neostigmine test en AChR a.l. (2) beide testen positief? nee één van beide testen positief? EMG positief? mogelijk / waarschijnlijk MG (3)

Transcriptie

1 oculaire MG verdachte anamnese en provocatie + (*1) neostigmine test en AChR a.l. (*2) beide testen positief? één van beide testen positief? EMG positief? EMG positief? MG zeker mogelijk / waarschijnlijk MG (*3) geen MG

2 gegeneraliseerde/ bulbaire MG verdachte anamnese en provocatie + (*1) flowchart I neostigmine test en AChR a.l. (*2) beide testen positief? één van beide testen positief? flowchart II MG (*4) AChR a.l. negatief en anti MuSK a.l. positief? EMG positief? mogelijk MG (*4)

3 flowchart II gegeneraliseerde/ bulbaire MG neostigmine test en AChR a.l. beide negatief EMG positief? anti MuSK a.l. positief? anti MuSK a.l. positief? MG mogelijk MG (*5) waarschijnlijk MG geen MG

4 Therapie MG indicaties voor thy(mo)mectomie?(*11) Pyridostigmine (*6) voldoende effectief? voldoende gedoseerd? (*7) Prednison toevoegen (*8) controleren/ afbouwen onvoldoende effectief, lang verwachte behandeling of bijwerkingen Prednison? (*9) Azathioprine toevoegen voldoende effectief? (*10) ander immuun - supressivum

5 Voetnotes *1: Voor aanvullende diagnostiek moet de anamnese op zijn minst sterk verdacht zijn voor MG. Provocatietesten kunnen negatief zijn. Bijvoorbeeld wanr de klachten pas laat op de dag optreden. *2: Bloedonderzoek bestaat uit antistoffen tegen AChR, antistoffen tegen dwarsgestreept spierweefsel ( gelieerd aan het voorkomen van een thymoom) en TSH Vermeld op het immunologisch aanvraagformulier of er sprake is van een oculaire of gegeneraliseerde/bulbaire vorm van MG ( bij een gegeneraliseerde/bulbaire vorm van MG en afwezigheid van antistoffen tegen AChR zullen anti-musk antistoffen worden bepaald) *3: Mogelijk of waarschijnlijk MG is afhankelijk van een (sterk) positieve provocatietest. *4: CT-thorax bij een waarschijnlijke of zekere diagnose MG. Met name bij de aanwezigheid van antistoffen tegen dwarsgestreept spierweefsel. *5: Denk aan LEMS. *6: Bij aanwezige antistoffen tegen MuSK zijn paradoxale reacties beschreven na het starten van Mestinon. Alertheid is gewenst. *7: Overweeg een neostigminetest voor voldoende dosering. Test bij voorkeur precies tussen twee giften in. *8: Vanaf deze stap altijd eerst overleggen met een neuromusculair staflid. Cave achteruitgang bij start Prednison. Overweeg toevoegen Fosamax en Calci Chew D3.

6 *9: Beperken Prednison bijwerkingen: denk bijvoorbeeld aan patiënten met osteoporose of ontregelde diabetes mellitus. *10: Bijvoorbeeld cyclosporine of Cellcept. Denk bij een oculaire MG aan bijvoorbeeld een ptosisbril *11: Voor de indicatie thymectomie verwijzen wij u naar de bijbehorende tekst. Een thymectomie is noodzakelijk bij sterke verdenking op een thymoom. Indien dit niet het geval is en patiënt voldoet aan de genoemde criteria is thymectomie een overweging.

7 Myasthenia Gravis Diagnose Anamnese inspanningsgebonden oculaire (ptosis/diplopie), bulbaire of algemene spierzwakte cave atypische presentatie (diagnosestelling 57% binnen 1 ar; 74% binnen 2 ar) Lichamelijk onderzoek / provocatietest (normaalwaarden) hoofd optillen van onderlaag (>1 minuut) opzij kijken (> 30 sec) langdurig tellen of lezen armen vooruit houden (> 3 minuten) benen 45º gestrekt in de lucht houden (>1 minuut) kniebuigingen maken (>20x) of opstaan vanuit de stoel bij ouderen (>20x) krachtig hoesten. op indicatie: vitale capaciteit, ademhalingsfrequentie en bloedgas Neostigmine test 0,5 mg atropine s.c. (of i.m.) na 10 minuten 1,5 mg neostigmine i.m. (of s.c.). N.B. bij een gewicht < 50 kg: 1.0 mg neostigmine test na 5, 10, 20 en 30 min. Als de test eenmaal positief is kunnen de volgende meetmomenten achterwege blijven voorzichtigheid geboden bij o.a. asthma bronchiale, aritmieën, bradycardie, hypotensie en coronairlijden

