Wat is de plaats van de nieuwe vaccins? N. VAN DE VYVER. Epidemiologie

Transcriptie

1 T H E M A N U M M E R I N F E C T I E Z I E K T E N P R E V E N T I E V A N H P V- I N F E C T I E S E N B A A R M O E D E R H A L S K A N K E R Wat is de plaats van de nieuwe vaccins? N. VAN DE VYVER Vanaf 1 november 2007 wordt in ons land één van de twee vaccins tegen infecties met het humaan papillomavirus (HPV) voor meisjes tussen 12 en 15 jaar terugbetaald. Deze vaccins bevatten twee hoogrisicotypen van het HPV, waarvan wordt aangenomen dat ze verantwoordelijk zijn voor 70% van de gevallen van baarmoederhalskanker. Of de meisjes door de vaccins tegen deze HPV-infecties levenslang beschermd worden, is nog de vraag. Misschien is na enkele jaren een booster nodig. En wat zal de impact van deze vaccins zijn op het aantal baarmoederhalskankers? In de strijd tegen baarmoederhalskanker blijft intussen naast vaccinatie een efficiënte screening naar precancereuze letsels door middel van uitstrijkjes van primordiaal belang. Epidemiologische gegevens en laboratoriumstudies ondersteunen zeer overtuigend het verband tussen persisterende infecties met het humaan papillomavirus (HPV) en baarmoederhalskanker 1. In vrijwel alle gevallen (99,7%) van baarmoederhalskanker kan HPV worden aangetoond 2,3. Enkel indien de HPV-infectie persisteert, kan ze aanleiding geven tot baarmoederhalskanker 4. Opsporing door middel van baarmoederhalscytologie op voorlopers van het invasief baarmoederhalscarcinoom is het doel van het baarmoederhalsuitstrijkje. In landen waar baarmoederhalskankerscreening een goede participatie van de doelgroep kent, is er een belangrijke reductie in mortaliteit 5. In België bestaat het probleem van overscreening bij jonge vrouwen en van onderscreening bij oudere vrouwen 6. In 2006 werd in ons land een eerste tetravalent vaccin tegen HPV-infecties geregistreerd en op de markt gebracht. Dit vaccin beoogt de bescherming tegen twee van de belangrijkste HPV-types die geassocieerd worden met het risico op baarmoederhalskanker (HPV-types 16 en 18) en twee van de belangrijkste HPV-types die geassocieerd worden met genitale wratten (HPV-types 6 en 11). Een tweede (bivalent) geregistreerd HPV-vaccin is enkel gericht tegen twee oncogene HPV-types (HPV-types 16 en 18). In dit artikel wordt samengebracht wat er over deze nieuwe vaccins reeds gekend is en wat hun plaats zou kunnen worden in de preventie van baarmoederhalskanker. Epidemiologie Ongeveer 80% van de seksueel actieve personen zou met ten minste één HPV- type geïnfecteerd zijn voor de leeftijd van vijftig jaar Humane papillomavirussen (HPV) vormen een groep van bijna tweehonderd virussen. Het virion bestaat uit dubbelstrengig DNA, omgeven door een kapsel. Naar de voorkeurplaats voor infectie worden humane papillomavirussen ingedeeld in cutane types en mucosale types. Deze opdeling is echter niet helemaal sluitend omdat ook van cutane types is aangetoond dat ze in de genitale tractus kunnen voorkomen 7. Hoewel er wat overlap is, kan men grofweg stellen dat de types 1, 2, 5 en 8 cutane types zijn die algemeen voorkomende, goedaardige huidwratten veroorzaken 8. Ongeveer veertig van de geïdentificeerde HPV-types kunnen de mucosa van het anogenitale en orale gebied infecteren 9. Op basis van hun kankerverwekkende eigenschappen worden ze ook onderverdeeld in hoogrisico(hr-hpv)- en laagrisico(lr-hpv)-types. Hoogrisico HPV-types Momenteel wordt aangenomen dat er zeker twaalf hoogrisico HPV-types zijn waarvan vaststaat dat ze oncogeen zijn: types 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 en Persisterende infecties met deze types liggen aan de basis van baarmoederhalskanker, maar ook van vulvaire en vaginale kankers. Ze zijn ook verbonden met kanker van de penis en de anale streek. Laagrisico HPV-types De laagrisicotypes (LR-HPV) veroorzaken anogenitale wratten (condylomata acuminata) en goedaardige afwijkingen van het epitheel. De types HPV 6 en HPV 11 zijn verantwoordelijk voor ongeveer 90% van de genitale wratten 11 en voor ongeveer 10% van de gevallen van laaggradige afwijkingen van het baarmoederhalsepitheel 12. HPV 6 en 11 veroorzaken geen baarmoederhalskanker. 464 Huisarts Nu november 2007; 36(9)

2 Zeer uitzonderlijk kunnen ze aanleiding geven tot laryngeale papilloma s. Een boreling kan in het geboortekanaal besmet raken met HPV door aanwezigheid van anogenitale wratten bij de moeder. Dit kan jaren later aanleiding geven tot recidiverende respiratoire papillomatose (JORPP of Juvenile Onset Recurrent Respiratory Papillomatose) die zelfs tot luchtwegobstructie kan leiden 13. Risicofactoren Blootstelling komt vaak voor en dit vanaf het begin van de seksuele activiteit. Ongeveer 80% van de seksueel actieve personen zou met ten minste één HPV-type geïnfecteerd zijn voor de leeftijd van vijftig jaar 14. Veel HPV-infecties worden vroeg na de start van de seksuele carrière opgelopen. Uit een recente studie in de VS blijkt dat de globale prevalentie van HPV bij vrouwen tussen de leeftijd van 14 en 59 jaar 26,8% bedraagt. De prevalentie van HPV neemt jaarlijks toe vanaf de leeftijd van 14 jaar tot 24 jaar. Vanaf dan is er een geleidelijke afname. De leeftijdsspecifieke prevalentie van HPVinfecties is in deze studie het hoogst in de leeftijdsgroep van 20 tot 24 jaar met bijna 45% 15. Naast de leeftijd is het aantal seksuele partners (recente en levenslange aantal) een andere belangrijke