrouwen blijft het virus aanwezig. Deze blijvende aanwezigheid is een noodzakelijke voorwaarde voor het uiteindelijke ontstaan van een cervixcarcinoom. Infectie van de transformatiezone van het cervixepitheel met een hrhpv kan leiden tot dysplasie van het epitheel. Deze CIN-afwijkingen worden op basis van het histologische beeld gegradeerd als laaggradige CIN1- of hooggradige CIN2- en CIN3-afwijkingen. Hoe hoger de CIN-graad, hoe slechter het virus wordt geklaard en hoe minder regressie er optreedt van de CIN. De tijd van progressie van een HPV-infectie tot CIN2/3 wordt geschat op 2,5-4 jaar. De tijdsduur van CIN3 tot uiteindelijk cervixcarcinoom bij persisterende HPV-dragers bedraagt jaar (figuur). 14 hpv-vaccins Gardasil (Sanofi Pasteur MSD) is in 2006 via de Centrale Europese Registratie Procedure geregistreerd in 27 Europese landen. De wetenschappelijke basis voor registratie staat beschreven in een openbaar Europees beoordelingsrapport ( gardasil.htm). Ook voor Cervarix (GlaxoSmithKline) loopt een dergelijke registratieprocedure. Deze twee vaccins zijn echter niet gelijk. Cervarix is een bivalent vaccin gericht tegen HPV-type 16 en 18, terwijl Gardasil een quadrivalent vaccin is, tegen HPV-type 6, 11, 16 en 18, waardoor het ook bescherming biedt tegen genitale wratten. Gardasil heeft aluminiumhydroxyfosfaat als adjuvans, terwijl voor Cervarix gebruik is gemaakt van een nieuw adjuvans, genaamd AS04. Het vaccinatieschema voor Gardasil is 0, 2 en 6 maanden, voor Cervarix 0, 1 en 6 maanden. In experimentele klinische trials werden een goede bescherming en een gunstig veiligheidsprofiel gevonden, maar alleen gebruik in de praktijk kan uitwijzen of HPV-vaccins voldoende effectief en veilig zijn voor grootschalige toepassing in bevolkingsprogramma s. Daarom dient een goede monitoring van effectiviteit en veiligheid plaats te vinden. 988 Ned Tijdschr Geneeskd april;152(17)

3 2,5-4 jaar jaar HPV-infectie CIN1 CIN2/3 cervixcarcinoom 80-90% genezen HPV-infectie persisterende HPV-infectie Ontwikkeling van infectie met het Humaan papillomavirus (HPV) tot cervixcarcinoom. In het stadium van cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) graad 2 of 3 gaat slechts een minderheid in regressie. Effectiviteit. Op advies van de WHO is ervoor gekozen de werkzaamheid van profylactische HPV-vaccins te beoordelen op het voorkómen van CIN2/3 omdat het ethisch gezien onacceptabel is te wachten totdat vrouwen daadwerkelijk cervixcarcinoom krijgen. 15 Vaccinatie met Gardasil bleek bij HPV16/18-negatieve vrouwen van jaar voor 98% beschermend te werken tegen afwijkingen die samengaan met HPV16/18, dat wil zeggen CIN2/3 en adenocarcinoma in situ. Echter, als niet alleen de gegevens van de HPV16/ 18-negatieve, maar ook die van de bij vaccinatie reeds HPV16/ 18-positieve vrouwen werden betrokken in de analyse, was de werkzaamheid een stuk minder, namelijk 44%. 16 Het beschermende effect bleef in ieder geval tot 5 jaar na vaccinatie bestaan ( EPAR/gardasil/gardasil.htm). Voor Cervarix lijken de data vergelijkbaar. 17 Bij dit vaccin is kruisbescherming gerapporteerd tegen HPV31 en Voor Gardasil zijn er aanwijzingen voor kruisbescherming tegen HPV31, -45, -52 en Vaccinatie lijkt het zinvolst voordat besmetting met het HPV-virus plaatsvindt en dus vóór het eerste seksuele contact. Van de meisjes geeft 3-4% aan op jarige leeftijd een eerste seksuele contact te hebben gehad en dit loopt op naar 29% op 15-jarige leeftijd. 