Voeding en gezondheid visvetzuren tegen fatale coronaire hartziekten

Transcriptie

1 de factoriële methode en ligt in de buurt van de hoogste waarden in buitenlandse rapporten. conclusie De commissie en de werkgroep die namens de Gezondheidsraad dit rapport hebben uitgebracht, hebben hiermee de Nederlandse normen in de voorhoede van de Europese landen gezet. Het rapport is een welkome bron van informatie voor ieder die in voeding geïnteresseerd is. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. abstract Nutrition and health recommendations of the Health Council of the Netherlands regarding energy, proteins, fats and carbohydrates. The present report of the Health Council of the Netherlands, entitled Dietary reference intakes: energy, proteins, fats and digestible carbohydrates is the second of a series of updated and revised recommendations in which the emphasis has shifted from nutritional deficiencies to the risks for some chronic diseases caused by the affluent nutrition of the developed Western countries. The recommendation for total fat differs between people with an optimum weight and those who are overweight. The range for normal intake, from 20 to 40 energy per cent, has been enlarged due to a higher upper threshold. For persons who are already overweight, the narrower range from 20 to 30/35 energy percent has been maintained. Due attention should be given to the fatty acid composition of the fat and the favourable effects of unsaturated fatty acids on some chronic diseases, particularly coronary heart disease. The adequate intake of α-linolenic acid has been raised to 1 energy per cent while maintaining linoleic acid at 2 energy per cent. The benefits of the n-3-polyunsaturated fatty acids from fish are emphasised. Trans fatty acids should be limited to 1 energy per cent. The recommendation of 50 to 40 energy per cent for digestible carbohydrates from birth to old age is lower than in foreign recommendations. The estimate is derived from the production of endogenous glucose. No specific effects on chronic diseases are known. The recommended dietary allowances for protein are lower than those in the previous Dutch recommendation. They are now in line with most recommendations in other countries. With respect to the energy requirement, an abnormal level of physical activity should be reflected in a correction factor on the normal energy consumption. literatuur 1 Gezondheidsraad. Voedingsnormen. Energie, eiwitten, vetten en verteerbare koolhydraten. Publicatienr 2001/19. Den Haag: Gezondheidsraad; Gezondheidsraad. Voedingsnormen. Calcium, vitamine D, thiamine, riboflavine, niacine, pantotheenzuur en biotine. Publicatienr 2000/- 12. Den Haag: Gezondheidsraad; Hart W. Aanbevelingen voor calcium en vitamine D in het rapport Voedingsnormen van de Gezondheidsraad. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144: Oomen CM, Feskens EJ, Rasanen L, Fidanza F, Nissinen AM, Menotti A, et al. Fish consumption and coronary heart disease mortality in Finland, Italy and the Netherlands. Am J Epidemiol 2000;151: Katan M. Trans fatty acids and coronary heart disease risk. Report of the expert panel on trans fatty acids and coronary heart disease. Am J Clin Nutr 1995;62:655S-708S; discussion Voedingsraad. Nederlandse voedingsnormen e dr. Den Haag: Voorlichtingsbureau voor de Voeding; Aanvaard op 31 oktober 2001 Capita selecta Voeding en gezondheid visvetzuren tegen fatale coronaire hartziekten p.l.zock en d.kromhout De nieuwe voedingsnormen van de Nederlandse Gezondheidsraad (juli 2001) vermelden een adequate dagelijkse inname van 0,2 g zogenaamde n-3-vetzuren uit vis, die bereikt kan worden door wekelijkse consumptie van g vette vis. Ook de American Heart Association publiceerde in oktober 2000 in haar dieetrichtlijnen, dat iedereen op zijn minst 2 vismaaltijden per week zou moeten eten. De basis voor deze aanbevelingen is de gunstige invloed op coronaire hartziekte (CHZ), maar wat is het bewijs hiervoor? Wageningen Universiteit, Wageningen Centre for Food Sciences (WCFS) en afd. Humane Voeding en Epidemiologie, Bomenweg 2, 6703 HD Wageningen. Dr.ir.P.L.Zock, voedingskundige. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM), sector Voeding en Consumenten Veiligheid, Bilthoven. Prof.dr.ir.D.Kromhout, voedingsepidemioloog. Correspondentieadres: dr.ir.p.l.zock (peter.zock@wur.nl). Zie ook de artikelen op bl en Samenvatting: zie volgende bladzijde. In dit artikel geven wij een overzicht van de aanwijzingen dat vis en n-3-vetzuren uit vis kunnen helpen bij de primaire en secundaire preventie van fatale CHZ. Wat zijn n-3-vetzuren? N-3-vetzuren, ook wel omega- 3-vetzuren genoemd, zijn meervoudig onverzadigde vetzuren die worden gekenmerkt door de positie van de eerste dubbele binding, die zich bevindt op het derde koolstofatoom, gerekend vanaf het methyleinde van het molecuul (figuur). N-3-vetzuren komen in de voeding voor in plantaardige oliën en noten als alfa-linoleenzuur (C18:3n-3), en in vis en andere zeeproducten als zeerlange-keten-n-3-vetzuren, voornamelijk eicosapenta- Ned Tijdschr Geneeskd november;146(47) 2229

2 samenvatting Er zijn sterke aanwijzingen dat het eten van (vette) vis of n-3-vetzuren uit vis het risico van sterfte aan coronaire hartziekte (CHZ) verlaagt. Observationele studies laten zien dat de consumptie van een bescheiden hoeveelheid vis of n-3-vetzuren in de algemene bevolking samengaat met een lagere kans op fatale gevallen van CHZ en met name plotse hartdood. De meest plausibele hypothese is dat n-3-vetzuren het risico van CHZ-sterfte verlagen via anti-aritmische effecten. Twee klinische interventiestudies tonen aan dat het voorschrijven van vis of n-3-vetzuren aan patiënten met een eerder myocardinfarct effectief is bij de preventie van sterfte door CHZ. Lopende studies moeten de werkzaamheid van een lage dosis n-3-vetzuren bewijzen en aantonen dat de werking berust op bescherming tegen levensbedreigende hartritmestoornissen. Naast andere aanbevelingen voor een gezondere voeding en leefstijl is het 1 of 2 maal per week eten van vette vis een zeer effectieve en veilige maatregel om de sterfte door CHZ in de algemene bevolking en bij patiënten te verminderen. eenzuur (C20:5n-3) en docosahexaeenzuur (C22:6n-3) (tabel 1). 1 De gemiddelde inname van alfa-linoleenzuur in verschillende populaties varieert tussen de 1 en 3 g per dag. De gemiddelde inname van de zeer-lange-ketenvisvetzuren varieert van 100 mg per dag tot wel 2000 mg per dag in populaties waar erg veel vis wordt gegeten, zoals in delen van Japan. 2 Zowel voor alfa-linoleenzuur als voor visvetzuren zijn er aanwijzingen dat consumptie het risico van CHZ in belangrijke mate kan verlagen, maar veruit de meeste onderzoeken op dit gebied zijn tot nu toe gericht geweest op vis en de zeer-lange-ketenvisvetzuren. In dit artikel beperken wij ons daarom tot de n-3-vetzuren uit vis. vis, n-3-vetzuren en chz in observationele studies Al meer dan 20 jaar geleden waren Bang et al. de eersten die suggereerden dat de lage sterfte aan CHZ onder de Inuit-indianen (eskimo s) in Groenland te maken alfa-linoleenzuur (C18:3n-3) eicosapentaeenzuur (C20:5n-3) docosahexaeenzuur (C22:6n-3) Chemische structuur van veelvoorkomende n-3-vetzuren in de voeding. N-3-vetzuren worden gekenmerkt door de eerste dubbele binding die zich bevindt op het 3e koolstofatoom, gerekend vanaf het methyleinde van het molecuul. Alle dubbele bindingen zijn in de cis-configuratie; het totale aantal is 3 voor alfa-linoleenzuur, 5 voor eicosapentaeenzuur en 6 voor docosahexaeenzuur. 