voorspellende factor voor de aanwezigheid van een HPV 16,17. Genitale HPV s worden voornamelijk overgebracht door intiem contact, vooral geslachtsgemeenschap. Transmissie van HPV door seksuele activiteit zonder penetratie is ook beschreven, maar is veel minder belangrijk dan overdracht door geslachtsgemeenschap HPV-infecties verlopen meestal symptoomloos. Gedurende deze periode wordt er voortdurend nieuw virus gevormd en is de vrouw een bron van besmetting voor haar seksuele partner(s). Ook veel mannen blijken een subklinische HPV-infectie te hebben en kunnen dus als virusreservoir fungeren 21. Uit de cijfers verzameld door Sensoa, blijkt dat in Vlaanderen 11% van de jongens en 4% van de meisjes op de leeftijd van jaar ervaring hebben met geslachtsgemeenschap 22. Op jaar heeft ongeveer 25% van de jongeren ervaring met coïtus en op jaar is dit ongeveer de helft van alle jongeren. Natuurlijk verloop van HPV-infecties De meeste HPV-infecties verlopen asymptomatisch en zijn voorbijgaand. Het immuunsysteem klaart het virus (clearance). Meer dan 70% van de nieuwe HPV-infecties is na één jaar geklaard en ongeveer 90% van de HPV-infecties na twee jaar 23,24. De gemiddelde duur van een nieuwe infectie is acht maanden 25. Persisterende infectie met hoogrisico HPV-types is de belangrijkste risicofactor voor het ontwikkelen van precancereuze letsels en invasief carcinoom van de baarmoederhals. HPV 16 is naast het meest voorkomende ook het meest oncogene type van alle hoogrisico HPV-types. Het is echter onmogelijk om op voorhand uit te maken of een HPV-infectie zal persisteren of niet. Er zijn een aantal factoren geïdentificeerd die voor dit persisteren voorspellend zijn. Zo is de kans op spontane klaring het hoogst bij jonge vrouwen en neemt de kans op persistentie toe met de leeftijd 26. Ook roken, multipariteit, genetische, raciale en sociale factoren worden in verband gebracht met persisteren. Deze gegevens zijn echter niet mee bepalend in de preventieve strategieën. De tijd die verloopt tussen de infectie met een laagrisico HPV (LR-HPV) of een hoogrisico HPV (HR-HPV) en het ontwikkelen van klinische verschijnselen, is erg wisselend en moeilijk voorspelbaar. Figuur 1 geeft een indicatie van het tijdsverloop. Figuur 1: Indicatie van het tijdsverloop (uitgedrukt in jaren) tussen een infectie met een laagrisico (LR) of een hoogrisico (HR) HPV en het ontwikkelen van genitale wratten en afwijkingen van het baarmoederhalsepitheel (CIN= cervicale intra-epitheliale neoplasie) (figuur ontleend aan Burgmeijer R et al ). LR-HPV LR-HPV HR-HPV HPV 16 is naast het meest voorkomende ook het meest oncogene van alle hoogrisico HPV-types Genitale wratten CIN CIN 2/3 Invasief carcinoom Huisarts Nu november 2007; 36(9) 465

3 Klinische verschijnselen van HPV-infecties De belangrijkste klinische manifestaties van HPV-infecties zijn uiteraard baarmoederhalskanker en de precancereuze laesies 6. Bij een persisterende infectie kunnen drie stadia in de ontwikkeling tot baarmoederhalskanker doorlopen worden: 1 infectie, 2 progressie van infectie naar precancereuze laesies, 3 invasie. Het mogelijke beloop van een infectie van het baarmoederhalsepitheel met HPV wordt schematisch weergeven in figuur Hoewel een hoogrisico HPV-infectie vrijwel obligaat aan een baarmoederhalscarcinoom voorafgaat, is het niet zo dat een hoogrisico HPV-infectie noodzakelijkerwijs tot baarmoederhalscarcinoom leidt. Een hoogrisico HPVinfectie zal bij slechts 0,02-0,22% van de vrouwen tot baarmoederhalskanker of voorlopers daarvan leiden. Bij een persisterende infectie van vijf jaar met HPV 16 heeft een vrouw een absoluut risico van 40% dat zich bij haar een CIN-3-afwijking ontwikkelt 29. De HPV-types 16 en 18 zijn in Europa de meest voorkomende types. Samen zijn ze verantwoordelijk voor meer dan 71,5% van de gevallen van baarmoederhalskanker. In Europa blijkt HPV-type 16 met 65,4% van de gevallen duidelijk veel belangrijker te zijn dan HPV 18 dat verantwoordelijk is voor slechts 6,1% van de gevallen 30,31. HPV 16 en in mindere mate HPV 18 kunnen ook kanker veroorzaken van de vulva, vagina, penis, anus, mond en orofarynx 32. Preventie van baarmoederhalskanker Een hoogrisico HPV-infectie leidt bij slechts 0,02-0,22% van de vrouwen tot baarmoederhalskanker of voorlopers daarvan met baarmoederhalskanker. Het blijkt dat de vrouwen met baarmoederhalskanker in het verleden meestal niet of onvoldoende waren gescreend. Screenen naar precancereuze letsels Het doel van baarmoederhalskankerscreening door middel van uitstrijkjes is het ontdekken van precancereuze letsels in een vroeg stadium. Goede therapieën voor de behandeling van deze letsels zijn beschikbaar. Voor de gedetailleerde beschrijving van het hoe en waarom van baarmoederhalskankerscreening verwijzen we naar de Domus Medica-aanbeveling 6. In deze aanbeveling werd al beschreven wat de knelpunten zijn in het huidige preventieprogramma van baarmoederhalskanker. Op vraag van de Vlaamse minister van Welzijn werd door de Vlaamse Gezondheidsraad eind 2006 een advies geformuleerd om een aantal van deze problemen uit de weg te ruimen 35. Hoofdpunten van dit advies in verband met de preventie van baarmoederhalskanker zijn: Er is nood aan een beter georganiseerde screening waarbij vrouwen om de drie jaar worden opgeroepen om zich te laten screenen en dit vanaf de leeftijd van 25 jaar. De huidige frequente afnamen van uitstrijkjes alsook het screenen