20 Hoewel formeel de beschermende werking voor het voorkómen van CIN2/3 bij meisjes niet is aangetoond, wordt op basis van immunogeniteitsgegevens aangenomen dat het vaccin bij deze jonge groep effectief zal zijn. In studies bleek de door vaccinatie opgewekte antistoftiter bij jongens en meisjes van 9-15 jaar na 18 maanden 2-2,5 maal zo hoog te zijn als die bij jongvolwassen vrouwen. Bij zowel volwassenen als kinderen zijn de gemeten antistoftiters na vaccinatie aanzienlijk hoger dan na natuurlijke infectie. Het is echter onbekend hoe hoog de anti stoftiter na vaccinatie moet zijn om bescherming te bieden tegen HPV-infectie. Ook is de duur van bescherming nog niet bekend, zodat wij niet weten of een boostervaccinatie nodig is. Een effect op het voorkómen van baarmoederhalskanker door vaccinatie is pas 20 jaar later vast te stellen. Veiligheid. In de klinische studies met Gardasil werden koorts, roodheid, pijn en zwelling van de injectieplaats bij meer dan 10% van de gevaccineerden waargenomen. In totaal werd er bij 6 van de bijna met Gardasil gevaccineerden een niet-specifieke artritis gerapporteerd en bij 2 van de 9700 personen in de placebogroep ( europa.eu/humandocs/humans/epar/gardasil/gardasil. htm). Bij grootschalig gebruik zouden bijwerkingen aan het licht kunnen komen die nu nog niet bekend zijn, zoals auto-immuunreacties. Het is ook mogelijk dat nadat vaccinatie op grote schaal is ingevoerd, er een verschuiving van HPV-typen zal optreden zodat andere oncogene HPV-typen gaan overheersen. doelmatigheid van preventieve strategieën voor baarmoederhalskanker Screening. Een van de afwegingen die gemaakt dient te worden is de vraag of er naast vaccinatie alternatieven zijn om baarmoederhalskanker te voorkomen. Vrouwen van jaar worden in Nederland eens per 5 jaar uitgenodigd voor deelname aan het in 1996 herziene bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker. 21 Twee derde van de vrouwen neemt deel aan screening (bron: RIVM: doorklikken op Preventie, Van ziekten en aandoeningen, Kanker, Baarmoederhalskanker, Wat is het gebruik? ). 22 Ondanks een redelijke sensitiviteit en specificiteit komen er veel foutpositieve uitslagen voor. Van alle vrouwen met geringe celafwijkingen wordt slechts bij 10% hooggradige CIN gevonden. 23 Dat betekent dat veel vrouwen ten on rechte lange tijd in onzekerheid verkeren. De screening kan verbeterd worden door gebruik te maken van de hrhpv-test in combinatie met cytologisch onderzoek. De HPV-test kan alle 15 oncogene HPV-typen in de cellen van het uitstrijkje aantonen. De HPV-test heeft een hogere sensitiviteit dan cytologische detectie van CIN2/3. Om na te gaan of men met de HPV-test in het bevolkingsonderzoek vaker baarmoederhalskanker en voorloperafwijkingen zal opsporen dan met cytologisch onderzoek werd een gerandomiseerde implementatietrial uitgevoerd: de Population based screening Amsterdam -studie. 24 Hieruit blijkt dat bij gebruik van de HPV-test veel meer CIN2 of Ned Tijdschr Geneeskd april;152(17) 989

4 hogere afwijkingen worden gedetecteerd dan met cytologisch onderzoek (sensitiviteit: 94% versus 68%). 25 Op dit moment worden screeningsgegevens die bij de volgende screeningsronde na 5 jaar werden verkregen, geëvalueerd. Als hieruit blijkt dat het 5-jaarsrisico op een CIN2 of hoger na een HPV-negatieve uitslag veel lager is dan na een negatieve uitslag van het cytologisch onderzoek, kunnen wij concluderen dat wij in het bevolkingsonderzoek het uitstrijkje als screeningsmiddel kunnen vervangen door een HPV-test en het screeningsinterval kunnen verlengen zonder dat het bestaande intervalrisico op CIN2 of hoger toeneemt. 26 Sinds 1 juli 2006 is een nieuwe richtlijn voor cervixcytologisch onderzoek van kracht, waarin de HPV-test als triagetest voor vrouwen met geringe cytologische afwijkingen is opgenomen. 27 Vrouwen die niet aan het bevolkingsonderzoek deelnemen, hebben een 3 maal zo hoog risico op cervix carcinoom als vrouwen die wel meedoen. 