18 zou kunnen hebben met de consumptie van vis en zeeproducten. 3 De gemiddelde consumptie werd geschat op 400 g per dag, terwijl de incidentie van myocardinfarct onder deze Inuit een factor 10 lager was dan onder Denen. 3 Deze ecologische vergelijking levert uiteraard geen sterk bewijs voor een oorzakelijk verband, maar legde wel de basis voor de hypothese dat de n-3-vetzuren uit vis kunnen beschermen tegen CHZ. De overtuigendste aanwijzingen voor een werking van n-3-vetzuren bij de primaire preventie van CHZ in de algemene bevolking komen uit prospectieve cohortstudies (tabel 2). Prospectieve cohortstudies. In 1985 was de Zutphenstudie de eerste prospectieve cohortstudie die een verband tussen vis en de sterfte aan CHZ vond. 4 Deze studie liet zien dat het 1 of 2 maal per week eten van vis samenging met een 50% lagere sterfte aan CHZ. Sindsdien hebben de meeste maar niet alle van de verdere prospectieve cohortstudies een omgekeerd verband tussen de consumptie van kleine hoeveelheden vis en sterfte aan coronaire hartziekte laten zien (zie tabel 2) Wat opvalt, is dat dit verband met name wordt gevonden in populaties met een hoog absoluut risico, die over het algemeen een lage visconsumptie hebben, en minder duidelijk in populaties met een laag absoluut risico, waar de gemiddelde visconsumptie al hoog was. 610 Zo werd in de Health professionals -follow-upstudie een populatie van (para)medici met een hoge visconsumptie over de hele linie geen verband met visconsumptie gevonden, maar wel een 25% lagere sterfte aan CHZ wanneer de mannen die weinig vis consumeerden werden vergeleken met diegenen die helemaal geen vis aten. 6 Wat verder opvalt, is dat de prospectieve cohortstudies vooral een verband laten zien tussen visconsumptie en de fatale gevallen van CHZ. In de Physicians health study werd bijvoorbeeld geen verband gevonden tussen visconsumptie en gezamenlijke CHZ-onderzoeksuitkomsten, inclusief niet-fataal myocardinfarct, 10 maar wel een omgekeerd verband tussen visconsumptie en plotse hartdood. 11 De afwijkende bevinding in de Finse ATBC-studie (zie tabel 2) zou verklaard kunnen worden door een schadelijk effect van het hoge kwikgehalte in Finse zoetwatervissen. 9 Een andere verklaring is dat Finse populaties over het geheel een hoge visconsumptie hebben, waardoor het effect van een geringe hoeveelheid extra vis niet kan worden aangetoond. 12 Bij elkaar genomen laten de prospectieve cohortstudies derhalve zien dat de consumptie van een bescheiden hoeveelheid vis in de orde van 1 à 2 maal per week vooral in algemene populaties met een hoog absoluut risico samengaat met een lager risico op CHZ-sterfte, maar dat nog meer vis niet noodzakelijkerwijs beter is. vis, n-3-vetzuren en klinische onderzoeksuitkomsten van hartziekte in interventiestudies Terwijl de aanwijzingen voor een werking van n-3-vetzuren bij primaire preventie in de algemene bevolking 2230 Ned Tijdschr Geneeskd november;146(47)

3 TABEL 1. Typische gehalten aan zeer-lange-keten-n-3-vetzuren in enkele vissoorten en andere zeeproducten 1 * product n-3-vetzuren in grammen per 100 g eetbaar gemiddelde gedeelte portie makreel vers 2,1 3,6 gerookt (belegd op brood) 6,0 2,4 zalm 1,3-2,0 2,0 haring (maatje) 1,1-2,6 1,4 paling 0,8-1,4 1,3 forel 1,1 1,3 mosselen 0,6-0,9 0,8 sardines (belegd op brood) 2,2 0,7 kabeljauw, koolvis, wijting 0,4-0,8 0,6 platvis (schol, tong, bot) 0,3-0,7 0,5 garnalen (portie in cocktail) 0,4-0,8 0,3 tonijn uit blik (belegd op brood) 0,4 0,1 *Het gehalte varieert afhankelijk van seizoen en vangstplaats. vooral uit prospectieve cohortstudies komen, is het bewijs voor een werking bij secundaire preventie vooral uit klinische interventiestudies afkomstig (tabel 3). Klinische interventiestudies zijn beter toegerust om oorzakelijke verbanden aan te tonen dan observationele studies, doordat verstrengeling met andere (leefstijl)factoren kan worden uitgesloten. De eerste gerandomiseerde interventiestudie was de DART-trial, die het effect van vette vis op sterfte onderzocht bij ruim 2000 mannelijke hartpatiënten uit Wales. 