van jonge vrouwen moeten worden ontmoedigd. De huisarts moet steeds over de resultaten van de screening beschikken, ongeacht wie de screening uitvoerde. Figuur 2: Mogelijk beloop van een infectie van de baarmoederhals met een hoogrisico HPV (HR- HPV) (CIN= cervicale intra-epitheliale neoplasie). Volgens het Nationaal Kankerregister waren er in diagnoses van baarmoederhalskanker waarvan 482 (64%) in Vlaanderen, 206 (28%) in Wallonië en 61 (8%) in het Brusselse gewest 33. Er wordt geschat dat tijdens de jaren negentig van vorige eeuw in België ongeveer vrouwen per jaar stierven aan baarmoederhalskanker 34. Het Vlaamse Kankerregister noteerde in vrouwen met een carcinoma in situ en 411 vrouwen Infectie van de cervix met HR-HPV Transiënte HPV-infectie Persisterende HPV-infectie CIN 1 CIN 2/3 Normale cytologie Invasief cervixcarcinoom 466 Huisarts Nu november 2007; 36(9)

4 Naast algemene informatie voor vrouwen moet de informatie zich ook richten naar groepen van vrouwen waarvan men weet dat ze een groot aantal nonresponders bevatten. HPV-bepaling is nuttig bij het opvolgen van bepaalde letsels (ASC-US, ASC-H en AGC-ecc), want enkel indien positief is colposcopie aangewezen. De toekomstige plaats van HPV-bepaling in triage samen met cytologie is nog in onderzoek. Er is nood aan een betere kwaliteit en kwaliteitscontrole van de baarmoederhalscytologie. Er moet een landelijke registratie van de resultaten van de uitstrijkjes ingevoerd worden. Deze registratie wordt het best gekoppeld aan de resultaten van de baarmoederhalsbiopsies, LUS-excisies, conisaties, hysterectomies en andere interventies. De organisatie van de screening moet om de paar jaar geëvalueerd en aangepast worden aan de meeste recente wetenschappelijke informatie. Primaire preventie: voorkomen van HPV-infecties De transmissie van HPV kan niet volledig voorkomen worden door het gebruik van een condoom. Prospectief onderzoek heeft wel aanwijzingen gegeven dat de transmissie van HPV significant kan verminderen en dat dysplasie van de baarmoederhals voorkomen kan worden door altijd condooms te gebruiken bij seksueel contact 36. Levenslange monogamie van beide partners kan als een primaire preventie van baarmoederhalskanker worden beschouwd 37. HPV-vaccins Het gegeven dat baarmoederhalskanker wordt veroorzaakt door een virus, opent de mogelijkheid van vaccinatie. Daarbij komt nog dat de kapseleiwitten van HPV, L1 en L2, op zichzelf vouwen in op het virus lijkende partikels in afwezigheid van het virale genoom. Dit levert niet-infectieuze partikels op die echter wel immunogeen zijn en bijgevolg uitermate geschikt zijn als antigeen in een vaccin. Een probleem bij HPV-vaccinatiestudies is dat het primaire eindpunt, baarmoederhalskanker, niet behouden kan worden, gezien de ethische onaanvaardbaarheid ervan. Daarom werd door de WGO en de US Food en Drug Administration (FDA) aanbevolen om gebruik te maken van CIN 2/3 als surrogaat uitkomstmaat voor HPV-vaccintrials 38,39. Naast deze klinische uitkomstmaat zijn er ook virologische en immunologische uitkomstmaten die tijdens de studies zijn gevolgd. De klinische uitkomstmaten zijn voor de huisarts uiteraard de meest relevante. Zowel het tetravalente vaccin (Gardasil ) als het bivalente vaccin (Cervarix ) zijn op de Belgische markt beschikbaar. Beide HPV-vaccins bevatten Vaccine Like Particles (VLP s) van de types HPV 16 en HPV 18. Het tetravalente vaccin bevat daarnaast VLP s van de types HPV 6 en HPV 11. PROFYLACTISCHE WERKZAAMHEID Ondertussen zijn er zes studies met klinische uitkomstmaten gepubliceerd en drie follow-ups die de profylactische werkzaamheid van zowel het tetravalente als het bivalente vaccin hebben onderzocht Tetravalent vaccin Tabel 1 geeft een overzicht van de klinische uitkomstmaten die voor het tetravalente vaccin zijn gebruikt bij de indiening van het registratiedossier bij EMEA 49. Hierin worden de gegevens van verschillende klinische studies Tabel 1: Effectiviteit van het tetravalente vaccin voor vijf verschillende klinische uitkomstmaten. Uitkomstmaat Tetravalent vaccin Placebo Efficacy N Cases N Cases % 95% BI HPV 16/18 gerelateerde CIN 2/3 of CIS ,0 92,9-100,0 HPV 6/11/16/18 gerelateerde CIN 1, 2/3 of CIS ,2 87,2-98,7 HPV 6/11/16/18 gerelateerde genitale wratten ,9 93,7-100,0 HPV 16/18 gerelateerde VIN 2/ ,0 42,0-100,0 HPV 16/18 gerelateerde VaIN 2/ ,0 31,0-100,0 BI = betrouwbaarheidsinterval; CIS: carcinoma in situ; CIN: cervical intra-epithelial neoplasia; VIN: vulvar intra-epithelial neoplasia; VaIN: vaginal intra-epithelial neoplasia Huisarts Nu november 2007; 36(9) 467

5 gegroepeerd. De analyses werden uitgevoerd in de zogenaamde per-protocol efficacy populatie 50, d.w.z. dat de proefpersonen de drie vaccins binnen één jaar kregen toegediend, er geen grote protocolafwijkingen plaatsvonden en er geen blootstelling was aan één van de relevante HPV-types voorafgaand aan de eerste dosis van het vaccin tot en met één maand na de laatste dosis, met andere woorden volledig naïef voor HPV aanwezig in het vaccin. Intention-to treat analyses zijn ook beschikbaar, maar zijn hier niet weergegeven of 18 Belangrijk is dat dit enkel geldt voor de types van HPV die in het vaccin zitten. De firma s onderzoeken of er toch een bepaalde kruisbescherming bestaat met andere types die niet aanwezig zijn in het vaccin. In de studiegroep van vrouwen die HPV-negatief waren tot ten minste één maand na de drie injecties