Glivec (imatinib) bij de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML)

Transcriptie

1 Glivec (imatinib) bij de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML) december 2005 Prof.dr. G.J. Ossenkoppele VU medisch centrum, Amsterdam Prof.dr. J.J. Cornelissen Erasmus MC - Daniël den Hoed, Rotterdam

2 INHOUDSOPGAVE 1 Chronische myeloïde leukemie: klinische en moleculair- 5 biologische aspecten 2 Methoden voor monitoring en responsevaluatie 13 Colofon ISBN 10: ISBN 13: Van Zuiden Communications B.V., Alphen aan den Rijn 3 Behandelingsopties voor patiënten met chronische 17 myeloïde leukemie 4 De behandeling van chronische myeloïde leukemie met imatinib 23 Redactionele bewerking: dr. M.W. Lobbezoo, Hilversum Productie 5 Imatinibresistentie bij chronische myeloïde leukemie: 40 mechanismen en strategieën 6 Toekomstige behandeling van chronische myeloïde leukemie 47 Van Zuiden Communications B.V. Postbus CC Alphen aan den Rijn Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt dankzij een educational grant van Novartis Pharma, Arnhem. 7 Referenties 51 De inhoud van deze publicatie is met de grootst mogelijke zorgvuldigheid samengesteld. Fouten (in de gegevensverwerking) kunnen echter niet altijd worden voorkomen. Met het oog hierop en omdat de ontwikkelingen in de medische wetenschap snel voortschrijden, wordt de lezer aangeraden onafhankelijk inlichtingen in te winnen en/of onderzoek te verrichten wat betreft de vermelde diagnostische methoden, keuze en doseringen van medicijnen, etc. De auteurs, redacteur en de uitgever wijzen elke verantwoordelijkheid voor (de juistheid van) dergelijke gegevens van de hand en garanderen noch ondersteunen enig product of enige dienst vermeld in deze publicatie, noch staan zij garant voor enige door de vervaardiger van dergelijke producten of diensten gedane beweringen. 3

3 HOOFDSTUK 1. Chronische myeloïde leukemie: klinische en moleculair-biologische aspecten Chronische myeloïde leukemie (CML) is een klonale myeloproliferatieve ziekte die het gevolg is van een maligne transformatie van een multipotente voorlopercel. 1-3 Een vrijwel universeel kenmerk van CML is een reciproke translocatie tussen de lange armen van chromosoom 9 en chromosoom 22 in de hematopoëtische stamcellen, waarbij het zogenaamde Philadelphia (Ph)-chromosoom ontstaat dat het Bcr-Abl-oncogen herbergt. Etiologie De etiologie van CML is nog niet volledig opgehelderd. Duidelijk is wel dat de maligne transformatie waarbij het Bcr-Abl-oncogen ontstaat, leidt tot accumulatie van rijpe myeloïde cellen in het beenmerg en het perifere bloed, vooral van rijpe granulocyten en hun directe, onrijpe voorlopercellen. Het Bcr-Abl-eiwit bezit een krachtige tyrosinekinasefunctie die constitutief geactiveerd is (dat wil zeggen voortdurend aanstaat ). Fosforylering van andere eiwitten door dit Bcr-Abl-tyrosinekinase leidt tot veranderingen in de intracellulaire signaaltransductiecascades. Dat kan op zijn beurt weer leiden tot stimulering van de proliferatie en/of remming van de apoptose van hematopoëtische cellen en daardoor tot accumulatie van cellen met de betreffende mutatie. In een latere fase van de ziekte kunnen aanvullende genmutaties een rol spelen, waardoor de dochtercellen het vermogen om te differentiëren volledig verliezen en er een snelle toename van het aantal onrijpe leukemiecellen optreedt. Klinische presentatie en beloop De mediane leeftijd waarop de ziekte wordt gediagnosticeerd ligt tussen de 55 en 60 jaar. In minder dan 10% van gevallen wordt de ziekte vastgesteld onder de 20 jaar. CML treedt vaker (1,4 tot 2,2 maal) op bij mannen dan bij vrouwen, terwijl het ziektebeloop bij beide geslachten vergelijkbaar is. Ongeveer de helft van de patiënten met CML heeft geen klachten op het moment van de diagnose; 4 GLIVEC (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML) 5

4 bij hen wordt de diagnose bij toeval gesteld. Als er wel klachten zijn dan zijn de belangrijkste symptomen vermoeidheid, gewichtsverlies, anorexie, nachtelijk transpireren en een vol gevoel in de bovenbuik. Dit laatste symptoom is het gevolg van splenomegalie die bij lichamelijk onderzoek bij meer dan 50% van de CML-patiënten wordt gevonden. een toenemend aantal afwijkingen in de laboratoriumbevindingen. De belangrijkste hematologische kenmerken van de drie fasen zijn weergegeven in tabel 1. TABEL 1 Hematologische, cytogenetische en moleculaire karakteristieken van de verschillende fasen van CML 1-3 Bij laboratoriumonderzoek wordt leukocytose gevonden met een verschuiving naar onrijpe cellen in de myeloïde reeks, (milde) anemie en vaak eosinofilie en basofilie. In 30-50% van de gevallen is sprake van trombocytose. Het beenmerg vertoont myeloïde hyperplasie, waarbij de megakaryocyten vaak klein zijn (micro-megakaryocyten) (figuur 1). Parameter CML-fase Chronische fase Acceleratiefase Blastencrisis Leukocyten (aantal/l) 20 x 10 9 * * Blasten (%) Basofielen (%) 20 * Trombocyten of normaal of Beenmerg/perifeer bloed Myeloïde hyperplasie Cytogenetisch Philadelphia-chromosoom-positief Vaak additionele chromosomale afwijkingen in acceleratiefase en blastencrisis Bcr-Abl (Q-PCR) Positief, meestal toenemend bij progressie van CML *Alleen de meest kenmerkende afwijkingen per CML-fase zijn in deze tabel weergegeven. A FIGUUR 1 Bloedbeeld bij een patiënt met chronische myeloïde leukemie (B = uitvergroot) B Chronische fase De meeste CML-patiënten zijn in de chronische fase op het moment dat de diagnose wordt gesteld. Klachten zijn aanvankelijk afwezig of aspecifiek en nemen toe naarmate de ziekte voortschrijdt. In deze fase zijn er minder dan 10-15% blasten in het perifere bloed en het beenmerg, terwijl het aantal witte bloedcellen (WBC) is verhoogd tot meer dan 20x10 9 /l. De chronische fase van CML kan wel vijf tot zes jaar duren. Het klinische beloop van CML wordt gekenmerkt door drie opeenvolgende fasen: chronische fase; acceleratiefase; blastencrisis. Niet in alle gevallen worden deze drie fasen doorlopen; er zijn ook patiënten (25-40%) bij wie de chronische fase direct overgaat in een blastencrisis zonder merkbare acceleratiefase daartussen. In uitzonderingsgevallen presenteert een patiënt zich met een blastencrisis. De opeenvolgende fasen worden gekenmerkt door een afnemende gevoeligheid voor therapie, een ernstiger klinisch beeld en Acceleratiefase In de acceleratiefase kunnen de klachten toenemen en kunnen onverklaarde koorts, botpijn, splenomegalie en hepatomegalie optreden. Er zijn meer dan 10-15% (maar minder dan 30%) blasten in het perifere bloed of het beenmerg. Er zijn diverse classificaties in omloop voor de acceleratiefase van CML, met verschillende ondergrenzen voor het percentage blasten. In de verderop te bespreken klinische onderzoeken met imatinib is steeds de minder gunstige ondergrens van 15% blasten gebruikt als criterium voor de acceleratiefase. De acceleratiefase duurt doorgaans zes tot negen maanden, maar is lang niet bij alle patiënten duidelijk herkenbaar. 6 GLIVEC (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML) 7