14 De experimentele groep kreeg het advies op zijn minst 2 maal per week vette vis te eten. De patiënten die geen vis tolereerden, werd gevraagd 3 maal daags een visoliecapsule te slikken. Het geschatte verschil in consumptie van n-3-vetzuren dat tussen de interventie (experimentele groep) en de gebruikelijke voeding (controlegroep) werd gerealiseerd, was ongeveer 250 mg per dag. Na 2 jaar interventie was zowel de totale sterfte als de sterfte aan CHZ ongeveer 30% lager in de experimentele groep, terwijl er geen verschil was in het aantal niet-fatale myocardinfarcten (zie tabel 3). 14 De GISSI-trial werd uitgevoerd onder ruim Italiaanse patiënten die recent een myocardinfarct hadden overleefd. 15 De experimentele groep kreeg naast de gebruikelijke behandeling (β-blokkers, acetylsalicylzuur, angiotensine- converting -enzym(ace)-remmers) capsules die ongeveer 900 mg n-3-vetzuren per dag leverden. De behandelingstrouw werd geschat op 70%, zodat de werkelijke inname ongeveer 600 mg per dag bedroeg. Na 3,5 jaar was er in de experimentele groep een 10-15% reductie in sterfte plus niet-fatale myocardinfarcten en beroerte, welke reductie vooral aan fataal CHZ ( 15 tot 20%) en met name plotse dood ( 26 tot 45%) was toe te schrijven (zie tabel 3). 15 De DART- en de GISSI-trials laten overtuigend zien dat het voorschrijven van vis of n-3-vetzuren effectief is bij de secundaire preventie van sterfte aan CHZ. Een tekortkoming van deze studies is echter dat ze niet blind zijn uitgevoerd. In een nieuw Nederlands initiatief voor een interventiestudie, de Alfa-omega-trial (zie tabel 3), wordt het effect van 400 mg/dag van de visvetzuren eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur en van 2 g/dag alfa-linoleenzuur op dubbelblinde wijze onderzocht. Dit gebeurt door middel van een 3 jaar durende interventie bij 4000 patiënten die eerder een myocardinfarct hebben doorgemaakt. vis, visolie of n-3-vetzuren? Zijn de n-3-vetzuren verantwoordelijk voor het omgekeerde verband tussen visconsumptie en CHZ? Deze vraag is op basis van de prospectieve cohortstudies niet met zekerheid te beantwoorden; de consumptie van n-3- vetzuren werd niet in alle studies gemeten en visconsumptie gaat ook samen met veel andere voedings- en leefstijlfactoren. Het is echter wel aannemelijk dat het verband aan n-3-vetzuren kan worden toegeschreven. Een prospectieve analyse met voedingsgegevens uit 1970 of eerder van de Finse, Nederlandse en Italiaanse cohorten uit de Zeven-landenstudie (FINE) 12 liet een TABEL 2. Prospectieve cohortstudies (met n > 500) naar het verband tussen consumptie van vis of n-3-vetzuren en sterfte aan coronaire hartziekten (CHZ) in de algemene bevolking studie populatie follow-upduur verschil in inname tussen de verschil in sterfte (in jaren) onderzoekscategorieën door CHZ Zutphen-studie mannen 20 > 30 g/dag vs geen vis 50% MRFIT mannen vs 0 mg/dag n-3-vetzuren 40% Health professionals mannen 6 > 6 vs < 1 per week vis geen verschil follow-up 6 weinig vis vs geen vis 25% Honolulu heart program mannen 23 > 2 vs < 2 per week vis 50% (vnl. voor de rokers) Western electric mannen 30 > 35 g/dag vs geen vis 40% ATBC mannen (rokers) vs 200 mg/dag n-3-vetzuren +30% Physicians health study mannen 4 > 5 vs < 1 per week vis geen verschil mannen 12 > 1 per week vis vs < 1 per maand 50% (plotse hartdood) FINE mannen 20 > 40 g/dag vs geen magere vis geen verschil enigerlei vs geen vette vis 34% Nurses health study vrouwen 16 > 5 per week vs < 1 per maand 40% vis (respectievelijk 500 vs 50 mg/dag) Ned Tijdschr Geneeskd november;146(47) 2231