van het vaccin, werd de volgende effectiviteit op klinische eindpunten gevonden: het tetravalente vaccin is meer dan 95% effectief gebleken tegen alle klinische uitingsvormen van HPV-infecties op cervicaal niveau veroorzaakt door de types die in het vaccin vervat zitten (6, 11, 16 en 18), vanaf genitale wratten tot carcinoma in situ (CIS), en zelfs 100% voor HPV 16/18 gerelateerde letsels vanaf CIN 2 (verder aangeduid met CIN 2+). De werkzaamheid tegen hooggradige HPV 16- of 18-gerelateerde vulvaire laesies (VIN 2/3) bedroeg na een followup van 24 maanden 100% en er is een significante bescherming van het tetravalente vaccin tegen hooggradige HPV 16- of 18- relateerde vaginale letsels VaIN2/3 letsels. Bivalent vaccin De effectiviteitcijfers van het bivalente vaccin zijn vergelijkbaar met die van het tetravalente vaccin voor de Het bivalente vaccin is 100% effectief gebleken tegen elke cervicale histologische abnormaliteit die geassocieerd is met het HPV-type uitkomstmaten die betrekking hebben op de gemeenschappelijke HPV-types. In tabel 2 worden de gegevens samengevat van een RCT, met een follow-up van 4,5 jaar 43. De studiegroep was naïef voor HPV. Ondertussen werden ook de eerste resultaten gepubliceerd van een grote fase III-studie met meer dan vrouwen. De follow-up is echter nog beperkt tot gemiddeld 15 maanden 46. Het bivalente vaccin is 100% (BI ) effectief gebleken tegen elke cervicale histologische abnormaliteit die geassocieerd is met het HPV-type 16 of 18 bij vrouwen die voorheen geen HPV-infectie van deze types hadden opgelopen. Er werd 67% profylactische bescherming aangetoond tegen elk HR-HPV gerelateerd CIN2+ letsel, maar deze cijfers zijn niet significant (kleine studiegroepen en korte followup). Dit ligt in de lijn van de verwachtingen gezien HPV 16 en 18 verantwoordelijk worden geacht voor 70% van de HR-HPV laesies. Het bivalente vaccin heeft geen effect op het voorkomen van genitale wratten. WERKZAAMHEID BIJ PATIËNTEN MET ACTUELE OF VOORAFGAANDE HPV-INFECTIE Tabel 3 toont de bescherming door het tetravalente vaccin volgens de initiële HPV-status: al dan niet aanwezigheid ter hoogte van de baarmoederhals van DNA van HPV 16/18, gemeten met PCR en/of aanwezigheid van antilichamen tegen deze types, gemeten met serologische tests in het bloed. Samengevat kunnen we stellen dat de effectiviteit van het vaccin voor CIN 2+ letsels of adenocarcinoom 39% is bij vrouwen tussen 15 en 26 jaar ongeacht de HPVstatus op het moment van de start van de vaccinatie. In de subgroep van vrouwen met serologie voor HPV 16 of 18 positief maar PCR negatief (dus reeds contact gehad Tabel 2: Effectiviteit van het bivalente vaccin voor vier klinische uitkomstmaten. Uitkomstmaat Bivalent vaccin Placebo Efficacy N Cases N Cases % 95% BI HPV 16/18 gerelateerde CIN 1, 2/3 of CIS ,0 42,4-100,0 HPV 16/18 gerelateerde CIN 2/3 of CIS ,0-7,7-100,0 Elke HR-HPV gerelateerde CIN 1, 2/3 of CIS ,7 1,3-84,4 Elke HR-HPV gerelateerde CIN 2/3 of CIS ,1-31,9-94,3 BI = betrouwbaarheidsinterval; CIS: carcinoma in situ; CIN: cervical intra-epithelial neoplasia 468 Huisarts Nu november 2007; 36(9)

6 maar niet meer detecteerbaar ter hoogte van de baarmoederhals) is de effectiviteit 100%, maar omdat de groep klein is en de follow-up kort, zijn deze resultaten niet significant. In de subgroep van vrouwen die op het moment van de start van de vaccinatie reeds DNA HPV 16 en/of 18 positief waren (met al dan niet serologie positief), is geen significante bescherming aangetoond. Men kan hieruit afleiden dat er geen therapeutisch effect is van het vaccin. Ook voor het bivalente vaccin komt men tot dezelfde besluiten, namelijk dat er geen therapeutisch effect is van het vaccin bij vrouwen bij wie reeds HPV 16 of 18 kon worden aangetoond met de PCR-techniek 53. LANGETERMIJNBESCHERMING Omdat HPV-vaccins nog maar sinds kort beschikbaar zijn, kan niet met zekerheid worden gezegd hoelang de bescherming aanhoudt en of een boostervaccinatie na verloop van tijd noodzakelijk zal zijn. De hoge antistoftiters die na vaccinatie met het tetravalente vaccin bij vrouwen worden bereikt, blijken zeker zestig maanden aan te houden. De resultaten van het bivalente vaccin liggen in dezelfde grootteorde 43. BIJWERKINGEN Bij 83,9% van de gevaccineerden werd pijn op de injectieplaats genoteerd. Dertien procent had koorts in de loop van veertien dagen na de vaccinatie. Een vergelijkbaar profiel van postvaccinale verschijnselen werd gevonden in een placebogecontroleerde studie met het bivalente vaccin (n=531 in de vaccingroep en n=538 in de placebogroep). Gedetailleerde informatie over het tetravalente vaccin kan worden nagelezen in de productinformatie op de website van het Europees Agentschap Bij vrouwen die bij de start van de vaccinatie reeds DNA HPV 16 en/of 18 positief waren, kon geen significante bescherming worden aangetoond. Er is dus geen therapeutisch effect van de vaccins voor geneesmiddelen 49. Voor het bivalente vaccin is die nog niet beschikbaar. De opsporing van eventuele, zeer zeldzame postvaccinale verschijnselen vereist uitgebreide postmarketing surveillance. CONTRA-INDICATIES EN SPECIALE VOORZORGEN Zoals voor elk vaccin het geval is, geldt ook voor het tetravalente en het bivalente vaccin dat het niet mag worden toegediend bij een aangetoonde ernstige allergische reactie op één van de bestanddelen van het vaccin of na toediening van een voorafgaande dosis. Zwangerschap