5 In de acceleratiefase treedt bij 20-40% van de patiënten klonale evolutie op waarbij additionele cytogenetische abnormaliteiten ontstaan. 4 De bekendste hiervan zijn trisomie 8, een additioneel Ph-chromosoom en isochromosoom 17. Blastencrisis In de blastencrisis die klinisch en morfologisch niet is te onderscheiden van een acute leukemie neemt de intensiteit van de klachten toe en kunnen nieuwe klachten optreden, waaronder anemie, infectie, CNS-infiltratie, lymfadenopathie en bloedingen. In deze fase zijn er meer dan 30% blasten in het perifere bloed of het beenmerg. Ongeveer de helft van de patiënten in deze fase heeft een myeloïde blastencrisis, een kwart heeft een lymfoïde blastencrisis en nog eens een kwart een gemengde blastencrisis. Patiënten in een blastencrisis hebben historisch gezien een slechte prognose bij gebrek aan een effectieve behandeling; de mediane overleving van patiënten in deze fase bedraagt drie tot 12 maanden. Opgemerkt dient te worden dat het klinisch beloop van CML sterk heterogeen is, ook bij patiënten in dezelfde fase van de ziekte. Tal van klinische factoren en behandelingsgerelateerde variabelen zijn geïdentificeerd als prognostische factoren. Deze factoren zijn ingebouwd in scoringsschema s om patiënten te classificeren in groepen met verschillende prognose. Eén van de bekendste classificaties van CML is die van Sokal et al 5 op basis van leeftijd, miltgrootte, trombocytenaantal en percentage myeloblasten als prognostische factoren voor hoog, middelmatig en laag risico van overlijden. Later zijn verschillende varianten op de Sokal-classificatie ontwikkeld voor specifieke groepen patiënten, zoals de Hasford- of Euro-score voor patiënten die zijn behandeld met interferon-alfa (IFN- ). 6 In deze classificaties zijn andere en/of meer risicofactoren opgenomen dan in de oorspronkelijke Sokal-classificatie (tabel 2A en 2B). TABEL 2A Sokal- en Euro-score voor de prognose van patiënten met CML. 1,5,6 Prognostische factor Sokal-score 5 Hasford-/Euro-score 6 Leeftijd (jaar) 0,0116 (leeftijd 43,3) 0,6666 indien leeftijd 50 Miltgrootte (cm) 1 0,0345 (miltgrootte 7,51) 0,042 x miltgrootte Trombocyten (10 9 /l) 0,188 [(trombocyten/700) 2 1,0956 indien ,563] Myeloblasten (%) 2 0,0887 (myeloblasten -2,10) 0,0584 x myeloblasten Eosinofielen (%) 2-0,0413 x eosinofielen Basofielen (%) 2-0,2039 indien basofielen 3% Risicoscore Exponentieel van de som van bovenstaande Som van bovenstaande x Maximale afstand tot ribbenboog; 2 percentage in perifeer bloed. TABEL 2B Prognostische betekenis van de Sokal-score 5 en de Euro-score. 6 Prognose Sokal-score Euro-score Laag risico < 0,8 mediane overleving 96 maanden Middelmatig risico 0,8 1,2 mediane overleving 66 maanden Hoog risico > 1,2 mediane overleving 55 maanden 780 mediane overleving 98 maanden mediane overleving 65 maanden > 1480 mediane overleving 42 maanden Moleculaire biologie van CML De reciproke translocatie tussen de chromosomen 9 en 22 (t(9,22)) waarbij het Ph-chromosoom ontstaat, resulteert in de fusie van het Abl-proto-oncogen (Abl = Abelson) van chromosoom 9 en het breakpoint cluster region (Bcr)-gen dat oorspronkelijk op chromosoom 22 is gelokaliseerd, tot het nieuwe Bcr-Abl-fusiegen op chromosoom 22 (zie figuur 2). Het Ph-chromosoom is in 1960 voor het eerst beschreven als een verkort chromosoom 22 in myeloïde cellen van CML-patiënten. 7 Dit was de eerste keer dat een verband kon worden gelegd tussen een humane maligniteit en een specifieke cytogenetische abnormaliteit. 8 GLIVEC (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML) 9

6 Chromosoom 9 Chromosoom 9 q+ cellen een rol bij cellulaire reacties op stress, zoals genotoxische en oxidatieve stress, en waarschijnlijk bij celadhesie. abl Chromosoom 22 bcr Philadelphiachromosoom (or-22q-) bcr-abl Fusie-eiwit met constitutieve tyrosinekinase-activiteit FIGUUR 2 Translocaties tussen de chromosomen 9 en 22 waarbij het Ph-chromosoom met het Bcr-Abl-gen ontstaat. 8,9 Bij de vorming van het Bcr-Abl-gen ontstaat, afhankelijk van de precieze plaats van de breuk in het Bcr-gen, een nieuw gen dat codeert voor een fusie-eiwit met een molecuulgewicht tussen 185 en 230 kd. In de meeste gevallen van CML wordt het klassieke fusietranscript b2a2 of b3a2 met een molecuulgewicht van 210 kd gevormd. Ook bij andere vormen van leukemie, zoals acute lymfatische leukemie (ALL) en acute myeloïde leukemie (AML), wordt bij een minderheid van de patiënten het Ph-chromosoom aangetroffen. In het geval van ALL is de breuk in het Bcr-gen op een andere plaats gelokaliseerd dan bij CML, wat ertoe leidt dat het Bcr-Abl-gen bij ALL een kleiner fusie-eiwit codeert dan bij CML. Bij ALL heeft het Bcr-Abl-fusie-eiwit een molecuulgewicht van 185 kd. Het normale Abl-gen, dat de exonen 2 t/m 11 op chromosoom 9 bestrijkt, codeert voor een natuurlijk tyrosinekinase: Abl-kinase, dat in de meeste typen cellen een rol speelt bij de regulering van de celcyclus. Daarnaast speelt het in bepaalde Bcr-Abl-tyrosinekinase Evenals het wild-type -Abl-eiwit bezit ook het met CML geassocieerde Bcr-Abl-fusieeiwit tyrosinekinase-activiteit. Omdat het Bcr-gedeelte van dit eiwit interfereert met de regulatoire component van de tyrosinekinasefunctie is deze functie in Ph-positieve cellen constitutief geactiveerd, dat wil zeggen voortdurend in gefosforyleerde toestand en daardoor continu actief, ongeacht de aanwezigheid van stimuli in de directe omgeving van de cel. De activiteit van het Bcr-Abl-kinase beïnvloedt een aantal cellulaire processen die van belang zijn voor de proliferatie: apoptose, adhesie en genetische instabiliteit. De huidige inzichten in de complexe effecten van Bcr-Abl-kinase op de genoemde gebieden die resulteren in het CML-fenotype, kunnen als volgt worden samengevat: Proliferatie De Ras-signaaltransductieroute is van groot belang voor de vertaling van extracellulaire groeifactorsignalen in proliferatie van de cel. Bcr-Abl activeert de Rasroute. Opregulering en constitutieve activering van Ras leiden tot activering van meer stroomafwaarts gelegen eiwitten (RAF/MEK/MAPK) die betrokken zijn bij cellulaire proliferatie en differentiatie. CRK is een substraat van Bcr-Abl en een belangrijk signaaltransductie-eiwit dat in verbinding staat met zowel de Ras- als de PI3-kinase (PI3K)-route. Activering van PI3K is ook betrokken bij de transductie van groeifactorsignalen en lijkt noodzakelijk te zijn voor de groei van primaire CML-cellen en voor de clonogeniciteit in het beenmerg. Apoptose Onderdrukking van de geprogrammeerde celdood (apoptose) door het wegvallen van apoptotische signalen of resistentie tegen de normale pro-apoptotische signalen speelt een rol bij de pathogenese van CML. Eiwitten met een anti-apoptotische activiteit kunnen opregulering ondergaan waardoor resistentie tegen de effecten van chemotherapie en bestraling kan ontstaan, vooral in de fase van de blastencrisis. 10 GLIVEC (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML) 11

7 Adhesie Adhesie van hematopoëtische voorlopercellen aan het beenmergstroma is belangrijk voor hun uitrijping (door lokale regulering door groeifactoren) en voorkomt dat onrijpe cellen in de circulatie komen. Bij CML is het mechanisme van deze adhesie verstoord door Bcr-Abl-gerelateerde veranderingen in het cytoskelet. Hierdoor vermindert de adhesie van CML-cellen aan het stroma en ontvangen ze niet of in onvoldoende mate de signalen van het stroma die een rol spelen bij de normale hematopoëse. Genetische instabiliteit Waarschijnlijk bevordert het Bcr-Abl-kinase de genetische instabiliteit. Hierdoor kunnen deleties van tumorsuppressorgenen en andere genmutaties ontstaan, zoals p53-mutaties. Hoewel Bcr-Abl de primaire genetische abnormaliteit is in de eerste fasen van CML, treden aanvullende mutaties op die bijdragen aan of verantwoordelijk zijn voor de celgroei en proliferatie in de blastencrisis. Gezien de bovengeschetste rol van Bcr-Abl-gen en het hierdoor gecodeerde tyrosinekinase bij CML is het Bcr-Abl-fusie-eiwit een rationeel doelwit voor de behandeling van CML. Vooral de constitutief actieve Bcr-Abl-kinasefunctie die zorgt voor de activering van verschillende belangrijke signaaltransductiecascades, vormt in ieder geval vanuit theoretisch oogpunt een zeer aantrekkelijk doelwit. De ontwikkeling van imatinib als remmer van het Bcr-Abl-kinase en het succes ervan bij de behandeling van CML-patiënten hebben de juistheid van deze veronderstelling aangetoond, zoals in de volgende hoofdstukken zal blijken. HOOFDSTUK 2. Methoden voor monitoring en responsevaluatie Er zijn verschillende technieken beschikbaar waarmee de diagnose CML kan worden bevestigd en het beloop van de ziekte kan worden gemonitord. Deze technieken worden ook gebruikt om het effect van de behandeling op het ziekteproces te volgen en responsen in klinisch onderzoek en de dagelijkse praktijk te kwantificeren. Hematologisch: op basis van het microscopische beeld en celtellingen in perifeer bloed en beenmerg. Cytogenetisch: op basis van het percentage cellen met het Ph-chromosoom volgens karyotypering of fluorescence in situ hybridization (FISH). Moleculair: op basis van het Bcr-Abl-signaal. Hematologische monitoring Hematologische monitoring vindt plaats in perifere bloedmonsters en beenmergmonsters waarbij wordt onderzocht in hoeverre de aantallen bloedcellen afwijken van de normale waarden. Hematologische responsen van CML op behandeling worden afgelezen aan normalisatie van perifere bloedtellingen, het verdwijnen van onrijpe myeloïde cellen uit het perifere bloed en de aan- of afwezigheid van splenomegalie/hepatomegalie en extramedullaire betrokkenheid. In tabel 3 zijn de criteria voor hematologische responsen op de behandeling van CML weergegeven. TABEL 3 Hematologische responsdefinities bij de behandeling van CML. Responstype Responscriteria Complete hematologische remissie in differentiatie 2% myelocyten en metamyelocyten, geen blasten, geen Normalisatie van het leukocytenaantal < 10 x 10 9 /l; (CHR) promyelocyten; normaal trombocytenaantal; afwezigheid van alle klinische symptomen en tekenen van ziekte inclusief palpabele splenomegalie Partiële hematologische remissie (PHR) Hematologisch falen Niet voldoend aan alle criteria van complete hematologische remissie bij leukocytenaantal 20 x 10 9 /l Leukocytenaantal > 20 x 10 9 /l of progressie naar geaccelereerde fase of blastencrisis 12 GLIVEC (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML) 13

