Reumatoïde artritis verhoogt het risico op hart- en vaatziekten even sterk als diabetes mellitus*

Transcriptie

1 Onderzoek Reumatoïde artritis verhoogt het risico op hart- en vaatziekten even sterk als diabetes mellitus* Mike J.L. Peters, Vokko P. van Halm, Alexandre E. Voskuyl, Yvo M. Smulders, Maarten Boers, Willem F. Lems, Marjolein Visser, Coen D.A. Stehouwer, Jacqueline M. Dekker, Giel Nijpels, Rob Heine, Ben A.C. Dijkmans en Michael T. Nurmohamed Gerelateerd artikel: Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A788 ONDERZOEK Doel Opzet Methode Resultaten Conclusie De incidentie van hart- en vaatziekten (HVZ) bij patiënten met reumatoïde artritis (RA) vergelijken met de incidentie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 (DM2) en bij de algemene bevolking. Prospectief beschrijvend cohortonderzoek. In werden in totaal 353 patiënten met RA geïncludeerd in een cohor t. Alle patiënten werden na 3 jaar opnieuw gezien om de 3-jaarsincidentie van HVZ te bepalen. Deze werd met een cox-regressiemodel vergeleken met de 3-jaarsincidentie van HVZ in een cohort van 1852 personen uit de algemene bevolking, van wie 155 DM2 hadden. Fatale en niet-fatale HVZ werden geclassificeerd volgens ICD-9-criteria. De 3-jaars incidentie van HVZ was 9,0% bij de RA-patiënten en 4,3% bij de algemene bevolking, wat overeenkomt met een incidentie van 3,30 per 100 patiëntjaren (95%-BI: 2,08-4,25) respectievelijk 1,51 per 100 persoonsjaren (95%-BI: 1,18-1,84). Vergeleken met de 1852 personen uit de algemene bevolking was de voor leeftijd en geslacht gecorrigeerde hazardratio (HR) voor HVZ bij RA-patiënten 1,94 (95%-BI: 1,24-3,05; p = 0.004). Dit risico bleef onveranderd na exclusie van patiënten die bij aanvang al HVZ hadden of na correctie voor de aanwezigheid van cardiovasculaire risicofactoren. Zowel RA-patiënten zonder DM2 als DM2-patiënten hadden een twee maal zo hoog cardiovasculair risico als personen uit de algemene bevolking zonder DM2, met een HR van 2,16 (95%-BI: 1,28-3,63) respectievelijk 2,04 (95%-BI: 1,12-3,67). RA gaat gepaard met een verhoogd cardiovasculair risico waarvan de grootte vergelijkbaar is met dat van DM2. *Dit artikel werd eerder gepubliceerd in Arthritis Rheum. (2009;61:1571-9) met als titel Does rheumatoid arthritis equal diabetes mellitus as an independent risk factor for cardiovascular disease? A prospective study. Vrije Universiteit Medisch Centrum, Amsterdam. Afd. Reumatologie: dr. M.J.L. Peters, arts-assistent in opleiding tot internist; dr. V.P. van Halm, arts-assistent in opleiding tot cardioloog (tevens Jan van Breemen Instituut, Amsterdam); dr A.E. Voskuyl, reumatoloog; prof.dr. M. Boers, reumatoloog (tevens afd. Klinische Epidemiologie en Jan van Breemen Instituut, Amsterdam); prof.dr. W.F. Lems, reumatoloog (tevens Jan van Breemen Instituut, Amsterdam); prof.dr. B.A.C. Dijkmans, reumatoloog (tevens Jan van Breemen Instituut, Amsterdam); dr. M.T. Nurmohamed, reumatoloog (tevens afd. Interne Geneeskunde en Jan van Breemen Instituut, Amsterdam). Afd. Interne Geneeskunde: prof.dr. Y.M. Smulders, internist; prof.dr. R. Heine, internist (tevens EMGO Instituut). EMGO Instituut: prof. dr. M. visser, epidemioloog; prof.dr. J.M. Dekker, epidemioloog; prof.dr. G. Nijpels, huisarts Academisch Ziekenhuis Maastricht, afd. Interne Geneeskunde, Maastricht. Prof.dr. C.D.A. Stehouwer, internist. Contactpersoon: dr. M.T. Nurmohamed (mt.nurmohamed@vumc.nl). Reumatoïde artritis (RA) komt bij ongeveer 1% van de algemene populatie voor, 1 en blijkt gepaard te gaan met een verhoogde cardiovasculaire sterfte. 