is een contraindicatie voor de vaccins. SIMULTANE TOEDIENING MET ANDERE VACCINS Het tetravalente vaccin is simultaan toegediend met het hepatitis B-vaccin. Hieruit bleek dat dit geen nadelige invloed heeft op de immuunrespons op beide vaccins. KOSTENEFFECTIVITEIT VAN HPV-VACCINATIE NUMBERS NEEDED TO VACCINATE De resultaten van de studie van het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg over de kosteneffectiviteit van de invoering van deze vaccins op adolescentenleeftijd zijn ondertussen beschikbaar 54 (zie hiervoor ook blz. 471). In Canada werd een mathematisch model ontwikkeld waarmee de numbers needed to vaccinate (NNV) om ziekte te vermijden werden becijferd voor het tetravalente vaccin 55. In het model wordt uitgegaan van vaccinatie van twaalfjarige meisjes en van een effectiviteit van 95%. Indien het vaccin levenslange bescherming zou geven, zijn de NNV voor de uitkomst genitale wratten 8 (BI 5-15). Voor het voorkomen van één geval van baar- Tabel 3: Bescherming tegen CIN 2+ of adenocarcinoma in situ van de baarmoederhals door vaccinatie met het tetravalent vaccin [fase II en voorlopige fase III (na 24 maanden) resultaten] 52. Uitkomstmaat HPV 16/18 Tetravalent vaccin Placebo Efficacy PCR Serologie N Cases Rate N Cases Rate % 95% BI (/100 PJ) (/100 PJ) Totaal , ,9 39,0 23,3-51, , ,2 100,0 <0-100, , ,6 31,2 <0-54, , ,3-24,7 <0-10,1 Huisarts Nu november 2007; 36(9) 469

7 moederhalskanker zijn de NNV 324 (BI ). Indien er echter jaarlijks een dalende bescherming is, dan stijgen de NNV naar 14 voor genitale wratten en naar voor baarmoederhalskanker. Het besluit van de studie is dat het vaccin een significante impact kan hebben op de door HPV veroorzaakte morbiditeit, met NNV die zeker voor genitale wratten erg gunstig zijn. De winst is echter erg afhankelijk van de duur van de bescherming en die is tot op heden nog niet vastgesteld. Bespreking te houden Over- en onderscreening Baarmoederhalskanker blijft een reëel probleem in Vlaanderen. Er bestaat een effectieve methode om precancereuze letsels te detecteren, namelijk het baarmoederhalsuitstrijkje. In Vlaanderen is de screening naar baarmoederhalskanker echter weinig georganiseerd. Dit resulteert in enerzijds overscreening en anderzijds onderscreening van een deel van de doelgroep. De allereerste prioriteit is dan ook om het screeningsprogramma voor baarmoederhalskanker te verbeteren. De Vlaamse Gezondheidsraad deed hierover reeds aanbevelingen voor het beleid (zie hoger). In de strijd tegen baarmoederhalskanker blijft dit zeker op korte termijn de eerste prioriteit. Hoe dit het best in de huisartsenpraktijk aangepakt wordt, staat beschreven in de aanbeveling over baarmoederhalskankerscreening. Vaccins: preventief voor 2 tot 4 HPV-types De komst van de HPV-vaccins opent een aantal perspectieven, maar er blijven ook nog heel wat onzekerheden. Tot nu toe kunnen we stellen dat de vaccins preventief werken voor infecties door twee of vier HPV-types. Met een follow-upduur van ongeveer vijf 25 jaar jaar blijken de vaccins heel effectief (lange termijn nog ongekend) tegen de precancereuze letsels en goedaardige letsels veroorzaakt door de HPV-types in de vaccins, op voorwaarde dat de vrouw nog niet in contact is gekomen met die types. De numbers needed to vaccinate (NNV) zijn laag, zeker voor genitale wratten, op voorwaarde dat het vaccin levenslange bescherming geeft. Indien de vaccins geen levenslange bescherming bieden, is er geen impact op de incidentie van baarmoeder- halskanker, tenzij er een boosterdosis kan worden gegeven. De hoge antistoftiters die na vaccinatie met het tetravalente vaccin bij vrouwen worden bereikt, blijken zeker zestig maanden aan De impact van deze vaccins op de incidentie en mortaliteit van baarmoederhalskanker kan ten vroegste verwacht worden binnen 15 à Momenteel staat het niet wetenschappelijk vast dat vrouwen die reeds in contact zijn geweest met HPV s, maar bij wie men het virus ter hoogte van de baarmoederhals niet meer kan aantonen, nog baat hebben bij vaccineren. Geen therapeutische werking van vaccins Men kan nu reeds besluiten dat de vaccins niet therapeutisch werken: als men ter hoogte van de baarmoederhals HPV 16 of 18 heeft kunnen aantonen, zal het vaccin geen invloed hebben op de mogelijke progressie naar CIN 2 en verder. Het vaccin beschermt dan wel tegen het HPV-type dat bij de vrouw nog niet is aangetoond. Vaccins: impact op korte termijn De impact (effectiveness) van deze vaccins op de incidentie en mortaliteit van baarmoederhalskanker kan, gezien de trage evolutie van HPV-infecties naar een invasief carcinoom, ten vroegste verwacht worden binnen 15 à 25 jaar. Het belang van deze vaccins op korte termijn is vooral de preventie van goedaardige en precancereuze letsels die door de HPV-types van het vaccin worden veroorzaakt én de fysische en psychische gevolgen van hun behandeling. Dit is niet te verwaarlozen: hoewel er effectieve behandelingen bestaan voor precancereuze letsels, kunnen ze wel ernstige onmiddellijke en obstetrische complicaties hebben. Voor het tetravalente vaccin zal er ook vrij snel een impact zijn op het voorkomen van genitale wratten en de consequenties van hun behandeling. De komst van de vaccins tegen baarmoederhalskanker zullen geen fundamentele wijzigingen brengen aan de dringende inspanningen die geleverd moeten worden om het screeningsprogramma naar baarmoederhalskanker te optimaliseren. Hun komst kan hierin zelfs een negatieve rol spelen. Wetenschappelijke vraagtekens Hoewel de vaccins er veelbelovend uitzien voor een welomschreven groep van jonge vrouwen die nog niet besmet zijn met de types van de vaccins, blijven er nog belangrijke wetenschappelijke vraagtekens: 470 Huisarts Nu november 2007; 36(9)