8 Cytogenetische monitoring Conventioneel cytogenetisch onderzoek richt zich op het opsporen van chromosomale afwijkingen. Dankzij de directe relatie tussen CML en het Ph-chromosoom is dit chromosoom uitermate geschikt om de bevestiging van een CMLdiagnose te verkrijgen en het ziekteproces te volgen. Bij cytogenetisch onderzoek van CML wordt de prevalentie van Ph-positieve cellen in de metafase van de celcyclus bepaald. Cytogenetische responsen van CML op behandeling zijn gebaseerd op de aanof afwezigheid van het Ph-chromosoom. Bij de monitoring van het effect van behandeling worden vaak de in tabel 4 weergegeven definities van cytogenetische responsen gebruikt. Een veelgebruikt eindpunt in klinisch onderzoek is het percentage patiënten met een major cytogenetische respons (MCR), een verzamelnaam voor complete cytogenetische responsen (CCR) en partiële cytogenetische responsen (PCR). TABEL 4 Cytogenetische responsdefinities bij de behandeling van CML. Responstype Prevalentie Ph-positieve cellen in metafase* Complete cytogenetische respons (CCR) # 0% Partiële cytogenetische respons (PCR) # 1-35% Minor cytogenetische respons 36-65% Minimale cytogenetische respons 66-95% Geen respons > 95% *Minimaal 20 cellen in metafase per beenmergmonster bij conventioneel cytogenetisch onderzoek. # CCR en PCR worden samen als major cytogenetische respons (MCR) aangeduid. FISH is een moderne techniek voor de cytogenetische monitoring van CML. Met deze techniek kunnen met behulp van fluorescerende oligo-dna- probes specifieke sequenties op chromosomen worden gedetecteerd. Ook de Bcr-Ablsequentie op het Ph-chromosoom kan op deze manier worden gedetecteerd. FISH is iets gevoeliger dan de conventionele cytogenetica en heeft daarnaast als voordeel dat er geen delende cellen voor nodig zijn zodat deze techniek ook in perifeer bloed kan worden toegepast. Er is een duidelijke correlatie gevonden tussen FISH in perifeer bloed en in beenmergmonsters wat betreft de kwantificering van Ph-positieve cellen. Moleculaire monitoring Een zeer gevoelige methode waarmee het aantal transcripten van een gen in weefselmonsters kan worden gekwantificeerd, is de kwantitatieve reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR). Met deze technologie, die we verder zullen aanduiden als Q-PCR, kan het Bcr-Abl-signaal in de vorm van het messenger-rna (mrna) voor Bcr-Abl worden gedetecteerd met een gevoeligheid van één leukemische cel per cellen. Q-PCR is geschikt voor toepassing in perifeer bloed en beenmerg en is, dankzij de hoge gevoeligheid, bijzonder geschikt voor de monitoring van minimale restziekte (MRD), bijvoorbeeld na stamceltransplantatie. Recent onderzoek heeft aangetoond dat kwantitatieve moleculaire monitoring van Bcr-Abl in het bloed bij CML-patiënten een voorspellende waarde heeft voor het bereiken van een cytogenetische respons en voor de overleving. Ook is een relatie aangetoond tussen de diepte van de moleculaire respons en de kans op progressie na imatinib (zie hoofdstuk 4). Hierdoor heeft deze methode van responsmonitoring zich een vaste plaats verworven bij de behandeling van CML. De conventionele cytogenetica maakt gebruik van karyotypering van cellen in de metafase. Dit is een relatief ongevoelige methode waarmee de aanwezigheid van leukemische cellen kan worden aangetoond als Ph-positieve cellen aanwezig zijn in een frequentie vanaf 1-10 per 100 beenmergcellen. Een beperking van conventioneel cytogenetisch onderzoek is verder dat er delende cellen voor nodig zijn, hetgeen betekent dat de techniek alleen kan worden toegepast op beenmergmonsters. Een voordeel is dat tegelijkertijd additionele chromosomale afwijkingen kunnen worden gedetecteerd. Tabel 5a geeft aan op welke manier moleculaire parameters worden gebruikt om verschillende typen moleculaire tumorresponsen bij CML te definiëren. Zoals uit deze tabel blijkt, wordt de moleculaire respons uitgedrukt in logaritmische (log-) eenheden. In tabel 5b is de betekenis van verschillende log-eenheden reductie weergegeven in termen van het aantal malen afname en het resterende percentage van het Bcr-Abl-signaal. Met de huidige meetmethoden is 4,5 log reductie (een voudige afname) van het Bcr-Abl-signaal de ondergrens van deze bepaling. 14 GLIVEC (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML) 15

9 TABEL 5A Moleculaire responsdefinities bij de behandeling van CML. HOOFDSTUK 3. Responstype Responscriteria Complete moleculaire respons Major moleculaire respons Geen respons < 1 log afname van Bcr-Abl-mRNA Geen Bcr-Abl-mRNA detecteerbaar met behulp van real-time Q-PCR (ca. 4,5 log afname) 3 log reductie van Bcr-Abl-signaal t.o.v. niveau bij diagnose en genormaliseerd naar het niveau van een gevalideerd huishoudgen (Bcr, Abl of GUS) TABEL 5B Verband tussen log reductie, aantal malen afname en resterend percentage van het Bcr-Abl-signaal. Log reductie Aantal malen afname Resterende leukemiecellen Percentage Aantal 0 log 1 x 100% log 10 x 10% log 100 x 1% log x 0,1% ,5 log x 0,03% 3x log x 0, ,5 log x 0,003% 3x10 7 In de volgende hoofdstukken zal de toepassing van de in dit hoofdstuk geschetste technieken worden geïllustreerd, in het bijzonder in het kader van monitoring van tumorresponsen op behandeling. Behandelingsopties voor patiënten met chronische myeloïde leukemie Imatinib (Glivec ) is tegenwoordig hét middel voor de systemische eerstelijnsbehandeling van patiënten met CML. 10 Alvorens over te gaan tot een uitgebreide bespreking van de eigenschappen van imatinib, staan we in dit hoofdstuk kort stil bij de oudere behandelingsopties voor CML: stamceltransplantatie (SCT) na voorbehandeling met chemotherapie en/of radiotherapie in hoge doses; conventionele chemotherapie: hydroxycarbamide en busulfan; behandelingsschema s op basis van IFN-. Aangezien het Bcr-Abl-gen op het Ph-chromosoom de drijvende kracht is achter het ziekteproces bij CML, is het ultieme doel van de behandeling de eliminatie van dit gen. Tot op heden is alleen SCT een behandeling waarmee langdurige eradicatie van Ph-positieve cellen en volledige genezing van CML kan worden bewerkstelligd. Allogene stamceltransplantatie Allogene stamceltransplantatie (allosct) is een potentieel curatieve behandeling voor patiënten met CML. Het percentage patiënten dat in de eerste lijn voor deze vorm van behandelen in aanmerking komt, is echter beperkt. Sinds de introductie van imatinib, dat een hoge effectiviteit combineert met weinig toxiciteit (zie hoofdstuk 4), is allosct naar de tweede lijn verdrongen. Hoewel de morbiditeit en mortaliteit na een allosct de laatste jaren geleidelijk zijn verminderd, gaat deze therapie gepaard met een aanzienlijk hogere incidentie van bijwerkingen dan behandeling met imatinib. De beperking van het aantal patiënten dat in aanmerking komt, hangt ook samen met de noodzaak een geschikte donor te vinden: een bloedverwant met hetzelfde HLA-weefseltype als de patiënt of een niet-verwante donor uit een donordatabank met de juiste moleculaire weefselkenmerken. Ook wordt meestal een leeftijdsgrens van jaar gehanteerd; CML-patiënten boven deze leeftijd worden vaak niet meer getransplanteerd 16 GLIVEC (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML) 17