2-4 Ook de cardiovasculaire morbiditeit lijkt verhoogd te zijn, maar het bewijs hiervoor komt uit dwarsdoorsnede-onderzoek; methodologisch adequate prospectieve studies om dit te bevestigen ontbreken tot dusver. Recentelijk vonden wij bij dwarsdoorsnede-onderzoek dat de prevalentie van hart- en vaatziekten (HVZ) bij RA vergelijkbaar was met die van diabetes mellitus type 2 (DM2). 5 Daarom lijkt, net als bij DM2, cardiovasculair risicomanagement ook essentieel voor patiënten met RA. Een essentieel onderdeel van cardiovasculair risicomanagement is een goede inschatting van het absolute risico op HVZ, bijvoorbeeld in de komende 10 jaar. 6 Voor cardiovasculaire risicoschatting worden risicomodellen zoals Framingham en Systemic Coronary Risk Evaluation (SCORE) gebruikt. 7,8 Deze risicomodellen maken gebruik van traditionele cardiovasculaire risicofactoren om het 10-jaarsrisico op HVZ te schatten. Een juiste schatting van het risico op HVZ is bij RA echter lastig, omdat niet alleen de onafhankelijke bijdrage van RA aan het risico onbekend is, maar ook omdat de bijdrage van traditionele risicofactoren voor HVZ aan het NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1469 1

2 ONDERZOEK verhoogde cardiovasculaire risico bij RA niet duidelijk is. Daarom hebben wij een prospectief vergelijkend cohortonderzoek opgezet om de incidentie van HVZ in RApatiënten te vergelijken met de incidentie van HVZ in zowel de algemene populatie als patiënten met DM2. Daarnaast onderzochten wij de samenhang tussen de Framingham-risicoscore, RA-specifieke risicofactoren en de incidentie van HVZ. Patiënten en methode Uitleg Type-II-fout Het niet vinden van een significant verschil wanneer het veronderstelde verschil er in werkelijkheid wel is. Hoe groter de steekproef, des te kleiner de kans op een type-ii-fout. Cohorten CARRÉ-studie CARRÉ is een acroniem van cardiovasculair onderzoek bij reumatoïde artritis. Na een aselecte steekproef participeerden 353 patiënten met RA, in de leeftijd van 50 tot 75 jaar, in een prospectief cohortonderzoek naar het voorkomen van HVZ en cardiovasculaire risicofactoren. 5,9 De studie werd uitgevoerd in het Jan van Breemen Instituut te Amsterdam. Patiënten werden voor de eerste maal gezien in ( 1e visite ) en voor de tweede maal in (2e visite). De huidige analyses betreffen 312 patiënten; 18 niet-blanke patiënten werden uitgesloten en van 23 patiënten was geen follow-up. Hoorn-studie De Hoorn-studie is een in 1989 gestart prospectief cohortonderzoek naar het voorkomen van glucose-intolerantie en cardiovasculaire risicofactoren. Het is een aselecte steekproef uit het bevolkingsregister van Hoorn, waarbij in totaal 2484 blanke inwoners van 50 tot 75 jaar participeerden. 10 Beide studies werden goedgekeurd door de medischethische commissies en van alle deelnemers werd schriftelijke toestemming verkregen. Bepalingen en definities De bepaling van de bloeddruk, BMI, waist-to-hip - ratio, nuchter glucose en lipiden werden in beide studies verricht volgens identieke protocollen. Met behulp van de gegevens over het geslacht, de leeftijd, hdl- en ldlcholesterol, bloeddruk en roken werd het 10-jaarsrisico op HVZ volgens het Framingham-risicomodel berekend. 