8 Vooral de duur van de bescherming is een open vraag met mogelijk een belangrijke impact op effectiviteit en kosteneffectiviteit. Wat zal er immers gebeuren met de incidentie van baarmoederhalskanker als een booster nodig blijkt maar niet wordt nagevolgd? Welke doelgroep is het meest voor het vaccin geschikt? Welke bescherming kan het vaccin bieden aan oudere vrouwen of vrouwen die reeds in contact zijn geweest met de HPV-types van de vaccins? Wat is de plaats van HPV-tests voor vaccinatie? En welk protocol volgt na klaring? Kunnen ook mannen gevaccineerd worden om de incidentie van baarmoederhalskanker te verlagen? Zijn er alsnog ernstige nevenwerkingen die tot nu toe onopgemerkt zijn gebleven? Zijn drie dosissen wel nodig? En vooral, zijn boosterdosissen nodig? Er zijn ook een aantal vragen met een sociale en ethische impact: Zal het vaccin worden geaccepteerd door de ouders en de kinderen zelf? Zal het vaccin leiden tot gedragsveranderingen (gevaccineerden voelen zich veilig en geven zich over aan risicovollere seksuele activiteiten, met alle gevolgen van dien voor andere soa s)? Zullen gevaccineerde vrouwen niet langer deelnemen aan routinematige screening voor baarmoederhalskanker terwijl een substantieel deel van de hoogrisico virustypes niet in het vaccin zit? De kostprijs van deze vaccins is erg hoog. Het vaccin wordt ondertussen aanbevolen door de Hoge Gezondheidsraad. Ze bevelen het vaccineren aan van één leeftijdscohorte van meisjes tussen 10 en 13 jaar met de mogelijkheid van een inhaalvaccinatie tot 15 jaar. Om ongelijkheden te voorkomen moet het gratis beschikbaar worden gesteld voor de hele doelgroep of ten minste aan een haalbare prijs voor iedereen. De meeste ziekenfondsen voorzien een gedeeltelijke terugbetaling voor de verzekerden. Ondertussen heeft het Riziv beslist dat het tetravalente vaccin vanaf 1 november 2007 wordt terugbetaald voor alle meisjes tussen 12 en 15 jaar. KCE besluit dat HPV-vaccinatie gedeeltelijk beschermt tegen baarmoederhalskanker, maar dat screening uiterst belangrijk blijft Uit de studie van het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (FCE) blijkt dat zowel de doeltreffendheid als de kosteneffectiviteit van de HPV-vaccinatie sterk afhankelijk zijn van een aantal voorwaarden *. Het vaccin beschermt niet tegen alle HPV-soorten die baarmoederhalskanker veroorzaken. Hoe groot het deel vermeden baarmoederhalskankers juist is, is nog onbekend. Wel weten we dat er na vaccinatie van nog niet besmette vrouwen slechts 46% minder letsels aan de baarmoederhals die behandeling vereisen, werden vastgesteld. Screening voor baarmoederhalskanker blijft dus heel belangrijk. Een daling in screeningsdeelname kan het vaccinatievoordeel volledig tenietdoen. Het levenslange risico op baarmoederhalskanker voor een jonge, niet-gescreende en nietgevaccineerde vrouw bedraagt 1 op 28. Vaccinatie (met levenslange bescherming) maar zonder screening doet het risico dalen naar 1 op 70. Adequate screening zonder vaccinatie geeft een risico van 1 op 217 en ten slotte zou screening plus vaccinatie het risico terugdringen naar 1 op 556, op voorwaarde dat het vaccin levenslange bescherming biedt. Een andere voorwaarde is dat de vaccinatie moet gebeuren alvorens de vrouw met het seksueel overdraagbare HPV wordt besmet; bij vrouwen die reeds besmet zijn met de HPV-types van het vaccin, heeft vaccinatie geen effect. Dit wil zeggen dat de HPV-vaccinatie het best voor het eerste seksueel contact plaatsvindt. Bij levenslange bescherming door het vaccin zou de kost per gewonnen levensjaar met kwaliteit euro bedragen. Als de beschermingsduur beperkt zou zijn, voorspelt het KCE slechts een daling van 20% van het aantal gevallen van baarmoederhalskanker. In dit geval kosten de verwachte gezondheidsvoordelen euro. Het KCE dringt aan op een betere organisatie van het huidige screeningsprogramma. Het budget voor een veralgemeend HPV-vaccinatieprogramma voor alle twaalfjarige meisjes werd door het KCE berekend op 24 miljoen euro per jaar. Een deel van dit bedrag kan worden gerecupereerd door de screening van baarmoederhalskanker beter te organiseren, die ongeveer 50 miljoen euro per jaar kost. Het KCE pleit voor één centraal register voor screening en vaccinatie, gekoppeld aan de gegevens van het kankerregister * Thiry N, Lambert M-L, Cleemput I, Huybrechts M, Neyt M, Hulstaert F, et al. HPV-vaccinatie ter preventie van baarmoederhalskanker in België: Health Technology Assessment (HTA). Brussel: Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE); KCE reports 64A (zie ook: Huisarts Nu november 2007; 36(9) 471