28 Voor deze vrouwen zou de HPV-test op zelf verzameld cervicovaginaal materiaal een mogelijke oplossing kunnen zijn. 29 De sensitiviteit van de HPV-test voor CIN2 of hoger op zelf verzameld materiaal in een pilotstudie was vergelijkbaar met die op door de gynaecoloog verzameld cervicaal materiaal: 92% voor zelfbemonstering versus 95% voor professionele bemonstering. Omdat 30% van de vrouwen die niet deelnamen aan het bevolkingsonderzoek wel zelf materiaal verzamelde, zou dit betekenen dat landelijke invoering van zelfbemonstering de dekkingsgraad van het bevolkingsonderzoek met 10% zou verhogen. Dit betekent dat het huidige screeningsprogramma geoptimaliseerd zou kunnen worden door invoering van de HPV-test als primair screeningsinstrument en aanbieden van zelfbemonstering aan vrouwen die niet deelnemen aan het bevolkingsonderzoek. Vaccinatie. De kosten-effectiviteitsverhouding van vaccinatie is onder meer afhankelijk van de prijs van het vaccin, de duur van de bescherming en de indirecte effecten van vaccinatie, zoals het opwekken van groepsimmuniteit en het onderbreken van infectieketens. Hierbij speelt modellering een belangrijke rol voor de schatting van de gezondheidswinst en de kosten. Een model om screening op baarmoederhalskanker te evalueren is gebruikt om een ruwe schatting te maken van de mogelijke effecten van HPVvaccinatie in Nederland. 30 Hierbij werd verondersteld dat meisjes gevaccineerd worden op jarige leeftijd. Wanneer wij uitgaan van levenslange bescherming, dan zou per jaar op de totale bevolking bij 400 patiënten cervixcarcinoom voorkómen kunnen worden, die bij 107 van hen een fatale uitkomst zou hebben gehad. Het model schat dat bij een vaccinprijs van 100, per dosis en geen noodzaak voor boostervaccinaties de kosten-effectiviteitsverhouding , per gewonnen levensjaar bedraagt. 30 Momenteel wordt gewerkt aan aanpassing van het model zodat het beter bruikbaar is om het effect van vaccinatie te evalueren. Een aanname daarbij is dat de prijs van de HPVvaccins bij programmatische toepassing onderhandelbaar is. Modellen voor dynamische transmissie kunnen meer inzicht geven in de indirecte effecten van vaccinatie. In de literatuur zijn verschillende buitenlandse dynamische modelleringstudies beschreven. Een artikel uit de Verenigde Staten laat de kosten-effectiviteitsverhouding van een bivalent vaccin tegen typen 16 en 18 zien. In dit model blijkt het vaccineren van jongens, naast meisjes, alleen kosteneffectief bij lage vaccinatiegraad. 31 De auteurs van een ander artikel uit de Verenigde Staten concluderen echter dat vaccinatie van 12-jarige meisjes en jongens in combinatie met een inhaalvaccinatie voor de leeftijdsgroep jaar kosteneffectief is ten opzichte van vaccinatie van alleen meisjes en een inhaalvaccinatie op jarige leeftijd. 32 Bij modellering van vaccinatie met een monovalent vaccin tegen HPV16 in Finland blijkt vaccinatie van jongens weinig bij te dragen aan een sterke reductie van de incidentie van cervixcarcinoom na vaccinatie op 12-jarige leeftijd. 33 Dynamische modellering kan tevens inzicht geven in verlenging van het screeningsinterval na grootschalige invoering van vaccinatie van meisjes. In verband met epidemiologische verschillen en verschillen in gezondheidszorgkosten is internationaal modelleringsonderzoek niet eenvoudig te vertalen naar de Nederlandse situatie. In een recent review wordt geconcludeerd dat voor de verdere ontwikkeling van dynamische modellen meer inzicht nodig is in onder ander de HPV-typespecifieke progressie van afwijkingen. 