10 vanwege het hogere complicatierisico bij oudere patiënten. Met behulp van de recent ontwikkelde niet-myeloablatieve allosct die met significant minder complicaties gepaard gaat kunnen tegenwoordig echter ook oudere CMLpatiënten in aanmerking komen. 11 AlloSCT wordt tegenwoordig dus veelal in de tweede lijn toegepast bij patiënten die progressie vertonen na behandeling met imatinib. Om te voorkomen dat transplantaties (te) laat worden verricht, moeten patiënten zorgvuldig worden gemonitord tijdens behandeling met imatinib. Patiënten die een cytogenetische respons verliezen of deze niet bereiken, kunnen direct in aanmerking komen voor een allosct. Deze kan dan nog in de chronische fase (en niet in de acceleratiefase of blastencrisis) worden verricht (zie ook hoofdstuk 5). Effectiviteit De uitkomst van SCT is onder andere afhankelijk van patiënt- en ziektegerelateerde variabelen, zoals de leeftijd van de patiënt, de fase van de ziekte (chronisch, acceleratiefase, blastencrisis) en de tijdsduur tussen diagnose en transplantatie. 12 De beste resultaten zijn gerapporteerd bij jonge patiënten die vroeg in de chronische fase werden getransplanteerd. De 5-jaarsoverleving van patiënten in de chronische fase die SCT hebben ondergaan ligt op ongeveer 70-80%. 13,14 Dit percentage ligt lager naarmate de transplantatie later in het CML-ziekteproces plaatsvindt. Voorbehandeling met IFN- zou een negatief effect op de uitkomst kunnen hebben, maar de literatuur daarover is niet eenduidig Bijwerkingen SCT gaat gepaard met een belangrijk risico van transplantatiegerelateerde morbiditeit en mortaliteit. Het sterfterisico bedraagt ongeveer 10%, maar hangt sterk af van de leeftijd van de patiënt en het type donor (verwant of niet-verwant). De belangrijkste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit is de aanzienlijke kans op het optreden van graft-versus-host -ziekte, uitgaande van donor-t-cellen die de weefsels van de ontvanger als lichaamsvreemd herkennen en aanvallen. Het risico van graft-versus-host -ziekte kan worden verminderd door gehele of partiële T-celdepletie van het transplantaat. Een nadeel hiervan is dat de recidiefkans toeneemt, omdat de T-cellen meehelpen de leukemiecellen te elimineren. In geval van recidief na transplantatie met een T-cel-gedepleteerd transplantaat kunnen veel patiënten alsnog in remissie worden gebracht door een latere donorlymfocyteninfusie (DLI). 21,22 Een DLI bestaat uit het toedienen van T-cellen die met behulp van leukaforese zijn verkregen van de oorspronkelijke beenmergdonor. DLI s hebben een bijzonder sterk antitumoreffect en kunnen persisterende complete cytogenetische en hematologische remissies bewerkstelligen bij het grootste deel van de patiënten, die daarmee waarschijnlijk zijn gecureerd. Indien laat na allosct toegediend (> 6 maanden), is de kans op graft-versus-host -reacties gering. Non-myeloablatieve SCT Om patiënten die niet in aanmerking komen voor een conventionele SCT met voorafgaande myeloablatieve conditionering toch een transplantatie te kunnen aanbieden is een variant ontwikkeld met non-myeloablatieve conditionering. Hiermee wordt geen directe eradicatie van de maligniteit nagestreefd, maar wordt beoogd een zodanige mate van immunosuppressie te induceren dat de donorstamcellen wel goed aanslaan. Het hierna volgende graft-versus-leukemia - effect, uitgaande van de donor-t-cellen, dient dan te zorgen voor eradicatie van de leukemie. 11 De effectiviteit van non-myeloablatieve SCT op de lange termijn is niet bekend, maar de methode lijkt veelbelovend. Ook oudere patiënten kunnen op deze manier worden behandeld. Gratwohl-score Om een inschatting te maken van het risico van een allogene stamceltransplantatie, wordt vaak gebruikgemaakt van de zogenaamde Gratwohl-score 12 Deze risicoschatting is gebaseerd op een patiëntencohort dat grotendeels een niet-t-celgedepleteerd transplantaat heeft gekregen en maakt gebruik van de volgende vijf variabelen: ziektefase: chronisch = 0; acceleratie = 1; blastencrisis = 2; leeftijd: < 20 jaar = 0; jaar = 1; > 40 jaar = 2; geslacht donor en patiënt: donor vrouw, patiënt man = 1; andere combinaties = 0; donor: HLA-identieke broer/zus = 0; niet-verwante donor = 1; interval diagnose/transplantatie: < 1 jaar = 0; > 1 jaar = 1. Door optelling van de individuele scores per variabele wordt de Gratwohl-score verkregen die wordt geïnterpreteerd zoals weergegeven in tabel GLIVEC (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML) 19

11 TABEL 6 Prognose volgens de Gratwohl-score van CML-patiënten die een allogene stamceltransplantatie ondergaan. 12 bamide, oraal kan worden toegediend. Busulfan kent veel bijwerkingen en wordt daarom nog maar weinig gebruikt bij de behandeling van CML. Het kan eventueel palliatief worden ingezet als de andere opties uitgeput zijn. 5-jaars leukemievrije overleving (%) 5-jaars totale overleving (%) Gratwohlscore Transplantatiegerelateerde sterfte (%) Interferon-alfa (IFN- ) Interferonen zijn lichaamseigen stoffen met immunomodulerende, antivirale en antiproliferatieve effecten. Behandeling met IFN- leidt tot een sterke remming van de celdeling bij CML. Een deel van de patiënten die met IFN- worden behandeld, heeft hierop een duidelijke respons met een substantiële afname van het aantal Ph-positieve cellen. De kans op een CCR is laag (ongeveer 10%) en evenals conventionele chemotherapie geeft behandeling met IFN- geen curatie van CML. Conventionele chemotherapie De conventionele chemotherapeutica die van belang zijn voor de behandeling van CML zijn hydroxycarbamide (in de Engelstalige literatuur meestal aangeduid als hydroxyurea ), busulfan en cytarabine (ara-c). Cytarabine wordt in combinatie met IFN- toegepast en wordt besproken in de paragraaf over interferonbehandeling. Hydroxycarbamide Hydroxycarbamide is een remmer van de DNA-synthese met een cytostatische werking. Het middel kan oraal worden toegediend en is in staat snelle hematologische responsen te induceren bij de meeste patiënten met CML in de chronische fase. Cytogenetische responsen worden echter zelden waargenomen en het middel is niet curatief. Het wordt gebruikt om zeer hoge celaantallen snel omlaag te brengen maar is niet geschikt voor de langdurige behandeling van CML. Hydroxycarbamide heeft relatief weinig bijwerkingen en is daarom beter hanteerbaar dan busulfan. Een vervelende bijwerking van hydroxycarbamide die niet vaak wordt herkend en soms pas na lange tijd optreedt, wordt gevormd door ulcera aan de benen en de voeten. 23 Deze zijn met conventionele maatregelen vrijwel nooit te genezen tenzij de behandeling met hydroxycarbamide wordt gestaakt. Busulfan Busulfan is het oudste chemotherapeuticum bij de behandeling van CML. Het is een alkylerend middel met een cytostatische werking dat, evenals hydroxycar- Effectiviteit De effectiviteit van INF- bij CML hangt af van de fase waarin de ziekte verkeert: de hoogste responspercentages worden gevonden bij patiënten vroeg in de chronische fase (80% CHR, 38% MCR). Bij patiënten in een blastencrisis is het responspercentage op behandeling met IFN- laag (20% CHR, 0% MCR). Bij patiënten laat in de chronische fase en in de acceleratiefase worden tussenliggende responspercentages gevonden. 24 Het percentage patiënten dat met interferonbehandeling een CCR bereikt, is laag en bedraagt volgens een Europese inventarisatie uit 2001 ongeveer 13%. 25 Wel wordt voor de subgroep van patiënten die een CCR bereiken een 10-jaarsoverleving van 72% gerapporteerd. Enkele belangrijke klinische onderzoeken naar de invloed van interferonbehandeling op de overleving van CML-patiënten zijn in tabel 7 kort weergegeven. Een meta-analyse van zeven verschillende gerandomiseerde onderzoeken met in totaal ruim patiënten toont een significante overlevingswinst voor IFN- vergeleken met conventionele chemotherapie (busulfan of hydroxycarbamide). 30 Volgens deze meta-analyse bedroeg de 5-jaarsoverleving van de met IFN- behandelde patiënten 57% en die van de met chemotherapie behandelde patiënten 42% (p < 0,00001). De toevoeging van cytarabine aan de interferonbehandeling leidt in het algemeen tot een verbetering van het percentage patiënten met een hematologische en een cytogenetische respons; in één onderzoek werd een significante verbetering van de totale overleving gevonden door de toevoeging van cytarabine aan een op IFN- gebaseerd regime. De resultaten van verschillende onderzoeken suggereren dat patiënten die met interferonbehandeling een MCR 20 GLIVEC (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML) 21