9 In de praktijk Screening naar precancereuze letsels door middel van episodische uitstrijkjes is bewezen effectief om de incidentie en mortaliteit van baarmoederhalskanker met ten minste 80% te verminderen 56. Wij bevelen huisartsen aan om de aanbeveling cervixkankerscreening in hun praktijk te implementeren. Er bestaat een advies van de Hoge Gezondheidsraad in verband met vaccinatie tegen infecties die door het humaan papillomavirus worden veroorzaakt. Ze bevelen het jaarlijks vaccineren van één leeftijdscohorte tussen 10 en 13 jaar aan (in een setting van centra voor leerlingenbegeleiding) met de mogelijkheid van een inhaalvaccinatie tot de leeftijd van 15 jaar. Dit advies van de Hoge Gezondheidsraad werd nog niet door de overheid geïmplementeerd. Zolang bevelen we huisartsen het volgende aan: 1 Het vaccin kan worden aanbevolen aan meisjes die nog geen geslachtsgemeenschap hebben gehad. Alvorens het vaccin toe te dienen moeten de volgende aspecten zeker besproken worden: Screening naar baarmoederhalskanker door middel van uitstrijkjes is bewezen effectief. Vaccinatie wijzigt hier niets aan. HPV-infecties als oorzaak van genitale wratten en baarmoederhalskanker en het natuurlijk verloop van de infectie. Preventie van soa s in het algemeen: gebruik van condooms, altijd en correct gebruik, maar dit is niet heel effectief, dus toch nog kans op een HPV-infectie. Wel uiterst belangrijk in het voorkomen van andere soa s en ongewenste zwangerschap. Preventie van baarmoederhalskanker: uitstrijkjes voor vroegdetectie blijven nodig, maar de kans dat er iets gevonden wordt, is wel kleiner. De effectiviteit van de vaccins: een beperkt aantal types (theoretisch 70%) zijn opgenomen in het vaccin en mogelijk is de bescherming beperkt in duur; een booster kan nodig zijn. 2 Voor meisjes die reeds geslachtsgemeenschap hebben gehad, wordt de boodschap veel moeilijker. De kans op een HPV-infectie is het grootst in het begin van de seksuele carrière. Ze is ook afhankelijk van het aantal partners. De Hoge Gezondheidsraad in Frankrijk stelt dat vaccinatie nog zinvol is na seksuele contacten, maar dan enkel indien het kan gebeuren in het jaar volgend op de eerste seksuele contacten. De Centres for Disease Control (CDC) vindt het wel nog zinvol, omdat een infectie met de beide HPV s zelden voorkomt en effectiviteit tegen het andere type bewaard blijft. Dat de effectiviteit van het vaccin bij deze groep veel lager is, moet wel duidelijk worden meegedeeld. Het screenen op HPV vóór vaccinatie is niet aanbevolen, want dit heeft geen wetenschappelijke consequentie voor het vaccineren. 3 Wijze van toediening en dosering: het tetravalente vaccin moet intramusculair worden toegediend in drie doses van elk 0,5 ml. De eerste dosis wordt op een willekeurig moment gegeven, de tweede dosis na een interval van twee maanden en de laatste dosis na een interval van vier maanden na de tweede dosis. Een enigszins flexibel schema is mogelijk: de tweede dosis moet minimaal één maand na de eerste worden toegediend en de derde dosis minimaal drie maanden na de tweede. De drie inentingen moeten binnen een periode van een jaar worden uitgevoerd. Ook het bivalente vaccin is geregistreerd voor intramusculaire toediening in drie doses volgens een schema van 0, 1 en 6 maanden. 4 Vanaf 1 november 2007 wordt het tetravalente vaccin grotendeels terugbetaald door het Riziv voor meisjes tussen 12 en 15 jaar. Op het eerste voorschrift wordt de eerste dosis vermeld; op de volgende voorschriften wordt vermeld of het de tweede of derde dosis is + de datum van toediening van de vorige dosis. Het schema moet starten voor de adolescente 16 jaar is geworden. 5 We bevelen sterk aan om de toegediende dosissen te registeren in Vaccinnet: Huisarts Nu november 2007; 36(9)

10 AUTEUR N. Van de Vyver is huisarts en themaverantwoordelijke Vaccinaties van Domus Medica vzw. Literatuur 1 Zur Hausen H. Condylomata acuminata and human genital cancer. Cancer Res 1976;36: Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 1999;189: Bosch FX, Lorincz A, Muñoz N, et al. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol 2002;55: Helmerhorst TJM, Meijer CJLM. Cervical cancer should be considered as a rare complication of oncogenic HPV infection rather than a STD. Int J Gyn Cancer 2002;12: Laara E, Day NE, Hakama M. Trends in mortality from cervical cancer in the Nordic countries: association with organised screening programmes. Lancet 1987;1: Smeets F, Govaerts F. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering: Cervixkankerscreening. Huisarts Nu 2002;31: Hiller T, Iftnet T. The human papillomavirus. In: Prendiville W, Davies P (eds).the health professional s HPV handbook. Volume 1. Human papillomavirus and cervical cancer. London/New York: Taylor & Francis, 2004: Sheurer ME, Tortolero-Luna G, Adler-Storthz K. Human papillomavirus infection: biology, epidemiology and prevention. Int J Gynecol Cancer 2005;15: Trottier H, Franco EL. The epidemiology of genital human papilloma virus infection. Vaccine 2006;24(Suppl.1):S4-S IARC (International Agency for Research on Cancer). Carcinogenicity Evaluation Monograph Vol. 90. Lyon: IARC, Greer CE, Wheeler CM, Ladner MB, et al. Human papillomavirus (HPV) type distribution and serological response to HPV type 6 viruslike particles in patients with genital warts. J Clin Microbiol 1995;33: Clifford GM, Rana RK, Franceschi S, Smith JS, et al. Human papillomavirus genotype distribution in low-grade cervical lesions: comparison by geographic region and with cervical cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14: Human papillomavirus. In: Pickering LK (ed.). Red Book Report of the committee on infectious Diseases. Elk Grove Village (IL): American Association of Pediatrics, 2003:pp WHO consultation on human papillomavirus vaccines. WER 2005; 80: Dunne EF, Unger ER, Sternberg M, McQuillan G, et al. Prevalence of HPV infection among females