7 RA-gerelateerde metingen Bij de RA-patiënten werden onder meer ontstekingsparameters (bloedbezinking, C-reactieve proteïne) en de disease activity score (DAS28) bepaald; 11 de DAS28 is een samengestelde maat voor de ziekteactiviteit. Diabetes mellitus Deelnemers met een nuchtere glucosewaarde < 6,1 mmol/l die niet behandeld werden met antidiabetica werden geclassificeerd als niet diabetes (normaal), terwijl deelnemers met een nuchtere glucosewaarde 7,0 mmol/l of die behandeld werden met antidiabetica werden geclassificeerd als DM2. 12 Follow-up en incidentie HVZ Gedurende de follow-up werden fatale en niet-fatale HVZ geregistreerd. De gemiddelde follow-upduur werd voor patiënten met RA gedefinieerd als de tijdsduur tussen de 1e visite en de 2e visite, of de tijdsduur tussen de 1e visite en een van de volgende eindpunten: fataal of niet-fataal myocardinfarct, cerebrovasculair infarct, of plotse dood. Voor personen zonder RA was de follow-upduur gedefinieerd als de tijdsduur tussen de 1e visite en 1 januari 1994 of een fataal of niet-fataal myocardinfarct, cerebrovasculair infarct, of plotse dood. De gemiddelde follow-upduur was 2,7 jaar voor RA-patiënten (SD 0,7) en 2,9 jaar voor personen die geen RA hadden (SD 0,7). Fatale en niet-fatale HVZ werden door een onafhankelijke onderzoeker geobjectiveerd, waarbij de ICD-9-codes , 8038, 8036 voor coronaire ziekten, en 436 voor cerebrale arterieel vaatlijden en 798 voor plotse dood werden gebruikt. 12,13 Statistische analyse We gebruikten standaard statistische toetsen om de basiskarakteristieken van RA-patiënten met de algemene populatie te vergelijken. Incidenties van fatale en nietfatale HVZ werden berekend per 100 persoonsjaren. Cox-regressiemodellen werden gebruikt om het cardiovasculaire risico en de bijbehorende 95%-BI s voor patiënten met RA en DM2 ten opzichte van de algemene bevolking te berekenen. Resultaten De gemiddelde leeftijd van de RA-patiënten was 63 jaar en 65% was vrouw (tabel 1). RA-patiënten hadden gemiddeld een lagere Framingham-risicoscore dan de algemene bevolking. Daarnaast bleek dat RA-patiënten vaker HVZ hadden doorgemaakt (ook vóór inclusie), vaker rookten en vaker cardioprotectieve medicatie, namelijk antihypertensiva, statines of aspirine, gebruikten. Reumatoïde artritis en het risico op hart- en vaatziekten Tijdens de follow-upperiode werden fatale of niet-fatale HVZ gezien bij 28 RA-patiënten (9,0%) en bij 80 personen uit de algemene populatie (4,3%). De gemiddelde followupperiode bedroeg bijna 3 jaar, wat overeenkomt met 848 patiëntjaren follow-up voor RA-patiënten en 5307 per- 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1469

3 soonsjaren voor de algemene populatie. De incidentie van HVZ was 3,30 per 100 patiëntjaren bij RA (95%-BI: 2,08-4,52) en 1,51 per 100 persoonsjaren bij de algemene populatie (95%-BI: 1,18-1,84) (tabel 2). Het voor leeftijd en geslacht gecorrigeerde cox-regressiemodel laat zien dat RA-patiënten een twee maal verhoogd risico hebben in vergelijking met de algemene populatie (hazardratio (HR): 1,94; 95%-BI: 1,24-3,05; p = 0,004). Dit risico blijft vrijwel hetzelfde wanneer men corrigeert voor de aanwezigheid van cardiovasculaire risicofactoren (HR: 1,97; 95%-BI: 1,16-3,34), maar neemt af na correctie voor de Framingham-risicoscore en het gebruik van cardioprotectieve medicatie (HR: 1,61; 95%-BI: 0,98-2,66). Vergelijking met het risico bij DM2-patiënten Het voor leeftijd en geslacht gecorrigeerde risico op HVZ was 2,16 voor RA-patiënten zonder