4 TABEL 3. Gepubliceerde en lopende gerandomiseerde interventiestudies naar het effect van n-3-vetzuren op klinische uitkomsten van hart- en vaatziekten (HVZ) bij hartpatiënten studie populatie duur en opzet interventie onderzoeksuitkomst: resultaat DART mannen met 2 jaar, gerandomiseerde advies: eet 2 per totale sterfte: 29% eerder MI interventie week vette vis HVZ-sterfte: 33% niet-fataal MI: geen effect GISSI patiënten met 3,5 jaar, placebogecontroleerd, capsules: 900 mg primaire uitkomst: sterfte + recent MI open label n-3-vetzuren per dag niet-fataal MI + niet-fatale beroerte: 10 tot 15% secundaire uitkomst: plotse dood: 26 tot 45% Alfa-omega* patiënten met 3 jaar, placebogecontroleerd, margarine: 400 mg CHZ-sterfte: resultaten verwacht eerder MI dubbelblind n-3-vetzuren per dag in 2007 SOFA 500 patiënten met ICD, 1 jaar, placebogecontroleerd, capsules: 900 mg ventriculaire ritmestoornissen + eerdere hartstilstand dubbelblind n-3-vetzuren per dag sterfte: resultaten verwacht in of ritmestoornis 2005 HVZ = hart- en vaatziekten; MI = myocardinfarct; CHZ = coronaire hartziekte; ICD = implanteerbare cardioverter-defibrillator. *Dit onderzoek verkeert in de pilotfase. Dit onderzoek loopt; 2 vergelijkbare studies lopen in de Verenigde Staten, één vanuit Portland, Oregon, en één vanuit Boston, Massachusetts. Een interventiestudie in Engeland onderzoekt of het advies om vis te eten effect heeft op atriumfibrilleren. sterk omgekeerd verband zien tussen het risico van sterfte aan CHZ en consumptie van vette vis, zoals makreel en haring rijk aan n-3-vetzuren maar geen verband tussen het CHZ-risico en de consumptie van magere vis, zoals kabeljauw en schol (zie tabel 2). 12 Bovendien werd in de GISSI-trial aangetoond dat het gebruik van visolie de CHZ-sterfte verlaagt. Alhoewel het theoretisch mogelijk is dat iets anders dan n-3-vetzuren de actieve component in vis of visolie is, achten wij dit niet waarschijnlijk. mogelijke werkingsmechanismen Sinds het onderzoek van Bang et al. 3 zijn meerdere mechanismen voorgesteld om het beschermend effect van n-3-vetzuren op CHZ te verklaren, zoals onder andere via een verlaging van de serumtriglycerideconcentratie, 16 de bloeddruk, 17 de hemostase via verminderde aggregatie van bloedplaatjes 3 en via anti-aritmische effecten. 18 Effecten van n-3-vetzuren op de bloeddruk en de bloedstolling zijn alleen bij zeer hoge dosis (meerdere grammen per dag) gevonden, hetgeen deze mechanismen minder waarschijnlijk maakt, omdat prospectieve cohortstudies al een beschermend effect op CHZ-sterfte van kleine hoeveelheden vis laten zien (zie tabel 2). Verlaging van de serumtriglycerideconcentratie wordt al wel bij lagere doses gevonden. Anti-aritmische effecten. De meest plausibele verklaring is dat n-3-vetzuren het risico van CHZ-sterfte verlagen via anti-aritmische effecten. In zowel de prospectieve cohortstudies als in de klinische interventietrials worden de effecten van n-3-vetzuren met name gezien voor wat betreft de fatale CHZ en in het bijzonder plotse hartdood, en veel minder voor niet-fatale CHZ. In de klinische interventiestudies wordt dit effect al binnen 3 maanden waargenomen, 19 hetgeen meer pleit voor een snelle werking op gevoeligheid voor aritmieën dan voor een langzame werking via verminderde atherosclerose. Ook experimenteel dier- en celonderzoek suggereert een werking van n-3-vetzuren op aritmieën. 