12 bereiken, een betere prognose hebben ten aanzien van de overleving, hoewel de relatie tussen cytogenetische responspercentages en de totale overleving in deze setting nogal variabel lijkt. 31,32 TABEL 7 Enkele klinische onderzoeken naar de effecten van IFN- op de overleving van CML-patiënten.* HOOFDSTUK 4. De behandeling van chronische myeloïde leukemie met imatinib Patiëntenpopulatie Behandeling Effectiviteit Referentie Chronische fase (Vrijwel) niet voorbehandeld, chronische fase Niet voorbehandeld, chronische fase Niet voorbehandeld, chronische fase IFN- vs. busulfan IFN- vs. hydroxycarbamide IFN- vs. busulfan/ hydroxycarbamide IFN- + hydroxycarbamide vs. hydroxycarbamide IFN- + cytarabine + hydroxycarbamide vs. IFN- + hydroxycarbamide Mediane overleving: 5,5 vs. 3,8 jaar (p = 0,008) Mediane overleving: 5,5 vs. 4,7 jaar (NS) Mediane overleving: 72 vs. 52 maanden (p = 0,002) Mediane overleving: 64 vs. 53 maanden (p = 0,0063) 3-jaars overleving: 86% vs. 79% (p = 0,02) *Voor vergelijkend klinisch onderzoek van op IFN- gebaseerde behandelingen en imatinib wordt verwezen naar hoofdstuk 4. NS = niet significant. Bijwerkingen Een belangrijke beperking van de toepassing van IFN- is gelegen in de aanzienlijke toxiciteit waarmee de behandeling gepaard gaat. De meeste patiënten (> 90%) hebben last van constitutionele symptomen, zoals griepachtige verschijnselen. Andere mogelijke bijwerkingen betreffen uiteenlopende orgaansystemen, waaronder het maagdarmkanaal, de nieren en het zenuwstelsel. De toxiciteit van de behandeling leidt ertoe dat bij veel patiënten (> 50%) een dosisreductie noodzakelijk is. Ongeveer een kwart van de patiënten staakt de behandeling met IFN- helemaal vanwege de ernstige bijwerkingen. In de combinatie met cytarabine neemt de toxiciteit nog verder toe Imatinib (Glivec ) Sinds 2001 is de selectieve tyrosinekinaseremmer imatinib (figuur 3) wereldwijd als orale behandelingsoptie voor CML beschikbaar. Imatinib is beschikbaar als tabletten met 100 mg of 400 mg imatinib-mesilaat per tablet en is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met recentelijk gediagnosticeerde Ph-chromosoom-positieve CML. Imatinib is ook geregistreerd voor de behandeling van CML in de chronische fase na falen van IFN- en CML in de acceleratiefase of blastencrisis. Behalve voor de behandeling van CML is imatinib geïndiceerd voor de behandeling van KIT (CD117)-positieve niet-resecteerbare en/of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromaceltumoren (GIST). Naast Bcr-Abltyrosinekinase worden ook KIT- en PDGFR-tyrosinekinase door imatinib geremd (stamcelfactor is de ligand van KIT). Deze laatstgenoemde activiteiten liggen ten grondslag aan de toepassing van imatinib bij patiënten met GIST. N N N H N CH 3 HN O CH 3 N N CH 3 SO 3 H FIGUUR 3 Imatinib, een selectieve tyrosinekinaseremmer met Bcr-Abl als doelwit. 22 GLIVEC (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML) 23

13 De introductie van imatinib heeft in de behandelingsstrategieën van zowel CML als GIST een omslag teweeggebracht. De eigenschappen van imatinib en het klinisch onderzoek met imatinib bij de behandeling van CML komen in dit boekje uitgebreid aan de orde. De toepassing van imatinib bij de behandeling van GIST wordt in een aparte uitgave beschreven die verkrijgbaar is bij Novartis Pharma B.V., Arnhem. Imatinib, de eerste signaaltransductieremmer in de klinische praktijk De registratie van imatinib voor de behandeling van CML in 2001 vormde een doorbraak in de behandeling van kanker. Imatinib was destijds de eerste signaaltransductieremmer die werd goedgekeurd voor de behandeling van een maligniteit. Signaaltransductie houdt in het doorgeven van een extracellulair signaal (bijvoorbeeld de binding van een groeifactor aan zijn receptor op het celoppervlak) naar de celkern, waardoor een cellulaire respons wordt opgewekt (bijvoorbeeld een toename van de celgroei en celdeling). De signaaltransductie verloopt via een cascade van achter elkaar geschakelde intracellulaire biochemische reacties. De afgelopen jaren zijn de verschillende signaaltransductiecascades en de interacties tussen verschillende cascades steeds beter in kaart gebracht. Ook is duidelijk geworden dat afwijkingen in signaaltransductieroutes vaak ten grondslag liggen aan het maligne fenotype van kankercellen. Zo kunnen bijvoorbeeld genmutaties optreden of kan overexpressie van genen met een rol in de signaaltransductie plaatsvinden waardoor cellen overgevoelig worden voor de signalen van groeifactoren. Ook kunnen zodanige mutaties optreden dat eiwitten in een signaaltransductieroute constitutief worden geactiveerd. Dergelijke moleculaire afwijkingen in de signaaltransductie kunnen ertoe leiden dat cellen zich onttrekken aan de normale mechanismen die de celgroei, proliferatie, differentiatie en apoptose reguleren. Vaak is een aantal moleculaire afwijkingen in de signaaltransductie tegelijkertijd verantwoordelijk voor het maligne fenotype. Bij CML doet zich in de eerste fase van de ziekte de bijzondere situatie voor dat een enkelvoudige moleculaire afwijking verantwoordelijk is voor het maligne karakter: het Bcr-Abl-oncogen dat een constitutief actief signaaltransductie-eiwit codeert, het Bcr-Abl-tyrosinekinase. Op basis van deze bevinding zijn onderzoekers op zoek gegaan naar selectieve remmers van het Bcr-Abl-tyrosinekinase als potentiële anti-cml-middelen. Dit resulteerde in de identificatie van imatinib (voorheen bekend als STI571) als een selectieve remmer van enkele tyrosinekinases, waaronder het Bcr-Abl-tyrosinekinase. 33,34 Imatinib remt dit tyrosinekinase doordat het zich sterk bindt aan de ATP-binding site waardoor de binding en hydrolyse van ATP, en daardoor de tyrosinekinase-activiteit, worden geremd (figuur 4). Inhibitie van de fosforylering van het substraat van Bcr-Abl heeft tot gevolg dat de Bcr-Abl-signaaltransductie meer stroomafwaarts ook wordt geremd. Zodoende valt het signaal voor proliferatie en overleving van de maligne CML-cellen weg. ATP P Bcr-Abl P Substraat P P Tyrosine Imatinib Bcr-Abl Substraat Tyrosine FIGUUR 4 Binding van imatinib aan de ATP-binding site van Bcr-Abl-kinase verhindert de fosforylering van het substraat en daarmee de activering van de signaaltransductie verder stroomafwaarts. Biologische eigenschappen van imatinib 10,33 Imatinib remt de proliferatie van cellen die Bcr-Abl tot expressie brengen, in vitro en in vivo. In colony-forming assays met perifeer bloed of beenmerg van CMLpatiënten gaf imatinib een sterke afname (92-98%) van het aantal Bcr-Ablpositieve kolonies zonder noemenswaardige invloed op de normale (Bcr-Ablnegatieve) kolonievorming. In xenograftmodellen van CML bleek imatinib sterke antitumoractiviteit te hebben na frequente orale toediening, resulterend in een hoog percentage cures. Minder frequente toediening was minder effectief en een enkelvoudige toediening van imatinib aan muizen resulteerde slechts in een kortdurende (2-5 uur) remming van de Bcr-Abl-kinase-activiteit. Bij nader onderzoek in leukemiecellijnen bleek dat vrijwel continue blootstelling aan imatinib noodzakelijk is om de proliferatie volledig te remmen en apoptose te induceren. Omdat imatinib bij mensen een hoge orale beschikbaarheid (98%) 24 GLIVEC (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML) 25

14 en een lange halfwaardetijd (18 uur) heeft, kan klinisch worden volstaan met een- of tweemaal daags oraal doseren van imatinib om een effectieve plasmaconcentratie te handhaven. Imatinib wordt gemetaboliseerd door het hepatische cytochroom P450-systeem, voornamelijk het CYP3A4-isoenzym. Hierdoor kunnen andere stoffen die dit isoenzym remmen of induceren de klaring van imatinib beïnvloeden. Omgekeerd kan imatinib het metabolisme van CYP3A4- en CYP2D6-substraten beïnvloeden. Hierdoor kunnen zich ongewenste farmacokinetische interacties tussen imatinib en andere gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen voordoen (zie de Samenvatting van de productkenmerken 10 voor details). Voorzichtigheid is onder meer geboden als imatinib en paracetamol gelijktijdig worden gebruikt, vooral bij langdurig gebruik van hoge doses paracetamol. Imatinib remt de glucuronidering van paracetamol in vitro en zou daardoor aanleiding kunnen geven tot verhoogde paracetamolspiegels. 10 De klinische eigenschappen van imatinib bij CML zijn onderzocht in een reeks van fase-i-, II- en III-onderzoeken, waarvan de belangrijkste in tabel 8 zijn samengevat en die in de volgende paragrafen in meer detail worden besproken. TABEL 8 Initiële klinische onderzoeken met imatinib bij CML. Fase-I/II klinisch onderzoek Chronische fase In een fase-i-onderzoek bij patiënten met CML in de chronische fase bij wie een op IFN- gebaseerde behandeling had gefaald, is imatinib onderzocht in oplopende doseringen van 25 tot mg per dag. 35 Imatinib gaf in deze doseringen minimale bijwerkingen (misselijkheid, spierpijn, oedeem en diarree); een maximum tolerated dose (MTD) werd niet bereikt. Vrijwel alle patiënten die met een dosering van minimaal 300 mg per dag werden behandeld (53 van de 54), bereikten een CHR gedurende de eerste weken van de behandeling. Cytogenetische responsen werden waargenomen bij 29 van de in totaal 83 patiënten. Zeventien van de 54 patiënten (31%) die met 300 mg imatinib of meer per dag werden behandeld, bereikten een MCR; zeven van hen hadden een CCR. De resultaten van dit onderzoek bevestigden de juistheid van de hypothese dat Bcr-Abl-tyrosinekinase een belangrijke rol speelt bij CML en dat selectieve remming van dit kinase met imatinib gunstige effecten heeft op het ziekteproces. Uit farmacokinetisch onderzoek bij de deelnemers aan bovengenoemd fase-ionderzoek bleek dat een dosering van 400 mg per dag benodigd was voor een maximaal farmacodynamisch effect van imatinib (celdood en remming van Bcr-Abl-kinase). 41 Deze dosering werd dan ook aangewezen als de dosering voor verder klinisch onderzoek met imatinib bij CML. Type onderzoek Indicatie Imatinib, mg/dag Referentie Fase I Chronische fase, na interferonfalen Fase I Blastencrisis (CML en ALL) Fase II Laat-chronische fase, na 400* 37 interferonfalen Fase II Acceleratiefase 400/600* 38 Fase II Blastencrisis 400/600* 39 Fase III Chronische fase, eerstelijnsbehandeling (vs. IFN- + cytarabine) 400* 40 *Optie intrapatiënt-dosisescalatie tot 800 mg per dag aanwezig. Blastencrisis In een tweede fase-i-onderzoek is imatinib onderzocht bij patiënten in een myeloïde blastencrisis van CML (n = 38), patiënten met Ph-positieve ALL (n = 10) en patiënten in een lymfoïde blastencrisis (n = 10). 36 In dit onderzoek werd de imatinibdosering geëscaleerd van 300 naar mg per dag oraal. In dit onderzoek werden tumorresponsen waargenomen bij 21 patiënten (55%) in een myeloïde blastencrisis; vier van hen hadden een CHR en zeven bleven langdurig in remissie bij voortgezette behandeling met imatinib. Veertien van de patiënten met ALL of een lymfoïde blastencrisis (70%) hadden een snel optredende respons, waaronder vier CHR s. Ook in dit onderzoek werd imatinib goed verdragen met als belangrijkste bijwerkingen misselijkheid, braken, oedeem, trombocytopenie en neutropenie. 26 GLIVEC (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML) 27