diabetes (95%-BI: 1,28-3,63) en 2,04 voor DM2-patiënten (95%-BI: 1,12-3,67) ten opzichte van de algemene populatie zonder diabetes. De HR voor HVZ bij niet-diabetische RA-patiënten was statistisch significant verhoogd ten opzichte van de algemene populatie en was vergelijkbaar met die van DM2- patiënten, zoals blijkt uit de curven voor de periode zonder cardiovasculaire gebeurtenissen tijdens de follow-up (figuur). Bij correctie voor cardiovasculaire risicofactoren bleef het cardiovasculair risico bij RA-patiënten significant verhoogd (HR: 1,90; 95%-BI: 1,04-3,47), in tegenstelling tot het risico bij DM2-patiënten (HR: 1,42; 95%-BI: 0,77-2,62). RA-patiënten met en zonder hart- en vaatziekten Bij RA-patiënten die tijdens de follow-up een cardiovasculaire gebeurtenis doormaakten kwamen cardiovasculaire risicofactoren vaker voor dan bij de patiënten die geen cardiovasculaire gebeurtenis doormaakten. Dit kwam ook tot uiting in een hogere Framingham-risicoscore; deze was 18% bij RA-patiënten met een cardiovasculaire gebeurtenis tegen 11% bij RA-patiënten zonder zo n gebeurtenis. Verder bleek dat parameters voor ontsteking en ziekteactiviteit hoger waren bij RA-patiënten met een cardiovasculaire gebeurtenis, maar dit verschil was statistisch niet significant. Beschouwing Dit onderzoek toont aan dat (a) RA gepaard gaat met een verdubbeld cardiovasculair risico ten opzichte van de algemene bevolking en (b) de grootte van dit risico vergelijkbaar is met het cardiovasculair risico bij DM2. Hoewel klassieke cardiovasculaire risicofactoren verband houden met het optreden van HVZ, kunnen zij het verhoogde cardiovasculaire risico bij RA slechts gedeeltelijk te verklaren. Daarom moet men ook rekening houden TABEL 1 Kenmerken van de algemene populatie en patiënten met reumatoïde artritis (RA) in een onderzoek naar het verband tussen RA en hart- en vaatziekten. Variabelen die statistisch significant verschillen van de waarden in de algemene bevolking zijn rood afgedrukt kenmerk* algemene populatie n = 1852 patiënten met RA n = 312 demografische variabelen leeftijd in jaren (SD) 62 (7) 63 (8) vrouw; % cardiovasculaire risicofactoren eerdere hart- en vaatziekten; % 7 13 systolische bloeddruk; mmhg (SD) 135 (20) 142 (20) diastolische bloeddruk; mmhg (SD) 82 (10) 81 (8) totaal cholesterol; mmol/l (SD) 6,6 (1,2) 5,8 (1,1) hdl-cholesterol; mmol/l (SD) 1,3 (0,4) 1.4 (0,5) ldl-cholesterol; mmol/l (SD) 4.6 (1.1) 3.7 (1,0) triglyceriden; mmol/l (IQR) 1,4 (1,0-1,9) 1,3 (1,0-1,8) triglyceriden/hdl-cholesterol-ratio (SD) 5,4 (1,7) 4,4 (1,6) roken; % nooit eerder gerookt rookt nog steeds waist-hip-ratio (SD) 0,89 (0,09) 0,89 (0,08) BMI; kg/m2 (SD) 26 (3) 27 (5) glucosestatus nuchter glucose niet afwijkend; % nuchter glucose afwijkend; % 11 8 diabetes; % 8 7 bekende/nieuwe diabetes; % 47/53 65/35 HbA 1c ; % (SD) 7,2 (1,7) ziekteduur in jaren (IQR) 6 (2-10) Framingham-risicoscore (IQR) 14 (9-22) 13 (8-18) medicatie antihypertensiva; % statines; % 2 12 aspirine; % 3 17 kenmerken van RA gemiddelde leeftijd bij diagnose RA in jaren (SD) 56 (8) gemiddelde duur van RA in jaren (IQR) 7 (4-10) IgM-reumafactor 30 IU/m; % 71 erosies op röntgenfoto s; % 82 DAS28-score (SD) 3,9 (1,3) HAQ-score (IQR) 0,8 (0,3-1,1) huidig geneesmiddelengebruik; % methotrexaat 59 sulfasalazine 16 hydroxychloroquine 7 prednison 17 biologische middelen 10 IQR = interkwartielrange; RA = reumatoïde artritis; DAS28 = disease activity score voor 28 gewrichten per patiënt; HAQ = health assessment questionnaire. * Continue variabelen zijn weergegeven als gemiddelde met SD bij een normale verdeling of als mediaan met IQR bij een niet-normale verdeling; dichotome variabelen zijn weergegeven als percentage van het totaal. Alleen van degenen bij wie de diagnose diabetes eerder was gesteld. ONDERZOEK NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1469 3