in the United States. JAMA 2007;297: Koutsky L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection. Am J Med 1997;102: Karlsson R, Jonsson M, Edlund K, et al. Lifetime number of partners as the only independent risk factor for human papillomavirus infection: a population-based study. Sex Transm Dis 1995;22: Winer RL, Lee SK, Hughes JP, Adam DE, et al. Genital human papillomavirus infection: incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol 2003;157: Fairley CK, Gay NJ, Forbes A, et al. Handgenital transmission of genital warts? An analysis of prevalence data. Epidemiol Infect 1995; 115: Marrazzo JM, Stine K, Koutsky LA. Genital human papillomavirus infection in women who have sex with women: a review. Am J Obstet Gynecol 2000;183: Partridge JM, Koutsky LA. Genital human papillomavirus infection in men. Lancet Infect Dis 2006;6: Ho GY, Bierman R, Beardsley L, et al. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women. N Engl J Med 1998;338: Franco EL, Villa LL, Sobrinho JP, et al. Epidemiology of acquisition and clearance of cervical human papillomavirus infection in women from a high-risk area for cervical cancer. J Infect Dis 1999;180: Molano M, Van den BA, Plummer M, et al. Determinants of clearance of human papillomavirus infections in Colombian women with normal cytology: a population-based, 5-year follow-up study. Am J Epidemiol 2003;158: Castle PE, Schiffman MA, Herrero R, Hildesheim A, et al. A prospective study of age trends in cervical human papillomavirus acquisition and persistence in Guanacaste, Costa Rica. J Infect Dis 2005;191: Burgeijer R, Hoppenbrouwers K, Poppe W. Humaan papillomavirusinfecties. In: Burgmeijer R, Hoppenbrouwers K, Bolscher N (eds). Handboek Vaccinaties. Hoofdstuk 37. Assen: Van Gorcum, Winer RL, Kiviat NB, Hughes JP, et al. Development and duration of human papillomavirus lesions, after initial infection. J Infect Dis 2005; 191: Moscicki AB, Schiffman M, Kjaer S, Villa LL. Updating the natural history of HPV and anogenital cancer. Vaccine 2006;24:S42-S Munoz N, Bosch FX, Castellsague X, Diaz M, et al. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective. Int J Cancer 2004; 111: Franco EL, Harper DM. Vaccination against human papillomavirus infection: a new paradigm in cervical cancer control. Vaccine 2005;23: Cogliano V, Baan R, Straif K, Grosse Y, et al. Carcinogenicity of human papillomaviruses. Lancet Oncol 2005;6: Bray F, Sankila R, Ferlat J, Parkin DM. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in Eur J Cancer 2002;38: Arbyn M, Geys H. Trend of cancer mortality in Belgium ( ): tentative solution for the certification problem of unspecified uterine cancer. Int J Cancer 2002;102: Laatst bezocht op 10 oktober Winer RL, Hughes JP, Feng Q, O Reilly S, et al. Condom use and the risk of genital human papillomavirus infection in young women. N Engl J Med 2006;354: Zimmerman RK. HPV vaccine and its recommendations, J Fam Pract 2007;56:S Pagliusi SR, Teresa AM. Efficacy and other milestones for human papillomavirus vaccine introduction. Vaccine 2004;23: Pratt D, Goldenthal K, Geber A. Preventive human papillomavirus (HPV) vaccines regulatory briefing document on endpoints. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Meeting; 2001 Nov 28 29; Bethesda (MD). Huisarts Nu november 2007; 36(9) 473

11 40 FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med 2007; 356: Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, et al; Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease (FUTURE) I Investigators. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. N Engl J Med 2007;356: Harper DM, Franco EL, Wheeler C, et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet 2004;364: Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, et al. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial. Lancet 2006;367: Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, et al. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med 2002;347: Mao C, Koutsky LA, Ault KA, et al. Efficacy of human papillomavirus- 16 vaccine to prevent cervical intraepithelial neoplasia: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2006;107: Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX, Naud P, et al; HPV PATRICIA study group. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-likeparticle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III doubleblind, randomised controlled trial. Lancet 2007;30;369: Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol 2005;6: Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up. Br J Cancer 2006;95: Samenvatting van de productkenmerken van Gardasil. PI-nl.pdf (laatst bezocht op 10 oktober 2007) 50 Minerva verklarende woordenlijst voor evidence-based medicine. Gent: Minerva, Rambout L, Hopkins L, Hutton B, Fergusson D. Prophylactic vaccination against human papillomavirus infection and disease in women: a systematic review of randomized controlled trials. CMAJ 2007;177: Hildesheim A, Herrero R, Wacholder S, Rodriguez AC, et al.; Costa Rican HPV Vaccine Trial Group. Effect of human papillomavirus 16/18 L1 viruslike particle vaccine among Young women with preexisting infection: a randomized trial. JAMA 2007;298: Brisson M, Van de Velde N, De Wals P, Boily MC. Estimating the number needed to vaccinate to prevent diseases and death related to human papillomavirus infection. CMAJ 2007;177: Huisarts Nu november 2007; 36(9)