15 Fase-II-onderzoek In een fase-ii-programma met meer dan patiënten is de effectiviteit van imatinib in verschillende fasen van CML nader onderzocht De patiënten die aan dit fase-ii- programma deelnamen, kregen imatinib in een aanvangsdosering van mg per dag (zie tabel 8). Uit de hematologische en cytogenetische responsen in deze onderzoeken blijkt dat de behandeling met imatinib in hogere responspercentages resulteert naarmate de behandeling in een vroegere fase wordt ingezet (figuur 5). In het onderzoek bij patiënten in de chronische fase (na falen op INF- ) bedroeg de progressievrije overleving op imatinib na 12 maanden 91,9% en na 18 maanden 89,2%. 42 Een MCR na drie maanden had een voorspellende waarde voor de progressievrije overleving: patiënten die na drie maanden een MCR hadden, hadden een significant langere progressievrije overleving dan patiënten die na drie maanden geen MCR hadden Respons (%) Chronische fase Acceleratiefase CHR MCR CCR PD Blastencrisis FIGUUR 5 Complete hematologische responsen (CHR), major cytogenetische responsen (MCR) en complete cytogenetische responsen (CCR) op behandeling met imatinib in verschillende fasen van CML. De patiënten in de chronische fase waren in de late chronische fase na falen van IFN-. PD = progressieve ziekte De belangrijkste bijwerkingen in het fase-ii-programma (misselijkheid, braken, oedeem en spierkrampen) waren mild en kwamen overeen met die in de eerdere fase-i-onderzoeken. Ernstige bijwerkingen, zoals levertoxiciteit en vloeistofretentie, werden zelden waargenomen. Cytopenieën waren in het algemeen ernstiger bij patiënten in een verder gevorderd stadium van de ziekte. Dit suggereert dat deze bijwerkingen eerder een afspiegeling waren van de verminderde Ph-beenmergreserve dan een direct toxisch effect van imatinib. Imatinib-gerelateerde bijwerkingen leidden bij minder dan 5% van de patiënten tot het afbreken van de behandeling in de verschillende fase-ii-onderzoeken Tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Hematology (ASH) in december 2003 zijn updates van bovengenoemde fase-ii-onderzoeken gepresenteerd met een langere follow-up (36 maanden) dan in de oorspronkelijke publicaties. 43,44 De belangrijkste conclusies per patiëntencategorie zijn: Chronische fase (na IFN-falen): - gestopt met imatinib wegens progressieve ziekte: 5%; - progressievrij na 36 maanden: 80%; - in leven na 36 maanden: 88%. Acceleratiefase: - geen uitval wegens imatinibgerelateerde bijwerkingen in de laatste 12 maanden; - progressievrij na 36 maanden: 40% (600 mg imatinib); - in leven na 36 maanden: 55%. Blastencrisis: - geen uitval wegens imatinibgerelateerde bijwerkingen in de laatste 12 maanden; - progressievrij na 36 maanden: 7% (op 600 mg imatinib); - in leven na 36 maanden: 14%. Deze resultaten bevestigen de gunstige effecten van imatinib op het ziekteproces bij patiënten laat in de chronische fase, de acceleratiefase en de blastencrisis op de langere termijn en de goede tolerantie van imatinib bij langdurige toepassing in de aanbevolen doseringen. Fase-III-onderzoek (IRIS) In de voorafgaande klinische onderzoeken bij patiënten in de chronische fase van CML werden alleen patiënten ingesloten nadat een op IFN- gebaseerde behandeling had gefaald. In een gerandomiseerd fase-iii-onderzoek, de International Randomized Study of Interferon versus STI571 (IRIS), is imatinib onderzocht bij 28 GLIVEC (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML) 29

16 niet-voorbehandelde patiënten in de chronische fase in vergelijking met IFN- plus laaggedoseerd cytarabine, destijds de standaard eerstelijnsbehandeling. 40 In dit onderzoek werden patiënten met een recente diagnose van CML (maximaal zes maanden geleden) gerandomiseerd naar behandeling met imatinib 400 mg per dag (n = 553) of IFN- plus cytarabine (n = 553). Tijdens het onderzoek was cross-over van de ene naar de andere behandeling toegestaan bij falen van of intolerantie voor de oorspronkelijk toegewezen behandeling. De totale overleving na 18 maanden was weliswaar hoger in de imatinibgroep (97,2 vs. 95,1%), maar dit verschil bereikte geen statische significantie (p = 0,16), waarschijnlijk vanwege het grote aantal cross-overs van de interferongroep naar de imatinibgroep en het hoge responspercentage op tweedelijnsbehandeling met imatinib. Uit vergelijking met historische controlegroepen zijn echter aanwijzingen verkregen dat imatinib de totale overleving van CML-patiënten verbetert, zoals in één van de volgende paragrafen wordt aangegeven. Effectiviteit Behandeling met imatinib leidde tot snel inzettende hematologische en cytogenetische responsen, sneller dan in de interferongroep. Na 18 maanden behandelen was het percentage patiënten met een CHR, MCR of CCR in de imatinibgroep aanzienlijk hoger dan in de interferongroep (zie tabel 9). Ook de progressievrije overleving was significant hoger in de imatinibgroep. Uit een analyse van de onderzoeksresultaten per Sokal-risicocategorie is gebleken dat patiënten met een lage Sokal-risicoscore de beste kans op een CCR en langdurige progressievrije overleving hadden. 45 Voor een bespreking van de moleculaire responsen tijdens het IRIS-onderzoek wordt verwezen naar de volgende paragraaf. Van de 318 patiënten die tijdens het onderzoek per protocol overstapten van IFN- + cytarabine op imatinib had 82,4% een CHR en 55,7% een MCR, waaronder 39,6% met een CCR. Slechts 11 patiënten in de imatinibgroep voldeden aan de geprotocolleerde criteria voor cross-over naar de alternatieve behandeling. Van hen hadden slechts drie patiënten een CHR en geen van deze drie had een cytogenetische respons op IFN- + cytarabine. Bij een langere follow-up van het IRIS-onderzoek (30 maanden) is een verdere toename van het aantal patiënten met een MCR (90%) en een CCR (82%) op imatinib gevonden in vergelijking met bovenstaande 18-maandsdata. 46 De hoge responspercentages bij eerstelijnsbehandeling met imatinib blijven dus ook op lange termijn gehandhaafd. Veiligheid en tolerantie Er was een groot verschil in het percentage patiënten dat de bij randomisatie toegewezen behandeling afbrak of overging op de alternatieve behandeling: 14,3% in de imatinibgroep vs. 89,2% in de interferongroep. In laatstgenoemde groep was intolerantie voor de behandeling de belangrijkste reden om van behandeling te veranderen (136 van 318 patiënten). Opmerkelijk was dat 75 van de 175 patiënten in de interferongroep die de behandeling tijdens het onderzoek afbraken, dat deden op het moment dat de Food and Drug Administration (FDA) imatinib goedkeurde voor de behandeling van CML. Het vermoeden bestaat dat deze patiënten er toen voor kozen om de behandeling voort te zetten met imatinib, maar dan buiten onderzoeksverband. TABEL 9 De beste hematologische en cytogenetische respons in een gerandomiseerd fase-iii-onderzoek van imatinib in de eerstelijnsbehandeling van CML in de chronische fase. 40 Responstype Imatinib (n = 553) IFN- + cytarabine (n = 553) p-waarde CHR 95,3% 55,5% < 0,001 MCR 85,2% 22,1% < 0,001 CCR 73,8% 8,5% < 0,001 PCR 11,4% 13,6% Progressievrije overleving na 18 maanden 96,7% 91,5%; < 0,001 In de imatinibgroep brak 12,3% van de patiënten de behandeling af zonder cross-over naar de standaardbehandeling. De redenen hiervoor liepen uiteen en omvatten onder meer bijwerkingen, progressieve ziekte, SCT en sterfte. De bijwerkingen van imatinib in dit onderzoek vielen binnen het toxiciteitsprofiel zoals dat al uit fase-i- en II-onderzoeken bekend was. De meest gerapporteerde bijwerkingen waren oedeem, misselijkheid, spierkrampen en huiduitslag. De intensiteit van de bijwerkingen was in het algemeen graad 1 of 2 en zelden graad 3 of 4. In de interferongroep was de incidentie van graad-3/4-toxiciteit hoger dan in de imatinibgroep, hetgeen een (gedeeltelijke) verklaring vormt voor het hoge percentage cross-overs vanuit de interferongroep. De belangrijkste bijwerkingen in de interferongroep waren moeheid, depressie, spierpijn, gewrichtspijn, neutropenie en trombocytopenie. 30 GLIVEC (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML) 31