4 ONDERZOEK TABEL 2 Incidentie van hart- en vaatziekten bij patiënten met reumatoïde artritis ten opzicht van de algemene populatie berekening hazardratio voor fatale en niet-fatale hart- en vaatziekten algemene populatie patiënten met reumatoïde artritis p-waarde aantal patiënten totaal aantal jaren follow-up aantal personen bij wie een fatale of niet-fatale cardiovasculaire gebeurtenis optrad incidentie per 100 patiëntjaren 1,51 3,30 hazardratio (95%-BI) gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht 1,0 1,94 (1,24-3,04) 0,004 gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht 1,0 1,97 (1,16-3,34) 0,012 en risicofactoren voor harten vaatziekten* gecorrigeerd voor de Framinghamrisicoscore en gebruik van statines, antihypertensiva en aspirine 1,0 1,61 (0,98-2,66) 0,056 * Risicofactoren: systolische en diastolische bloeddruk, totaal cholesterol, hdlcholesterol, roken, BMI, diabetes en gebruik van statines, antihypertensiva en aspirine. met een bijdrage van risicofactoren die specifiek zijn voor RA, zoals de chronische aanwezigheid van ontsteking. In ons onderzoek waren de ontstekingsparameters DAS28- score, BSE en CRP verhoogd bij RA-patiënten bij wie HVZ optraden, maar het verschil met RA-patiënten bij wie geen HVZ optraden was statistisch niet significant. Omdat ons onderzoek niet opgezet was om de relatie tussen HVZ en ziekteactiviteit te onderzoeken, is een type- II-fout (zie uitleg) de meest waarschijnlijke verklaring voor het niet vinden van deze relatie. Andere studies suggereren dat zowel een hogere ziekteactiviteit als een langere ziekteduur verband houden met een verhoogd cardiovasculair risico bij RA Uit epidemiologisch onderzoek blijkt verder dat effectieve antireumatische therapie, vooral met methotrexaat en biologische middelen ( biologicals ) zoals TNF-α-antagonisten, het cardiovasculaire risico bij RA vermindert In de afgelopen 2 decennia is de sterfte aan HVZ onder RA-patiënten echter verhoogd gebleven ten opzichte van de algemene bevolking, ofschoon RA tegenwoordig veel intensiever behandeld wordt met deze middelen. 22,23 Om na te gaan in hoeverre risicofactoren voor HVZ het verhoogde cardiovasculaire risico bij RA verklaren, onderzochten wij de bijdrage van de Framingham-risicoscore en het gebruik van cardioprotectieve medicatie in hetzelfde statistische model (zie tabel 2). Na correctie voor de Framingham-risicoscore en het gebruik van cardioprotectieve medicatie bleek het cardiovasculaire risico bij RA-patiënten nog steeds ongeveer 60% verhoogd te zijn. Als men het Framingham-risicomodel wil toepassen bij RA, zou men dus kunnen overwegen het 10-jaarsrisico berekend volgens de Framingham-risicoscore te vermenigvuldigen met 1,6. Omdat de grootte van het cardiovasculaire risico bij RA vergelijkbaar is met dat van DM2, is ook bij patiënten met RA cardiovasculair risicomanagement noodzakelijk. Dit dient gericht te zijn op zowel de traditionele cardiovasculaire risicofactoren als op ontsteking, omdat het verhoogde risico