34 beschouwing HPV-vaccinatie biedt bescherming tegen HPV16 en -18. Deze typen zijn verantwoordelijk voor ongeveer 70% van de cervixcarcinomen. Mogelijk zou de bescherming iets hoger uit kunnen vallen dan 70% door kruisbescherming tegen HPV31 en -45. Dit betekent wel dat screening een rol blijft spelen. Omdat het effect van vaccinatie pas over vele jaren zichtbaar is, is het essentieel een goede deelname aan het screeningsprogramma te handhaven. De experts aan de eerdergenoemde workshop waren van mening dat het optreden van CIN2/3 een goed gekozen onderzoeksuitkomst was. Mogelijk zal deze uitkomst voor toekomstig onderzoek kunnen veranderen in persisterende HPV-infectie, dat wil zeggen een infectieduur van tenminste 18 maanden. Unaniem was men van mening dat vaccinatie van jarige meisjes vóór de overgang naar de middelbare school het meest voor de hand ligt. De meningen over de termijn waarop vaccinatie ingevoerd zou kunnen worden, verschilden echter. Enkelen pleitten voor het in eerste instantie optimaliseren van het huidige screeningsprogramma. Anderen waren voorstander voor snelle implementatie van HPV-vaccinatie. Jongens zouden gevaccineerd kunnen worden als zij daar zelf voor- 990 Ned Tijdschr Geneeskd april;152(17)

5 deel van hebben, dat wil zeggen als tumoren van het anogenitale en orofaryngeale gebied erdoor worden voorkomen. Jongens zouden ook gevaccineerd kunnen worden als dat leidt tot een verminderd risico van ongevaccineerde meisjes. Belangrijk is de vraag hoe de gevaccineerde meisjes gevolgd zouden moeten gaan worden. Ook dienen wij de noodzaak en de strategie voor revaccinatie te beoordelen. Een mogelijkheid is gecontroleerde toepassing met niet alleen aandacht voor meten van effectiviteit van vaccinatie, bijvoorbeeld in het terugdringen van persisterende infectie en CIN, maar ook voor veiligheid op lange termijn. Tevens dient de veranderde rol van het bevolkingsonderzoek geëvalueerd te worden. [De Gezondheidsraad heeft op 1 april 2008 geadviseerd om deze vaccinatie in het Rijksvaccinatie programma op te nemen. 35 ] tot slot De Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie heeft haar standpunt inmiddels kenbaar gemaakt op haar website ( richtlijn/item/pagina.php&richtlijn_id=721). Het College voor zorgverzekeringen heeft op 22 mei 2007 geadviseerd het vaccin Gardasil niet in de basisverzekering op te nemen. Zoals gezegd, heeft de Gezondheidsraad nu gead viseerd tot opname in het Rijksvaccinatieprogramma. The New England Journal of Medicine van 10 mei 2007 (356: ) was grotendeels gewijd aan HPV-vaccinatie; daarin komt onder andere de complexiteit van een beslissing omtrent implementatie van HPV-vaccinatie aan de orde. Cervarix is inmiddels ook toegelaten tot de markt ( docs/humans/epar/cervarix/cervarix.htm). Financiële ondersteuning: C.J.L.M.Meijer is consultant voor Digene geweest. Hij heeft in zijn aanstelling bij het VU Medisch Centrum een unrestricted grant voor contractonderzoek met GlaxoSmithKline (GSK). Th.J.M.Helmerhorst neemt binnen zijn aanstelling aan het Erasmus MC deel aan onafhankelijk wetenschappelijk contractonderzoek met GSK. M. Kretzschmar is lid van een stuurgroep bij GSK voor de ontwikkeling van een transmissiemodel voor HPV en ontvangt hiervoor honorarium. J. Berkhof verricht binnen zijn aanstelling bij het VU Medisch Centrum onafhankelijk wetenschappelijk contractonderzoek met GSK. Aanvaard op 4 juli 2007 Literatuur 1 Quint WG, Harmsel WA ter, Doorn LJ van. Vaccinatie tegen Humaan papillomavirus ter preventie van baarmoederhalskanker. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: Verwey M, Dawson A. Ethical principles for collective immunisation programmes. Vaccine. 2004;22: De toekomst van het Rijksvaccinatieprogramma: naar een programma van alle leeftijden. Publicatienr 2007/02. Den Haag: Gezondheidsraad; Berkers LM, Isken LD. Wat wordt er met de preventie beoogd? In: Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM; Bosch FX, Manos MM, Muñoz N, Sherman M, Jansen AM, Peto J, et al. Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective. International biological study on cervical cancer (IBSCC) Study Group. J Natl Cancer Inst. 1995;87: Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, Kummer JA, Shah KV, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol. 1999;189: Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, Herrero R, Castellsagué X, Shah KV, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. International Agency for Research on Cancer Multicenter Cervical Cancer Study Group. N Engl J Med. 2003;348: Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, Díaz M, de Sanjosé S, Hammouda D, et al. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective. Int J Cancer. 2004;111: Castellsagué X, Díaz M, de Sanjosé S, Muñoz N, Herrero R, Franceschi S, et al. Worldwide human papillomavirus etiology of cervical adenocarcinoma and its cofactors: implications for screening and prevention. International Agency for Research on Cancer Multicenter Cervical Cancer Study Group. J Natl Cancer Inst. 2006;98: Kreimer AR, Clifford GM, Boyle P, Franceschi S. Human papillomavirus types in head and neck squamous cell carcinomas worldwide: a systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;14: Brown DR, Shew ML, Qadadri B, Neptune N, Vargas M, Tu W, et al. A longitudinal study of genital human papillomavirus infection in a cohort of closely followed adolescent women. J Infect Dis. 2005; 191: Winer RL, Lee SK, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Genital human papillomavirus infection: incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol. 2003; 157: Dunne EF, Nielson CM, Stone KM, Markowitz LE, Giuliano AR. Prevalence of HPV infection among men: a systematic review of the literature. J Infect Dis. 2006;194: Snijders PJ, Steenbergen RD, Heideman DA, Meijer CJ. HPV-mediated cervical carcinogenesis: concepts and clinical implications. J Pathol. 2006;208: Pagliusi SR, Teresa Aguado M. Efficacy and other milestones for human papillomavirus vaccine introduction. Vaccine. 2004;23: FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med. 2007; 356: Koutsky LA, Harper DM. Chapter 13: current findings from prophylactic HPV vaccine trials. Vaccine. 2006;24 Suppl 3:S Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, Moscicki AB, Romanowski B, Roteli-Martins CM, et al. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial. Lancet. 2006; 367: Smith JF, Brownlow MK, Brown MJ, Esser MT, Ruiz W, Brown DR. Gardasil antibodies cross-neutralize pseudovirion infection of vaccine-related HPV types. Abstract PL rd International Papillomavirus Conference and Clinical Workshop. Praag; Ned Tijdschr Geneeskd april;152(17) 991

6 20 Vanwesenbeeck I, Graaf H de, Meijer S, Poelman J. Een update over het seksuele gedrag en de seksuele gezondheid van jongeren in Nederland. De belangrijkste bevindingen uit Seks onder je 25e. Tijdschrift voor Seksuologie. 2006;30: Berkers LM, Ballegooijen M van, Kemenade FJ van, Rebolj M, Essink- Bot ML, Helmerhorst ThJM, et al. Herziening bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker 1996: hogere dekkingsgraad, minder herhalingsuitstrijkjes en minder opportunistische screening. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151: Berkers LM, Isken LD. Wat is het gebruik? In: Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM; Ballegooijen M van. Effects and costs of cervical cancer screening [proefschrift]. Rotterdam: Erasmus Universiteit; Bulkmans NWJ, Rozendaal L, Snijders PJ, Voorhorst FJ, Boeke AJ, Zandwijken GR, et al. POBASCAM, a population-based randomized controlled trial for implementation of high-risk HPV testing in cervical screening: design, methods and baseline data of 44,102 women. Int J Cancer. 