18 In een recent gestarte dubbelblinde gecontroleerde gerandomiseerde trial (initiatief van het Wageningen Centre for Food Sciences) wordt bij 500 patiënten met een implanteerbare cardioverter-defibrillator rechtstreeks onderzocht of n-3-vetzuren inderdaad het optreden van hartritmestoornissen kunnen verminderen. Het effect van de interventie wordt gemeten met de cardioverter-defibrillator, die zowel het vóórkomen als de behandeling van de ventriculaire ritmestoornissen registreert. conclusies Er zijn sterke aanwijzingen dat het eten van meer vette vis of n-3-vetzuren voor zowel de algemene bevolking als voor patiënten met een eerder myocardinfarct een zeer effectieve en veilige maatregel is om de sterfte door CHZ te verminderen. In lopende interventietrials wordt op dit moment onderzocht of n-3-vetzuren ook in een lagere dan tot nu toe onderzochte dosis CHZ-sterfte bij patiënten met een eerder myocardinfarct kunnen verminderen (Alfa-omega-trial; zie tabel 3) en of het onderliggende werkingsmechanisme inderdaad het voorkómen van ritmestoornissen is (SOFA-trial; zie tabel 3). Deze studies zullen bij positieve resultaten niet alleen de praktische toepasbaarheid voor secundaire preventie aantonen, maar ook het nut voor primaire preventie verder aannemelijk maken. Maatregelen ter preventie van CHZ. Met de reeds aanwezige kennis is het gerechtvaardigd om patiënten met CHZ, maar ook de algemene bevolking, te adviseren minstens 2 maal per week vette vis of 0,2 g n-3-vetzuren per dag te eten. Deze aanbeveling dient gezien te worden in de context van andere leefstijl- en voedingsaanbevelingen ter verlaging van het CHZ-risico; 20 de belangrijkste zijn het stoppen met roken, matig gebruik van alcohol, meer lichamelijke activiteit, het beperken van de consumptie van verzadigde vetzuren en transvetzuren en van zout, en het verhogen van de consumptie van groente en fruit Ned Tijdschr Geneeskd november;146(47)

5 Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. abstract Nutrition and health fish fatty acids against fatal coronary heart disease There are strong indications that eating (fatty) fish or n-3 fatty acids from fish reduces the risk of fatal coronary heart disease (CHD). Observational studies in the general population show that consumption of moderate amounts of fish or n-3 fatty acids from fish are associated with a lower risk of fatal coronary heart disease and in particular sudden cardiac death. The most plausible hypothesis is that n-3 fatty acids reduce the risk of CHD mortality via anti-arrhythmic effects. Two clinical intervention trials show that prescription of fish or n-3 fatty acids to patients with prior myocardial infarction is effective in preventing mortality due to CHD. Ongoing trials will have to prove the effectiveness of a low dose of n-3 fatty acids and show that the underlying mechanism involves a protective effect against life-threatening arrhythmias. In addition to other recommendations for a healthier diet and lifestyle, consumption of one or two fatty fish meals a week is a highly effective and safe measure to reduce CHD mortality in both the general population and patients. literatuur 1 Hulshof PJM, Bovenkamp P van de, Boogerd L, et al. Voedingsmiddelenanalyses van de Vakgroep Humane Voeding. Deel 10. Vis, schaal- en schelpdieren. 1e dr. Wageningen: Landbouwuniversiteit Vakgroep Humane Voeding; Vries JHM de, Jansen A, Kromhout D, et al. The fatty acid and sterol content of food composites of middle-aged men in seven countries. J Food Comp Anal 1997;10: Bang HO, Dyerberg J, Sinclair HM. The composition of the Eskimo food in north western Greenland. Am J Clin Nutr 1980;33: Kromhout D, Bosschieter EB, Lezenne Coulander C de. The inverse relation between fish consumption and 20-year mortality from coronary heart disease. N Engl J Med 1985;312: Dolecek TA, Granditis G. Dietary polyunsaturated fatty acids and mortality in