veroorzaakt wordt door zowel RA-specifieke factoren als traditionele cardiovasculaire risicofactoren. Onlangs heeft de European League against Rheumatism (EULAR) aanbevelingen gedaan voor cardiovasculair risicomanagement van patiënten met RA. 24 Zo adviseert men onder meer cardiovasculaire screening (vaststellen van het cardiovasculair risicoprofiel) en leefstijladviezen voor alle RA-patiënten. Bestaande cardiovasculaire risicomodellen moeten met vermenigvuldigingsfactor 1,5 worden aangepast voordat zij gebruikt kunnen worden voor het berekenen van het cardiovasculaire risico bij RA. Als het aangepaste 10-jaarsrisico voor sterfte aan HVZ 10% of meer bedraagt, wordt behandeling met statines en/of antihypertensiva aanbevolen. Tenslotte benadrukt de EULAR ook het belang van een zo effectief mogelijke onderdrukking van het ontstekingsproces bij RA om het cardiovasculaire risico verder te verlagen. vrij van cardiovasculaire gebeurtenissen (%) tijd (jaren) FIGUUR Kaplan-meiercurve van de periode zonder cardiovasculaire gebeurtenissen bij patiënten met reumatoïde artritis zonder diabetes (blauwe lijn), patiënten met diabetes mellitus type 2 (rode lijn) en de algemene bevolking (zwarte lijn). 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1469

5 Conclusie RA is een onafhankelijke cardiovasculaire risicofactor die vergelijkbaar is met DM2. In verband met dit verhoogde cardiovasculaire risico is cardiovasculair risicomanagement noodzakelijk voor RA-patiënten. Gezien deze nieuwe inzichten heeft de reumatoloog een belangrijke rol bij vaststellen van het cardiovasculaire risicoprofiel van de RA-patiënt. Uiteraard moet dit nauwkeurig worden afgestemd met de huisarts, waarbij de huisarts en de specialist kunnen afspreken wie de regie heeft over de eventuele behandeling met antihypertensiva of lipidenverlagende farmaca. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Leerpunten Reumatoïde artritis (RA) gaat gepaard met een verhoogde sterfte aan hart- en vaatziekten. Bij patiënten met RA is de prevalentie van hart- en vaatziekten hoger dan bij de algemene bevolking. Ook de incidentie van hart- en vaatziekten bij patiënten met RA blijkt verhoogd te zijn. Deze incidentie is even hoog als bij patiënten met diabetes mellitus type 2. Het cardiovasculaire risico is verhoogd door zowel RA-specifieke ontstekingsfactoren als door traditionele cardiovasculaire risicofactoren. Bij patiënten met RA is cardiovasculair risicomanagement noodzakelijk. ONDERZOEK Aanvaard op 23 december 2009 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A1469 > Meer op Literatuur 1 Lawrence RC, Helmick CG, Arnett FC, et al. Estimates of the prevalence of arthritis and selected musculoskeletal disorders in the United States. Arthritis Rheum. 1998;41: Maradit-Kremers H, Crowson CS, Nicola PJ, et al. Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths in rheumatoid arthritis: a population-based cohort study. Arthritis Rheum. 2005;52: Wolfe F, Mitchell DM, Sibley JT, et al. The mortality of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1994;37: Van Doornum S, McColl G, Wicks IP. Accelerated atherosclerosis: an extraarticular feature of rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum. 2002;46: Van Halm VP, Peters MJ, Voskuyl AE, et al. Rheumatoid arthritis versus diabetes as a risk factor for cardiovascular disease, a cross sectional study. The CARRE Investigation. Ann Rheum Dis. 2009;68: Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO en Nederlands Huisartsen Genootschap. Multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair risicomanagement. Utrecht: NHG en CBO; Wilson PW, D Agostino RB, Levy D, Belanger AM, Silbershatz H, Kannel WB. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation. 1998;97: Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP, et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J. 2003;24: Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1988;31: Mooy JM, Grootenhuis PA, de Vries H, et al. Prevalence and determinants of glucose intolerance in a Dutch caucasian population. The Hoorn Study. Diabetes Care. 1995;18: Prevoo ML, t Hof MA, Kuper HH, van Leeuwen MA, van De Putte LB, van Riel PL. Modified disease activity scores that include twenty-eightjoint counts. Development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1995;38: WHO. International classification of diseases, injuries and causes of death. 9e editie. Genève: WHO; Kannel WB, Plehn JF, Cupples LA. Cardiac failure and sudden death in the Framingham Study. Am Heart J. 1988;115: Maradit-Kremers H, Nicola PJ, Crowson CS, Ballman KV, Gabriel SE. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis: a population-based study. Arthritis Rheum. 2005;52: Wallberg-Jonsson S, Johansson H, Ohman ML, Rantapaa-Dahlqvist S. Extent of inflammation predicts cardiovascular disease and overall mortality in seropositive rheumatoid arthritis. A retrospective cohort study from disease onset. J Rheumatol. 1999;26: del Rincon I, Williams K, Stern MP, Freeman GL, O Leary DH, Escalante A. Association between carotid atherosclerosis and markers of inflammation in rheumatoid arthritis patients and healthy subjects. Arthritis Rheum. 2003;48: Gonzalez-Gay MA, Gonzalez-Juanatey C, Pineiro A, Garcia-Porrua C, Testa A, Llorca J. High-grade C-reactive protein elevation correlates with accelerated atherogenesis in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2005;32: Goodson NJ, Symmons DP, Scott DG, Bunn D, Lunt M, Silman AJ. Baseline levels of C-reactive protein and prediction of death from cardiovascular disease in patients with inflammatory polyarthritis: a tenyear followup study of a primary care-based inception cohort. Arthritis Rheum. 2005;52: Choi HK, Hernan MA, Seeger JD, Robins JM, Wolfe F. Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Lancet. 2002;359: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1469 5

6 ONDERZOEK 20 Jacobsson LT, Turesson C, Gulfe A, et al. Treatment with tumor necrosis factor blockers is associated with a lower incidence of first cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2005;32: Carmona L, Descalzo MA, Perez-Pampin E, et al. All-cause and causespecific mortality in rheumatoid arthritis are not greater than expected when treated with tumour necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis. 2007;66: Gabriel SE, Crowson CS, Kremers HM, et al. Survival in rheumatoid arthritis: a population-based analysis of trends over 40 years. Arthritis Rheum. 2003;48: Gonzalez A, Maradit KH, Crowson CS, et al. The widening mortality gap between rheumatoid arthritis patients and the general population. Arthritis Rheum. 2007;56: Peters MJ, Symmons DP, McCarey D, Dijkmans BA, Nicola P, Kvien TK, et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis.ann Rheum Dis. 2010;69: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1469