2004;110: Bulk S, Bulkmans NWJ, Berkhof J, Rozendaal L, Boeke AJ, Verheijen RH, et al. Risk of high-grade cervical intra-epithelial neoplasia based on cytology and high-risk HPV testing at baseline and at 6-months. Int J Cancer. 2007;121: Bulkmans NWJ, Berkhof J, Rozendaal L, Kemenade FJ van, Boeke AJ, Bulk S, et al. Human papillomavirus DNA testing for the detection of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 and cancer: 5-year follow-up of a randomised controlled implementation trial. Lancet. 2007;370: Kemenade FJ van, Wiersma Tj, Helmerhorst ThJM. Nieuwe versie van de pathologiepraktijkrichtlijn voor cervixcytologisch onderzoek: criteria voor adequaatheid aangescherpt; gebruik van nieuwe technieken verruimd. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151: Bos AB, Rebolj M, Habbema JD, Ballegooijen M van. Nonattendance is still the main limitation for the effectiveness of screening for cervical cancer in the Netherlands. Int J Cancer. 2006;119: Bais AG, Kemenade FJ van, Berkhof J, Verheijen RH, Snijders PJ, Voorhorst F, et al. Human papillomavirus testing on self-sampled cervicovaginal brushes: an effective alternative to protect nonresponders in cervical screening programs. Int J Cancer. 2007;120: Melker HE de, Gerritsen AAM, Hahné SJM. The National Immunisation Programme in the Netherlands: developments in RIVM report nr /2007. Bilthoven: RIVM; Taira AV, Neukermans CP, Sanders GD. Evaluating human papillomavirus vaccination programs. Emerg Infect Dis. 2004;10: Elbasha EH, Dasbach EJ, Insinga RP. Model for assessing human papillomavirus vaccination strategies. Emerg Infect Dis. 2007; 13: Barnabas RV, Laukkanen P, Koskela P, Kontula O, Lehtinen M, Garnett GP. Epidemiology of HPV 16 and cervical cancer in Finland and the potential impact of vaccination: mathematical modelling analyses. PLoS Med. 2006;3:e138 [onlinetijdschrift]. 34 Newall AT, Beutels P, Wood JG, Edmunds WJ, MacIntyre CR. Costeffectiveness analyses of human papillomavirus vaccination. Lancet Infect Dis. 2007;7: Vaccinatie tegen baarmoederhalskanker. Publicatienr 2008/08. Den Haag: Gezondheidsraad; Abstract Vaccines against Human papillomavirus (HPV); between registration and implementation Each year, women in the Netherlands are diagnosed with cervical cancer. Over the last 10 years, an average of 250 women have died annually due to cervical cancer. Gardasil, the first vaccine for Human papillomavirus (HPV), was recently approved in Europe for the prevention of cervical cancer. The availability of a vaccine for HPV prompts the question whether it should be included in the Dutch National Immunisation Programme. At the end of 2006, the Medicines Evaluation Board, the Health Council of the Netherlands and the Centre for Infectious Disease Control of the National Institute for Public Health and the Environment organised a workshop for experts in the field to answer that question. The HPV vaccine provides protection against HPV-16 and HPV-18, which cause approximately 70% of cervical cancers. Because the efficacy of vaccination is only evident after many years, preserving good participation in the screening programme is essential. The current screening could be improved by introducing an HPV test combined with self-sampling for women who do not participate in screening. Vaccination is unarguably an important development. However, there are still several unanswered questions regarding vaccination and its actual protection, duration of protection, long-term safety and costeffectiveness. April 1st, 2008, the Health Council of the Netherlands had recommended including HPV vaccination in the National Immunisation Programme. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152: Ned Tijdschr Geneeskd april;152(17)