17 Kwaliteit van leven In een subonderzoek van het IRIS-onderzoek werd de kwaliteit van leven geëvalueerd met behulp van een kankerspecifiek instrument (Functional Assessment of Cancer Therapy Biologic Response Modifiers). 47 Basislijndata en data voor verschillende tijdstippen tijdens het eerste jaar van de gerandomiseerde behandeling waren beschikbaar voor de meeste deelnemers (n = 1049). Het primaire eindpunt was de Trial Outcome Index (TOI), een maat voor het lichamelijk functioneren en welbevinden. Op de basislijn lag deze score in beide groepen tussen 80 en 85. De resultaten lieten een aanzienlijke verslechtering van de kwaliteit van leven zien voor de patiënten in de interferongroep, waarbij de TOI-score daalde tot na een tot twee maanden. De gemiddelde TOI-score over de hele observatieperiode in de interferongroep bedroeg 67,1. De kwaliteit van leven in de imatinibgroep bleef gedurende de hele observatie op het uitgangsniveau met een gemiddelde TOI-score over de hele periode van 84,3 (p < 0,001 vs. interferongroep). Op elk van de individuele meetpunten was het verschil tussen beide groepen statistisch (p < 0,001) en klinisch significant in het voordeel van imatinib. De patiënten die tijdens het onderzoek per protocol overstapten van IFN- + cytarabine naar imatinib hadden een duidelijke verbetering van de kwaliteit van leven vanaf het moment van overstappen. Ook op verschillende specifieke domeinen van de kwaliteit van leven, zoals het sociale en emotionele welbevinden, werd een significant voordeel voor behandeling met imatinib gevonden. Moleculaire responsen op imatinib De moleculaire responsen op behandeling met imatinib en de relatie tussen deze moleculaire responsen en de cytogenetische effectiviteit van imatinib is in verschillende onderzoeken bestudeerd Deze onderzoeken leidden tot belangwekkende conclusies ten aanzien van de verdere optimalisatie van de CML-behandeling. IRIS Hughes et al 48,49 onderzochten met behulp van Q-PCR het aantal Bcr-Abl-transcripten (mrna) in het bloed van alle patiënten die aan het IRIS-fase-III-onderzoek deelnamen én een CCR hadden. Een CCR trad op bij 455 patiënten (408 in de imatinibgroep en 47 in de interferongroep) en voor 370 (333 en 37) van hen waren Q-PCR-resultaten beschikbaar. De resultaten van moleculaire monitoring bij deze patiënten werden vergeleken met die in een groep van 30 onbehandelde CML-patiënten in de chronische fase. Na 12 maanden behandelen was het aantal Bcr-Abl-transcripten met ten minste 3 log-eenheden afgenomen bij 57% van de patiënten in de imatinibgroep en bij 24% van de patiënten in de interferongroep (alleen patiënten met een CCR; p = 0,003). Op grond van deze uitkomsten en het gegeven dat een CCR optrad bij respectievelijk 68% (imatinibgroep) en 7% (interferongroep) van de patiënten in hun analyse, berekenden de onderzoekers dat na 12 maanden 39% van alle patiënten in de imatinibgroep een afname van het aantal transcripten had met minstens 3 log tegenover slechts 2% van de patiënten in de interferongroep (p < 0,001). Voor de patiënten die na 12 maanden een CCR hadden en een afname van het aantal Bcr-Abl-transcripten met ten minste 3 log dit waren dus voornamelijk met imatinib behandelde patiënten was de waarschijnlijkheid om in de daaropvolgende 12 maanden ook vrij te blijven van ziekteprogressie 100% (zie figuur 6). Voor patiënten die een geringere moleculaire respons of geen CCR hadden was de waarschijnlijkheid om progressievrij te blijven significant lager. De voorspellende betekenis van een afname van het Bcr-Abl-signaal met 3 log of meer voor het klinisch beloop van de ziekte, zoals in dit onderzoek aangetoond, is de reden om deze grenswaarde aan te houden voor een major moleculaire respons (zie hoofdstuk 2). Patiënten vrij van ziekteprogressie (%) Geen CCR binnen 12 mnd. (n=128) 20 Afname <3 log (n=103) 10 Afname 3 log (n=137) Maanden p=0,007 p=0,013 FIGUUR 6 Progressievrije overleving in het IRIS-onderzoek als functie van de moleculaire respons (aantal Bcr-Abltranscripten) na 12 maanden behandeling met imatinib of IFN- + cytarabine GLIVEC (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML) 33

18 Opmerkelijk was dat een moleculaire respons sneller optrad bij imatinibbehandeling dan op IFN-, hetgeen in overeenstemming is met de grotere snelheid waarmee met imatinib behandelde patiënten een complete cytogenetische remissie bereiken. Eveneens opvallend was dat bij een klein aantal patiënten in de imatinibgroep (12 van 333) het Bcr-Abl-signaal op enig moment ondetecteerbaar werd. Ook in andere onderzoeken is gevonden dat bij een deel van de met imatinib behandelde patiënten Bcr-Abl met de gebruikte assay niet meer detecteerbaar was. Of dit betekent dat bij deze patiënten volledige eradicatie van Bcr-Abl-positieve cellen, het ultieme doel van de behandeling van Ph-chromosoompositieve CML, is opgetreden, kan uit deze gegevens niet worden geconcludeerd. Er zijn aanwijzingen dat het niet meer detecteerbaar zijn van Bcr-Abl niet noodzakelijkerwijs inhoudt dat leukemische (stam)cellen volledig uit het beenmerg zijn verdwenen. 52,53 Het lijkt dan ook niet verstandig de behandeling met imatinib te stoppen nadat een complete moleculaire respons is bereikt. Uit anekdotische gegevens, verkregen bij drie individuele patiënten in complete moleculaire remissie, blijkt dat na het stoppen van de imatinibbehandeling snelle recidivering van de ziekte optreedt. 53 Voorspellende waarde van een moleculaire respons voor cytogenetische remissie Cortes et al 50 onderzochten de klinische betekenis van moleculaire responsen bij CML en rapporteerden de resultaten van 280 patiënten die werden behandeld met imatinib 400 of 800 mg per dag, met een mediane follow-up van 31 maanden. Het betrof zowel patiënten die imatinib als eerstelijnsbehandeling kregen (n = 163) als patiënten die eerder met IFN- waren behandeld en bij wie die therapie faalde (n = 117). Alle patiënten in dit onderzoek bereikten een CCR. Een major moleculaire respons werd in dit onderzoek gedefinieerd als een Bcr-Abl/Abl-verhouding < 0,05%. Dit type respons werd bereikt door 62% van de patiënten; bij 34% werden Bcr-Abl-transcripten volledig ondetecteerbaar (complete moleculaire respons). Uit een multivariate analyse bleek dat alleen de imatinibdosering significant was geassocieerd met het bereiken van een major moleculaire respons, met een significant hogere waarschijnlijkheid bij de hoge dosering imatinib. Patiënten met een major moleculaire respons binnen 12 maanden na aanvang van de behandeling hadden een significant langer aanhoudende CCR dan de overige patiënten. Een afname van het aantal Bcr-Abltranscripten met meer dan 1 log binnen drie maanden was voorspellend voor een hoge waarschijnlijkheid van een major moleculaire respons binnen 24 maanden. Bij 5% van de patiënten met een major moleculaire respons ging de cytogenetische remissie verloren. Bij degenen die geen major moleculaire respons bereikten, lag dit percentage aanzienlijk hoger, namelijk op 37% (p < 0,0001). Een toename van het aantal Bcr-Abl-transcripten tijdens de behandeling was alleen voorspellend voor het verlies van de cytogenetische remissie bij patiënten die geen major moleculaire respons hadden. Uit dit onderzoek kan worden geconcludeerd dat het bereiken van een major moleculaire respons, vooral als dit in het eerste jaar van de behandeling gebeurt, een belangrijke voorspellende waarde heeft voor langdurige cytogenetische remissie. Het induceren van een major moleculaire respons is daarom een belangrijk therapeutisch doel geworden bij de behandeling van CML. Dosis-effectrelatie imatinib Kantarjian et al behandelden een groep van 114 CML-patiënten in de chronische fase met imatinib 800 mg per dag (tweemaal daags 400) als eerstelijnsbehandeling. 51 De overgrote meerderheid (96%) van deze patiënten bereikte een MCR en 90% van alle patiënten bereikte zelfs een complete cyctogenetische remissie. Na een mediane follow-up van 15 maanden was bij geen enkele patiënt progressie opgetreden naar de acceleratiefase of de blastencrisis. De berekende 2-jaarsoverleving bedroeg 94%. Volgens Q-PCR van Bcr-Abl-transcripten bereikte 63% van de patiënten een major moleculaire respons (Bcr-Abl/Abl < 0,05%); bij 28% werd Bcr-Abl volledig ondetecteerbaar. De moleculaire en cyctogenetische responsen met 800 mg imatinib in bovengenoemde groep werden vergeleken met die in een historische controlegroep van 50 patiënten uit hetzelfde onderzoekscentrum die met imatinib 400 mg per dag waren behandeld. De hogere dosis bleek hierbij superieur aan de standaarddosis ten aanzien van het percentage CCR s (p = 0,0005), major moleculaire responsen (p = 0,00001) en complete moleculaire responsen (Bcr-Abl ondetecteerbaar; p = 0,001). Ook traden moleculaire responsen op de hogere dosering imatinib vroeger op dan op de standaarddosering (figuur 7). De verdraagbaarheid van de dosering van 800 mg was vergelijkbaar met die van de dosering van 400 mg. Graad-3/4 hematologische toxiciteit (anemie, neutropenie en trombocytopenie) werd vaker gerapporteerd bij de hoge dosis, 34 GLIVEC (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML) 35