8 Laboratorium onderzoek antistoffen tegen AChR (vermeld op het immunologie aanvraagformulier oculaire of gegeneraliseerde/bulbaire MG) antistoffen tegen dwarsgestreept spierweefsel TSH - Antilichamen tegen acetylcholinereceptoren indien deze positief is, is vrijwel geen andere diagnose mogelijk. Bij de gegeneraliseerde vorm is 90% positief, bij de oculaire vorm is 40 % positief. valkuilen: o.a. thymoom zonder klinisch beeld van MG. Grenswaardetiters (cutt off > 0.25 nmol/l) die kunnen voorkomen bij asymptomatische familieleden, bij ALS of bij patiënten met andere autoimmuunziekten. Zie tabel 1a/1b. gegeneraliseerde MG AChR a.l. Neostigmine test Repetitieve zenuwstimulatie Single fiber Sensitiviteit 0,92 (0,89-0,95) 0,97 (0,94-1,00) 0,82 (0,72-0,92) 0,95 Specificiteit 0,97 (0,94-1,00) 0,90 (0,82-0,98) 0,92 (0,86-0,98)? (matig) Tabel 1a: sensitiviteit en specificiteit diverse testen bij MG (met 95% CI / Oosterhuis en ref SF-EMG Padua *)

9 Oculaire MG AChR a.l. Neostigmine test Repetitieve zenuwstimulatie Single fiber Sensitiviteit 0,36 (0,23-0,49) 0,80 (0,69-0,91) 0,45 (0,28-0,62) 0,63-1,00* Specificiteit 0,97 (0,94-1,00) 0,90 (0,82-0,98) 0,88 (0,79-0,97) 0,89* Tabel 1b: sensitiviteit en specificiteit diverse testen bij MG - Antilichamen tegen dwarsgestreept spierweefsel aanwezig bij 25%. vooral bij een thymoom (sensitiviteit 84%) zegt iets over de kans op een thymoom. Bij ouderen is de specificiteit laag. prevalentie van antiskeletspierantistoffen in serum voorspellende waarde voor de aanwezigheid van een thymoom thymoom geen thymoom positief negatief < 40 ar ar >60 ar alle leeftijden Tabel 2. prevalentie en voorspellende waarde van antiskeletspierantistoffen naar leeftijd

10 - Antilichamen tegen MuSK (Muscle-Specific Kinase) alleen bepalen bij gegeneraliseerde / bulbaire MG Bij ongeveer de helft van de seronegatieve patiënten met een gegeneraliseerde MG zijn anti-musk a.l.aanwezig. Bij deze groep patiënten bestaan vaak overwegend bulbaire klachten. Indien, bij een gegeneraliseerde / bulbaire vorm van MG, AChR-antilichaam bepaling negatief is, zal standaard anti-musk antistof worden bepaald. - Bij seronegativiteit overweeg LEMS Neurofysiologisch onderzoek Repetitieve zenuwstimulatie (RZS): CMAP zakt in bij MG. Bij het Lambert- Eaton myastheen syndroom is er juist toename van een lage uitgangs-cmap. Single Fiber (SF) EMG: Bij een negatieve RZS overweeg een 2e EMG met single fiber. Hierbij wordt gekeken naar blokkades en variatie in latentietijd (jitter of mean consecutive difference) binnen een enkele zenuw / spiervezelinteractie. Voor indicatie is overleg mogelijk met KNF. Beeldvormend onderzoek thymoom CT-thorax indicatie: diagnose MG waarschijnlijk of zeker De sensitiviteit van de CT-thorax voor een thymoom is ongeveer 70%.