the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). World Rev Nutr Diet 1991;66: Ascherio A, Rimm EB, Stampfer MJ, Giovannucci EL, Willett WC. Dietary intake of marine n-3 fatty acids, fish intake, and the risk of coronary disease among men. N Engl J Med 1995;332: Rodriguez BL, Sharp DS, Abbott RD, Burchfiel CM, Masaki K, Chyou PH, et al. Fish intake may limit the increase in risk of coronary heart disease morbidity and mortality among heavy smokers. The Honolulu Heart Program. Circulation 1996;94: Daviglus ML, Stamler J, Orencia AJ, Dyer AR, Liu K, Greenland P, et al. Fish consumption and the 30-year risk of fatal myocardial infarction. N Engl J Med 1997;336: Pietinen P, Ascherio A, Korhonen P, Hartman AM, Willett WC, Albanes D, et al. Intake of fatty acids and risk of coronary heart disease in a cohort of Finnish men. The Alpha-Tocopherol, Beta- Carotene Cancer Prevention Study. Am J Epidemiol 1997;145: Morris MC, Manson JE, Rosner B, Buring JE, Willett WC, Hennekens CH. Fish consumption and cardiovascular disease in the physicians health study: a prospective study. Am J Epidemiol 1995;142: Albert CM, Hennekens CH, O Donnell CJ, Ajani UA, Carey VJ, Willett WC, et al. Fish consumption and risk of sudden cardiac death. JAMA 1998;279: Oomen CM, Feskens EJM, Räsänen L, Fidanza F, Nissinen AM, Menotti A, et al. Fish consumption and coronary heart disease mortality in Finland, Italy and The Netherlands. Am J Epidemiol 2000;151: Hu FB, Bronner L, Willett WC, Stampfer MJ, Rexrode KM, Albert CM, et al. Fish and omega-3 fatty acid intake and risk of coronary heart disease in women. JAMA 2002;287: Burr ML, Fehily AM, Gilbert JF, Rogers S, Holliday RM, Sweetnam PM, et al. Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial (DART). Lancet 1989;2: GISSI-Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell Infarto miocardico. Lancet 1999; 354: Harris WS. N-3 fatty acids and serum lipoproteins: human studies. Am J Clin Nutr 1997;65(5 Suppl):1645S-54S. 17 Morris MC, Sacks F, Rosner B. Does fish oil lower blood pressure? A meta-analysis of controlled trials. Circulation 1993;88: Kang JX, Leaf A. Antiarrhythmic effects of polyunsaturated fatty acids. Recent studies. Circulation 1996;94: Marchioli R, Barzi F, Bomba E, Chieffo C, Di Gregorio D, Di Mascio R, et al. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell Infarto miocardio (GISSI)-Prevenzione. Circulation 2002;105: Kromhout D, Menotti A, Kesteloot H, Sans S. Prevention of coronary heart disease by diet and life-style: evidence from prospective cross-cultural, cohort, and intervention studies. Circulation 2002; 105: Aanvaard op 29 augustus 2002 Bladvulling Eldorado voor Homoeopathen Mevrouw de Douairière Baronesse schimmelpenninck van der oye, te Voorst, heeft aan de gemeente Voorst het huis, dat door den gemeente-geneesheer bewoond wordt, in vollen eigendom aangeboden, onder voorwaarde, dat de daarin wonende geneesheer de allopathische geneeswijze moet toegedaan zijn. De Gemeenteraad heeft besloten het geschenk alleen dan dankbaar te aanvaarden, wanneer de milde geefster deze laatste bepaling wil laten vallen. (Berichten Binnenland. Ned Tijdschr Geneeskd 1902;46II:119.) Concurrentie De Nederlandsche Maatschappij tot bevordering der Geneeskunst, kennis genomen hebbende van het in de zitting van de Tweede Kamer der Staten-Generaal, (...) betuigt haar leedwezen over het door Z. E. den Minister van Binnenlandsche Zaken en den Afgevaardigde Jhr. Mr. de savornin lohman inzake de kwakzalverij ingenomen standpunt en protesteert tegen de verdachtmaking, als zou de bestrijding der kwakzalverij van de zijde der geneeskundigen haren grond vinden in vrees voor concurrentie. (Ned Tijdschr Geneeskd 1902;46II:195.) Ned Tijdschr Geneeskd november;146(47) 2233