19 Patiënten met moleculaire respons (%) echter zonder statistische significantie (anemie) of met borderline statistische significantie (neutropenie en trombocytopenie) voor het onderlinge verschil. In geval van herhaaldelijke graad-2-4-toxiciteit was een permanente dosisreductie naar 600, 400 of 300 mg per dag toegestaan. Dit resulteerde erin dat na 12 maanden nog 64% van de patiënten de dosering van 800 mg gebruikte. Conclusies moleculaire monitoring Bovengenoemde onderzoeken tonen aan dat imatinib superieur is aan de conventionele, op IFN- gebaseerde standaardbehandeling bij het realiseren van major moleculaire responsen op het niveau van Bcr-Abl-mRNA. Er zijn duidelijke aanwijzingen dat het bereiken van dergelijke responsen in de chronische fase van CML gunstig is voor het verdere ziektebeloop in termen van minder kans op progressie naar de acceleratiefase of de blastencrisis. Imatinib in een dagdosering van 800 mg lijkt effectiever bij het realiseren van dit type moleculaire responsen dan een dagdosering van 400 mg. Deze hogere effectiviteit gaat wel gepaard met een toename van de toxiciteit, maar deze toxiciteit staat in geen verhouding tot de gebruikelijke toxiciteit van een op IFN- gebaseerde behandeling van CML Maanden MMR imatinib 800 mg per dag p=0,00001 MMR imatinib 400 mg per dag* CMR imatinib 800 mg per dag p=0,001 CMR imatinib 400 mg per dag* Imatinib en overleving van CML-patiënten In verschillende onderzoeken is een verlenging van de totale overleving vastgesteld van patiënten die waren behandeld met imatinib in vergelijking met historische controlegroepen die geen imatinibbehandeling maar wel andere vormen van therapie voor CML hadden gehad De belangrijkste uitkomsten van deze onderzoeken zijn samengevat in tabel 10. Deze laten een consistente overlevingswinst zien voor de patiënten die met imatinib worden behandeld. Dit geldt zowel voor patiënten in de chronische fase (eerstelijnsbehandeling met imatinib of imatinib na interferonfalen) als in de acceleratiefase. TABEL 10 Overleving van patiënten met CML behandeld met imatinib in vergelijking met historische controlegroepen. FIGUUR 7 Moleculaire responsen op eerstelijnsbehandeling van CML met imatinib 800 mg per dag in vergelijking met een historische controlegroep (*), behandeld met 400 mg per dag. CML-fase; referentie Imatinibgroep (n) Controlegroep (n) Imatinibgroep vs. controlegroep CCR Overleving Chronisch, eerste lijn; 54 Chronisch na interferonfalen; 55 Chronisch na interferonfalen; 56 Acceleratiefase; 57 Imatinib, mg (187) IFN- regimes gevolgd door imatinib, 400 mg* (261) IFN- regimes gevolgd door imatinib, 400 mg* (261) Imatinib, mg (176) IFN- regimes (650) IFN- regimes evt. gevolgd door conventionele chemotherapie (204) IFN- regimes evt. gevolgd door conventionele chemotherapie en/of SCT (251) IFN- regimes en/of conventionele chemotherapie en/ of andere behandelingen (213) 81% vs. 32% (p < 0,001) 62% vs. 19% (p < 0,001) 30-maandsoverleving: 98% vs. 88% (p = 0,01) HR sterfte bij imatinib: 0,17 (p < 0,0001) 63% vs. NR 4-jaarsoverleving: 86% vs. 43% (p < 0,001) HR sterfte bij imatinib: 0,19 (p < 0,0001) 53% vs. 0-6% 4-jaarsoverleving: 53% vs. 42% (IFN- ) vs. 0-21% (overige therapieën) (p < 0,0001) *Dosisescalatie tot 800 mg per dag toegestaan als na drie maanden geen CHR was bereikt. NR = niet gerapporteerd; HR = hazard ratio. 36 GLIVEC (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML) 37

20 Imatinib en ouderen Historisch gezien is een hogere leeftijd een factor met een negatieve prognostische waarde voor patiënten met CML. Lange tijd is onduidelijk gebleven of dit een gevolg is van een verschil in biologisch gedrag van de ziekte bij ouderen en jongeren of van minder effectiviteit en meer toxiciteit van de beschikbare behandelingen bij ouderen. Een analyse van de uitkomsten van de behandeling van 747 patiënten met CML (verdeeld over de drie verschillende ziektefasen) met imatinib heeft geen prognostische betekenis voor de leeftijd van de patiënt (ouder of jonger dan 60 jaar) laten zien. 58 Een leeftijd > 60 jaar was geen significante prognostische factor voor het bereiken van een CCR op imatinibbehandeling of voor de overleving van patiënten die met imatinib waren behandeld. Deze uitkomst lijkt de opvatting te steunen dat de biologie van CML bij oudere en jongere patiënten niet wezenlijk verschilt. Latagliata et al 59 bevestigden in een kleinschalig onderzoek (n = 35) de goede effectiviteit en veiligheid van imatinib bij ouderen met CML in de late chronische fase (n = 24) of de acceleratiefase/blastencrisis (n = 11). Zo hadden bijvoorbeeld alle patiënten in de chronische fase een CHR en ruim 70% een CCR. Van de 11 patiënten in de acceleratiefase/blastencrisis hadden zeven patiënten een CHR en vier een CCR. in de chronische fase, acceleratiefase en blastencrisis bedroeg respectievelijk 100%, 86% en 12%. Van de 79 evalueerbare patiënten werd bij 57% terugkeer naar, of behoud van volledig donorchimerisme waargenomen en bij 14% van gemengd donor/ontvangerchimerisme na de start van de imatinibbehandeling. Een recent kleinschalig onderzoek met in totaal 15 patiënten met recidivering van CML na SCT heeft laten zien dat imatinib mg per dag in deze setting snelle en langdurige hematologische en cytogenetische responsen kan induceren. 60 Bij alle tien patiënten in de stabiele fase werd een CHR geïnduceerd en binnen zes maanden was bij negen van hen ook van een CCR bereikt; bij zeven van deze negen werd Bcr-Abl ondetecteerbaar. Na een mediane follow-up van 25 maanden waren alle tien patiënten in leven met behoud van de CCR bij negen van hen. Bij zes patiënten met een CCR waren sterke aanwijzingen voor terugkeer naar donorchimerisme vanuit gemengd donor/ontvangerchimerisme. Er trad geen graft-versus-host -ziekte op en de behandeling met imatinib werd goed verdragen. Van de vijf patiënten in de acceleratie- of blastencrisis bereikte er slechts één een CHR, maar geen enkele een CCR. Post-transplantatiebehandeling met imatinib Diverse onderzoeken hebben aangetoond dat imatinib significante activiteit bezit bij CML-patiënten die recidiveren na SCT, waarbij de ziekte in een hoog percentage van deze patiënten weer onder controle kon worden gebracht Bij een minderheid van de patiënten ging dit gepaard met het (her)optreden van graft-versus-host -ziekte. Het grootste onderzoek van imatinib bij patiënten met een recidief na SCT betreft tot op heden een Europees onderzoek met 128 CML-patiënten. 61 Behandeling met imatinib leidde tot een CHR bij 71% van alle patiënten en bij 98% van de patiënten in de chronische fase na recidivering. Het CCR-percentage was het hoogst in de subgroep van patiënten in de chronische fase (58%), gevolgd door de subgroep in de acceleratiefase (48%) en de subgroep in een blastencrisis (22%). Van de 25 patiënten met een complete moleculaire respons op imatinib zaten er 21 in de chronische fase. De geschatte 2-jaarsoverleving voor patiënten 38 GLIVEC (IMATINIB) BIJ DE BEHANDELING VAN CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML) 39