11 Therapie MG Acetylcholinesteraseremmers (Mestinon/Neostigmine) start pyridostigmine (Mestinon) 3 dd 30 mg / z.n. ophogen (op geleide van kliniek / eventueel na Neostigmine test) tot 5-6 dd 90 mg. Max dosis 6 dd 120 mg, eventueel ophogen tot 6 dd 180 mg. Mestinon retard 180 mg a.n. overwegen (artsenverklaring nodig) Let op : indien bulbaire klachten het hoofdsymptoom van de ziekte zijn en de anti-musk antilichamen zijn aangetoond, bestaat er een kans op verslechtering. Prostigmine (Neostigmine) 3 dd 7,5-15 mg overwegen voor de maaltijden bij patiënten met veel spierzwakte. (overleg apotheek / niet vrij verkrijgbaar). tablet dosis / mg werkings - duur equivalent per os equivalent i.v. / i.m. Pyridostigmine / Mestinon 10, h 60 2 Mestinon retard h Prostigmine / Neostigmine h intraveneuze dosis pyridostigmine 1/30e van orale dosis Rekenvoorbeeld: 6 dd 100 mg Mestinon oraal = 600 mg/dag oraal; komt overeen met: 20mg/dag i.v = 20mg/24h = 0.83 mg/h pomp i.v.

12 Bij cholinerge bijwerkingen (transpireren, diarree, maagkrampen, speekselvloed) atropine (sulfaat) tot max. 4 x 0,25 mg. Cave snelle pols tgv atropine. Starten met 1 dd 0,25 mg. Atropine wordt met voorkeur gegeven als drank / druppels. Cholinerge crise (overdosering met choline-esterase remmers) Muscarine verschijnselen hypersalivatie, zweten, braken, diarree, bronchospasme, incontinentie. Behandelen met atropine 1-5 mg i.v. Nicotine verschijnselen spierzwakte en fasciculaties. De volgende therapieën alleen toepassen na overleg met neuromusculair staflid (P.van Doorn, E.Brusse) Prednison 1-1½ mg / kg / dg (bij oculaire vorm is 20 mg/dag vaak voldoende) Start 60 mg/dag. Bij veel spierzwakte eventueel eerst plasmaferese en/of starten met 30 mg/dag. Daarna ophogen met 10 mg/dag tot een dosering van 60 mg/dag. Indien patiënt al wordt beademend i.h.a.direct starten met prednison 60 mg/dag (geen insluipschema). Cave verslechtering dag Daarom patiënten altijd opnemen tenzij alleen oculaire klachten. Na 4 weken de dosis langzaam verlagen. Veelal na ½ ar alternate day behandeling vanaf 20 mg/dag. Afbouwen alternate day mg etc. Cave bijwerkingen prednison

13 Azathioprine 2-3 mg/kg/dg in 2-3 dosis (start met 1dd 50 mg, na 2 weken 2 dd 50 mg, maximaal 3 dd 50 mg) / effect na 2-3 mnd controle bloedbeeld en leverfunctie (in het begin elke week, later elke 2 maanden) Plasmaferese indicatie: matige tot slechte conditie ondanks overige therapie ( b.v. bij crisis / moeizame weaning van beademing of voor thymectomie om patient in goede conditie te krijgen) frequentie: 1-5 x plasmaferese in 2 weken Intraveneus immunoglobuline 0,4 g/kg/dg gedurende 5 dgn zelfde indicatie als voor plasmaferese mogelijk net zo effectief als plasmaferese Medicatie (relatief) gecontra-indiceerd: 1. sommige antibiotica (o.a. tetracycline, aminoglycosiden). Bactrimel blijkthetmeestacceptabel voorpatiënten met MG 2. benzodiazepinen, lithium, anticholinergica 3. cardiovasculaire middelen (betablokkers (labetalol), calcium-antagonisten ( verapamil), diuretica (acetazolamide)) 4. Quinine-gerelateerde medicamenten (anti-malaria middelen (chloroquine) en anti-aritmica (procainamide), locale anaesthetica (lidocaine) 5. gadolineum) 6. algemeen: geen non-depolariserende medicamenten

14 Thymectomie (bewijs klasse III) Thymectomie (altijd na overleg met neuromusculair staflid) algemeen bloedonderzoek (Hb etc.), bloedgroep, ECG en CT-thorax longfunctie 1 (met capnogram, zonder terbutaline) consult thoraxchirurg (poliklinisch) keus procedure: transthoracale of endoscopische thymectomie (zie verder) post-operatief beleid: - Indiengeenvolledige beademing: de gewone dosis Pyridostigmine handhaven (cave speekselvloed) - Indienenkele dagenvolledig wordtbeademd: Pyridostigmine dosering aanvankelijk verlagen tot de helft van de oorspronkelijke dosering. Thym(om)ectomie verdenking thymoom op CT-thorax: indicatie voor thymomectomie (tenzij > 75 jr / te hoge co-morbiditeit). Check antistoffen tegen dwarsgestreept spierweefsel. geen operatie: - bij afwezigheid AChR a.l. - (in het algemeen) in het 1ste ar van de ziekte, gezien de kans op remissie - bijzuiveroculaire MG (tenzijthymoom) - leeftijd > 50 ar - onder de leeftijd van 10 jr terughoudend / vaak gunstig spontaan beloop

15 Verwachting thym(om)ectomie 70-80% gaat vooruit / soms initiële verslechtering. Effect meestal na ½ ar, soms sneller 30-40% uiteindelijk in remissie Bij transthoracale thy(mo)mectomie opname op onze afdeling, na OK naar Thorax IC, dan na 1 dag naar 3ZIC/ 6ZIC/10ZIC Bij endoscopische thymectomie opname op onze afdeling, na OK naar 3ZIC/6ZIC/10ZIC, afhankelijk van beloop ip de dag erop naar afdeling Indicatie Indien er bij beeldvormend onderzoek (CT-thorax) geen aanwijzing of verdenking bestaat op de aanwezigheid van een thymoom kan bij voorkeur gekozen worden vooreenendoscopische benadering.

16 Referenties: Keesey JC. Clinical evaluation and management of myasthenia gravis. Muscle & Nerve april 2004; Evoli A, Tonali PA et al. Clinical correlates with anti-musk antibodies in generalized seronegative myasthenia gravis. Brain 2003; 126: Vincent A, Bowen J, Newsom-Davis J, McConville J. Seronegative generalised myasthenia gravis: clinical features, antibodies, and their targets. Lancet Neurology 2003;2: Zhou L, McConville J et al. Clinical comparison of muscle-specific tyrosine kinase (MuSK) antibody-positive and negative myasthenic patients. Muscle & Nerve July 2004; Beekman R, Kuks JBM and Oosterhuis H.J.G.H. Myasthenia Gravis: diagnosis and follow-up of 100 consecutive patients. J of Neurology 1997; 244: Berrouschot J, Baumann I et al. Therapy for myasthenia gravis. Crit Care Med 1997;25(7): Gajdos P, Chevret S et al. Clinical trial of plasma exchange and high-dose intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis. Ann Neurol1997; 41: Jongen JLM, van Doorn PA and van der Meche FGA. High dose intravenous immunoglobulin therapy for myasthenia gravis. J Neurol1998; 245: Oosterhuis H.J.G.H. Myasthenia Gravis 1997.Groningen neurological press. Padua L, Stalberg E et al. SFEMG in ocular myasthenia gravis diagnosis. Clinical Neurophysiology 2000; 111: Sommer N, Melms A et al. Ocular myasthenia gravis. A critical review of clinical and pathophysiological aspects. Documenta ophthalmologica 1993; 84: Somnier FE. Clinical implementation of anti-acethylcholine receptor antibodies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993; 56: Son JAM, JoostenEMG et al. Thy(mo)mectomie als behandeling van myasthenia gravis en van het thymoom. Ned Tijdschr Gesk 1991; 135(44): Palace J, Newson-Davis J, LeckyB and the Myasthenia Study Group Oxford U.K. A randomised, double blind trial of prednisolone alone or with azathioprine in myasthenia gravis. Neurology 1998; 50: