Factoren die cardiovasculaire complicaties voorspellen bij primaire preventie van patiënten met hypertensie in de huisartsenpraktijk.

Transcriptie

1 Factoren die cardiovasculaire complicaties voorspellen bij primaire preventie van patiënten met hypertensie in de huisartsenpraktijk. E.G.M. Banierink Studentnummer: Facultair begeleider: Prof. Dr. Job van der Palen (epidemioloog) Dagelijks begeleider: Suzan van Vliet (huisarts) Twentse Huisartsen Onderneming Oost Nederland (THOON), Hengelo, Overijssel. Periode: augustus 2015 januari 2016

2 Samenvatting Achtergrond: Het risico op het ontwikkelen van cardiovasculaire complicaties is multifactorieel bepaald. De behandeling van patiënten met een verhoogd risico is daarom gebaseerd op alle belangrijke risicofactoren bij de desbetreffende patiënt; het zogenoemde risicoprofiel. Het is bij patiënten met hypertensie, die bij de huisarts onder controle zijn vanwege primaire preventie, echter onbekend welke (combinaties van) risicofactoren het grootste daadwerkelijke risico op cardiovasculaire complicaties veroorzaken. Doel: In dit onderzoek werden de risicofactoren geïdentificeerd die de ontwikkeling van cardiovasculaire complicaties voorspellen, bij patiënten onder behandeling voor primaire preventie bij hypertensie in de huisartsenpraktijk. Methode: Er werd een retrospectief cohortonderzoek verricht bij THOON B.V. te Hengelo over de periode van januari 2007 tot en met oktober Daartoe werden drie huisartsenpraktijken, met in totaal 1344 patiënten geïncludeerd; allen onder behandeling vanwege primaire preventie bij hypertensie. Er werd van diverse onderzoekparameters onderzocht welke het ontwikkelen van een cardiovasculair event voorspellen. Met die parameters werd een multivariaat voorspellend model opgesteld. Resultaten: Ruim 26% van de patiënten ontwikkelde een cardiovasculair event. Uit univariate analyses bleken dertien risicofactoren een significante relatie met tijd tot ontwikkelen van een event te hebben. Er werd een multivariaat cox regressie model opgezet, waarin leeftijd (Hazard Ratio (HR) 1,038 95% BI 1,027-1,050), geslacht (HR 1,284 95% BI 1,023-1,612), gewicht (HR 1,009 95% BI 1,002-1,016), systolische bloeddruk (HR 1,044 95% BI 0,993-1,098) en COPD (HR 2,166 95% BI 1,556-3,014) significant voorspellende factoren bleken te zijn voor tijd tot het ontwikkelen van een cardiovasculair event. Tevens blijkt therapieresistente hypertensie bij inclusie ook de ontwikkeling van een cardiovasculair event te voorspellen (HR 2,329 95% BI 1,597-3,396). Conclusie: Bij patiënten met hypertensie die bij de huisarts onder behandeling zijn vanwege primaire preventie, blijken leeftijd, geslacht, gewicht, systolische bloeddruk en de aanwezigheid van COPD onafhankelijke voorspellers te zijn voor het ontwikkelen van een cardiovasculair event. Gewicht en systolische bloeddruk zijn te beïnvloeden variabelen. Het zou daarom voor huisartsen zinvol zijn zich bij primaire preventie van hypertensie op die factoren te richten. 1

3 Abstract Background: The risk of cardiovascular complications is multifactorial. Therefore the treatment of a patient with an increased risk is based on all major risk factors in that patient. However, it is unknown which combination of risk factors cause the highest actual risk for cardiovascular complications in patients with hypertension, who are treated by the general practitioner, because of primary prevention of cardiovascular disease. Objective: In this study, we investigate the risk factors that predict the development of cardiovascular complications in patients with hypertension and primary prevention of cardiovascular disease. Methods: A retrospective cohort study was done at THOON B.V. Hengelo with three general practices concerning January 2007 until October There were 1344 patients enrolled, all treated for primary prevention in hypertension. Various search parameters have been investigated to reveal the predictors for the development of cardiovascular events. With those parameters a multivariate predictive model was developed. Results: Off all patients, 26% developed a cardiovascular event. In the univariate analysis, thirteen risk factors with a significant relationship with time to develop an event were found. A multivariate model with six significant predictors was developed, in which age (Hazard Ratio (HR) 1,038 95% BI 1,027-1,050)), gender (HR 1,284 95% BI 1,023-1,612), weight (HR 1,009 95% BI 1,002-1,016), systolic blood pressure (HR 1,044 95% BI 0,993-1,098) and COPD (HR 2,166 95% BI 1,556-3,014) are significant predictive factors for time to develop a cardiovascular event. Therapy resistant hypertension at baseline will predict the development of a cardiovascular event too (HR 2,329 95% BI 1,597-3,396). Conclusion: Age, gender, weight, systolic blood pressure and COPD are independent risk factors for the development of a cardiovascular event in patients with hypertension following a general practitioners primary prevention program for cardiovascular disease. Weight and systolic blood pressure are variables which could be acted on. Therefore it would be useful for general practitioners to focus on those factors in patients with hypertension and primary prevention of cardiovascular disease. 2

4 Inhoud Samenvatting... 1 Abstract... 2 Introductie... 5 Cardiovasculair risicomanagement... 5 Risicofactoren... 5 Probleemomschrijving... 6 Vraagstelling... 7 Doel... 7 Primaire vraagstelling... 7 Secundaire vraagstelling... 7 Tertiaire vraagstelling... 7 Materiaal en methode... 8 Studieopzet... 8 Studiepopulatie... 8 Dataverzameling... 8 Huisartsen Informatie Systeem (HIS)... 8 Vital Health Keten Informatie Systeem (KIS)... 9 ICPC-codering... 9 Procedure dataverzameling... 9 Eindpunten en studievariabelen Primair eindpunt Secundaire eindpunten Studievariabelen Statistische analyse Resultaten Baseline karakteristieken Univariate analyses Multivariate analyse Analyses afzonderlijke events Extra resultaten Discussie Bespreking onderzoek en resultaten... Fout! Bladwijzer niet gedefinieerd. Positieve punten Beperkingen Implicaties Vervolgonderzoek

5 Conclusie Voorspellers voor de ontwikkeling van cardiovasculaire events... Fout! Bladwijzer niet gedefinieerd. Dankwoord Referenties Bijlagen Bijlage 1 Definiëring onderzoek parameters

6 Introductie Hart- en vaatziekten (HVZ) zijn in Nederland de belangrijkste oorzaak van sterfte bij vrouwen en de tweede oorzaak van sterfte bij mannen. Er zijn circa 1 miljoen mensen met HVZ in Nederland (1). In 2009 stierven ruim Nederlanders aan HVZ. Dit betreft 30% van alle sterfte. HVZ behoren daarmee tot de ziektebeelden die de hoogste ziektelast in Nederland veroorzaken (2). Cardiovasculair risicomanagement Demografische ontwikkelingen als vergrijzing, een hogere levensverwachting en een toename van (ernstig) overgewicht hebben effecten op de incidentie en prevalentie van hart- en vaatziekten, diabetes en chronische nierschade. Tevens nemen de mogelijkheden toe om patiënten te onderzoeken op risicofactoren of hen zelf tests te laten uitvoeren. Waar de nadruk bij de Nederlandse huisartsen en in de NHG-Standaarden lange tijd heeft gelegen op casefinding en het aanbieden van zorg in de huisartsenpraktijk, ontstaat er daardoor tegenwoordig meer aandacht voor preventie (3). Er is daarom door Nederlandse huisartsen een standaard Cardiovasculair Risicomanagement ontwikkeld, waarin de preventie van HVZ wordt behandeld. Doel daarvan is het bevorderen van een optimale behandeling van patiënten met een verhoogd risico op HVZ, waardoor het risico op eerste of nieuwe ziekte door HVZ en het risico op complicaties en sterfte als gevolg van HVZ kan worden verminderd (4). In kaart brengen van patiënten met een verhoogd risico (1) op HVZ door de huisarts kan plaatsvinden om diverse redenen. Aanleidingen om bij patiënten zonder HVZ een risicoprofiel voor HVZ op te stellen, kunnen zijn: de wens van de patiënt, klachten, een belaste familieanamnese, rookgedrag, overgewicht en (post)menopauze; bij vrouwen met doorgemaakte zwangerschapscomplicaties (5, 6). Een systolische bloeddruk (SBD) >140 mmhg wordt een verhoogde bloeddruk genoemd. Afhankelijk van andere risicofactoren zal er bij een bloeddruk >160 mmhg een behandeling gestart worden. Het opstellen van een risicoprofiel wordt altijd aangeboden aan patiënten met een SBD > 140 mmhg, totaal cholesterol (TC) > 6,5 mmol/l, rokers 50 jaar, gebruik van antihypertensiva of statines, een belaste familieanamnese voor HVZ en chronische nierschade (7, 8). Patiënten die reeds HVZ hebben (doorgemaakt), hebben een duidelijk verhoogd risico op progressie van de ziekte en de ontwikkeling van nieuwe HVZ (9). Dit geldt ook voor patiënten met diabetes mellitus en reumatoïde artritis (10). Daarom wordt aan alle patiënten met HVZ, diabetes mellitus (DM) of reumatoïde artritis (RA) het opstellen van een risicoprofiel aangeboden. Risicofactoren Veel Nederlands hebben risicofactoren voor het ontwikkelen van HVZ. Het risico op hart- en vaatziekten, DM type 2 en nierziekten wordt grotendeels verklaard door de aanwezigheid van dezelfde risicofactoren. De belangrijkste risicofactoren voor deze chronische ziekten zijn: roken, hypertensie, dyslipidemie, verhoogd glucose, overgewicht en gebrek aan lichamelijke activiteit. Deze risicofactoren komen vaak in combinatie voor. Met het aantal aanwezige risicofactoren neemt het risico op hart- en vaatziekten, diabetes mellitus type 2 en nierziekten toe (1). Risicoreductie bij mensen die (nog) geen manifeste hart- en vaatziekten hebben, geeft op populatieniveau een grotere daling in de prevalentie van hart- en vaatziekten dan het behandelen van risicofactoren bij mensen met al aanwezige hart- en vaatziekten (11). 5

7 Bij een meting van 2003 tot 2007 bleek van de Nederlandse bevolking met een leeftijd van 35 tot 70 jaar, 42-51% een verhoogde bloeddruk te hebben. Een kwart heeft een verhoogd cholesterolgehalte ( 6,5 mmol/l), één op de vier Nederlanders van 15 jaar en ouder rookt, en bijna de helft (45%) van de Nederlanders boven de 20 jaar heeft overgewicht (1). Bij vrouwen wordt een sterke stijging van risicofactoren gezien vanaf de menopauze. Hypertensie is daarmee kwantitatief de belangrijkste beïnvloedbare risicofactor voor vroegtijdige HVZ, gezien het van alle risicofactoren de hoogste prevalentie heeft (12). Naast het vaak onopgemerkt blijven van een verhoogde bloeddruk, wordt het dikwijls niet adequaat behandeld (13). Van de mensen met hypertensie is 33,7% zich daar van bewust. Uit deze groep wordt 59,4% behandeld. Van de behandelde patiënten blijkt 41,9% een bloeddruk onder de streefwaarde te hebben (14). Uit verschillende onderzoeken blijkt dat het risico op cardiovasculaire aandoeningen toeneemt met het aantal risicofactoren. Het metabool syndroom zou tevens een voorspeller zijn van het optreden van cardiovasculaire aandoeningen. Dit syndroom omvat een clustering van de belangrijkste risicofactoren voor hart- en vaatziekten, diabetes en nierziekten, namelijk hypertensie, hyperglykemie, dyslipidemie en abdominaal overgewicht (15-17). Uit Nederlands onderzoek is echter gebleken dat het aantal aanwezige risicofactoren een betere voorspeller is dan de aan- of afwezigheid van het metabool syndroom (18). Verschillende belangrijke risicofactoren als roken, belaste familiegeschiedenis en verhoogd totaal cholesterol, vallen namelijk niet onder de definitie van het metabool syndroom. Voor de hoog risicogroepen zijn er kosteneffectieve interventies ter preventie van hart- en vaatziekten en diabetes voorhanden. Zowel medicamenteuze behandeling van risicofactoren als leefstijlinterventies blijken effectief in de preventie van hart- en vaatziekten en diabetes. Er is gebleken dat een interventie effectiever is naarmate het risico op hart- en vaatziekten of diabetes groter is (17, 19). Probleemomschrijving Omdat het risico op HVZ multifactorieel is bepaald, moeten de risicofactoren in samenhang worden beoordeeld. De behandeling van patiënten met een verhoogd risico op HVZ is daarom gebaseerd op alle belangrijke risicofactoren welke bij de betreffende patiënt aanwezig zijn; het zogenoemde risicoprofiel (4). Gezien de hoge prevalentie van hypertensie onder de Nederlandse bevolking is het zinvol te achterhalen welk deel van de populatie met hypertensie, met welke risicofactoren, daadwerkelijk het hoogste risico loopt op HVZ. Preventieprogramma s zullen zich op dat deel van de populatie kunnen gaan richten. Tot op heden is echter onbekend welke (combinaties van) risicofactoren bij patiënten met hypertensie, onder behandeling in de huisartsenpraktijk, het grootste risico op HVZ veroorzaken. Het is daarom van belang de risicofactoren die cardiovasculaire complicaties voorspellen bij patiënten met hypertensie te identificeren. 6

8 Vraagstelling Doel Doelstelling van dit onderzoek is het verband onderzoeken tussen verschillende risicofactoren voor hart- en vaatziekten en de mate van optreden van cardiovasculaire complicaties. Dit wordt gedaan bij patiënten met hypertensie die vanwege primaire preventie bij de huisarts onder controle zijn, ongeacht inclusie in de zorgstraat CVRM. Primaire vraagstelling Allereerst zal onderzocht worden welke risicofactoren voorspellers zijn voor het ontwikkelen van cardiovasculaire complicaties in het algemeen. De primaire vraagstelling luidt: Welke risicofactoren voor hart- en vaatziekten gaan gepaard met tijd tot ontwikkelen van cardiovasculaire complicaties bij patiënten met hypertensie die vanwege primaire preventie bij de huisarts onder behandeling zijn? Secundaire vraagstelling Vervolgens wordt voor de afzonderlijke cardiovasculaire complicaties onderzocht welke risicofactoren voorspellers zijn voor het ontwikkelen van die complicaties. De secundaire vraagstelling luidt: Wat zijn risicofactoren voor de afzonderlijke cardiovasculaire complicaties bij patiënten met hypertensie die vanwege primaire preventie bij de huisarts onder behandeling zijn? Tertiaire vraagstelling Tot slot zullen de verschillen in karakteristieken tussen patiënten die wel en niet verwezen worden naar een medisch specialist geanalyseerd worden. Op welke karakteristieken verschillen patiënten die wel en niet verwezen worden naar een medisch specialist voor behandeling van hypertensie, bij patiënten met hypertensie die vanwege primaire preventie onder behandeling zijn? 7

9 Materiaal en methode Studieopzet Dit retrospectieve cohortonderzoek is uitgevoerd bij de Twentse Huisartsen Onderneming Oost Nederland (THOON B.V.) te Hengelo. Het tekenen van een informed consent formulier is niet van toepassing. Om privacy van patiënten te garanderen werden patiëntgegevens direct na inclusie geanonimiseerd. Er werd goedkeuring verkregen van de Medisch Ethische Toetsingscommissie Twente door middel van afgifte van een niet WMO-verklaring. De gebruikte patiëntgegevens zijn afkomstig van drie huisartsenpraktijken in Twente, werkend in één HOED (Huisartsen Onder Eén Dak). Allen werken met het huisartseninformatiesysteem (HIS) Medicom en verrichten het cardiovasculair risicomanagement volgens het Protocol CVRM, opgesteld door THOON B.V. Registratie van het cardiovasculair risicomanagement vindt plaats met ondersteuning van de softwareapplicatie Vital Health Keten Informatie Systeem. De data werden verzameld in de periode Studiepopulatie De gebruikte data zijn afkomstig van alle patiënten met hypertensie die vanwege primaire preventie bij de huisartsen in de geïncludeerde HOED onder behandeling zijn. Patiënten werden daartoe, afhankelijk van het cardiovasculaire risico en eigen wensen, één of enkele keren per jaar opgeroepen voor het CVRM-spreekuur van de praktijkondersteuner van de huisarts (POH). Vanwege ketenzorg cardiovasculair risicomanagement werd een deel van hen geïncludeerd in de zorgstraat CVRM. Daartoe werd aan die groep gemotiveerde patiënten een speciaal behandelprogramma aangeboden, waarvoor zij één of enkele keren per jaar voor controle door de POH werden gezien. Daarbij worden gegevens ingevoerd in de softwareapplicatie Vital Health, waarbij meer gegevens geregistreerd worden dan in het doorgaans gebruikte huisartsen systeem Medicom. Gezien die data op veel gebieden nog niet compleet bleken, werden de gegevens voor dit onderzoek verkregen uit het HIS. Alle patiënten met hypertensie die bij de betreffende huisartsen onder behandeling zijn in verband met primaire preventie, of dit in het verleden zijn geweest, werden geïncludeerd. Inclusie vond plaats door middel van de ICPC-codes K85, K86 en K87. Patiënten werden geïncludeerd ongeacht leeftijd, opname in de zorgstraat CVRM, etnische afkomst, controlefrequentie en therapietrouw. Patiënten met een cardiovasculair event in de voorgeschiedenis werden geëxcludeerd, omdat daarbij behandeling plaats vindt vanwege secundaire preventie. Er werden verder geen exclusiecriteria gehanteerd. Dataverzameling Huisartsen Informatie Systeem (HIS) Huisartsen registreren patiëntgegevens in elektronische patiëntendossiers (EPD s). Het gebruikte computersysteem daarvoor is het HIS, dat dient voor het beheer van zowel achtergrondgegevens van patiënten, medische gegevens als financiële gegevens van de praktijk. Er bestaan verschillende Huisarts Informatie Systemen, genaamd MicroHIS, Promedico, Arcos, OmniHIS, Medicom, Promedico ASP en Mira. In het HIS wordt onder andere het handelen van de huisarts met betrekking tot het consult, voorschrijven van geneesmiddelen en verwijzingen gestructureerd vastgelegd. Dit gebeurt in het medisch journaal bestaande uit vier regels: S (subjectief, reden voor contact), O (objectief, verricht onderzoek), E (evaluatie, werkhypothese/diagnose) en P (plan voor behandeling, verwijzing, voorschrift). Tevens worden er de uitslagen van lichamelijk onderzoek en laboratoriumuitslagen vastgelegd. Met behulp van zogenoemde Q-modules kunnen benodigde gegevens uit het systeem geëxporteerd worden. Om een overzichtelijke database te kunnen creëren werden huisartsenpraktijken geïncludeerd 8

10 die allen hetzelfde HIS gebruiken. Op basis van ervaring en praktische overwegingen werd gekozen voor het HIS Medicom. Vital Health Keten Informatie Systeem (KIS) Met behulp van deze softwareapplicatie kunnen op het spreekuur van Nederlandse huisartsen en POH s de gegevens van patiënten protocollair worden geregistreerd. Naast het vastleggen van gebruikelijke gegevens als bloeddruk, laboratoriumuitslagen en vitale parameters, bestaat het VitalHealth KIS uit enkele specifieke CVRM-gerelateerde onderdelen. Het programma sluit aan bij de richtlijnen welke werden opgesteld door het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) en het Centraal Begeleidings Orgaan (CBO), een Nederlands kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg. De CVRM Module van het KIS werd in samenwerking met kaderartsen CVRM ontwikkeld. Het biedt ondersteuning voor het consult en onder andere de mogelijkheid voor een geautomatiseerde risicobepaling aan de hand van risicotabellen voor ziekte en sterfte door hart- en vaatziekten. Helaas is deze applicatie nog niet lang genoeg in gebruik om voldoende data te kunnen leveren voor analyse. Er is daarom besloten om de gegevens uit het HIS te analyseren. Het HIS bevat een overzicht van alle door de huisarts en POH ingevoerde gegevens, uitslagen van lichamelijk onderzoek en laboratoriumuitslag. Het bevat daardoor alle data welke in de huisartsenpraktijk geregistreerd zijn. ICPC-codering De International Classification of Primary Care (ICPC) is de standaard die in de huisartsenpraktijk gebruik wordt voor het coderen en classificeren van klachten, symptomen en aandoeningen. Nederlandse huisartsen gebruiken de ICPC-1. In dit onderzoek zijn onder andere de ICPC-codes K85, K86 en K87 van belang. K85 betreft patiënten met een verhoogde bloeddruk, K86 betreft patiënten met hypertensie zonder (eind)orgaanschade en K87 patiënten met hypertensie met (eind)orgaanschade. Procedure dataverzameling Er werd gestart met dataverzameling van één huisartsenpraktijk Alle benodigde gegevens zijn de afgelopen jaren reeds verzameld en konden met behulp van de Q-module geëxporteerd worden naar een Excel-bestand. De diverse extracties leverden de volgende bestanden op: -Overzicht van alle (levende) patiënten met hypertensie, geïdentificeerd door selectie van de ICPC-codes K85, K86 en K87. -Overzicht van de variabelen diastolische bloeddruk, systolische bloeddruk, lengte, gewicht, body mass index, nuchter glucose, totaal cholesterol, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol, totaal cholesterol/hdl cholesterol ratio en de nierfunctie, waarbij tevens de rookstatus vermeld werd. -Overzicht van alle patiënten die één of meerdere cardiovasculaire complicaties hebben doorgemaakt, geïdentificeerd op basis van selectie van de volgende ICPC-codes in de episodelijst: K74 t/m K78, K89, K90 of K92. De startdata van deze episodes werden aan de betreffende ICPC-codes gekoppeld. -Overzicht van alle patiënten die bekend zijn met een of meerdere van de volgende risicofactoren: reumatoïde artritis, COPD, DM type 1 of 2 en chronische nierschade, 9

11 geselecteerd door selectie van de ICPC-codes L88.1, R95, T90, T90.1, T90.2 of U De startdata van deze episodes werden aan de betreffende ICPC-codes gekoppeld. -Overzicht van alle patiënten die antihypertensiva gebruiken, met daaraan gekoppeld de startdatum en ATC-code van het betreffende antihypertensivum. -Overzicht van alle patiënten die een statine gebruiken, met daaraan gekoppeld de startdatum en ATC-code van de betreffende statine. -Overzicht van alle patiënten die anticoagulantia gebruiken, met daaraan gekoppeld de startdatum en ATC-code van het betreffende antistollingsmiddel. Bijlage 1 toont een overzicht van de gehanteerde definities en afkapwaarden van alle variabelen en meetwaarden. Automatische extractie van de data van overleden patiënten bleek helaas niet mogelijk. Daartoe werden die gegevens handmatig verkregen door middel van dossieronderzoek. De verkregen overzichten werden vervolgens samengevoegd tot één database. De hoeveelheid data met betrekking tot de afzonderlijke cardiovasculaire complicaties bleek beperkt, waardoor twee extra huisartsenpraktijken geïncludeerd werden. De data afkomstig uit die praktijken werden op een zelfde manier geëxporteerd, waarna een database gevormd kon worden met de gegevens van drie praktijken samen. Chronische nierschade (ICPC-code U 99.01) kan zowel een oorzaak als gevolg zijn van hypertensie. Daarom werd de startdatum van de ICPC-code voor nierschade vergeleken met de startdatum van hypertensie (ICPC-codes K85, K86, K87). Indien nierschade eerder gediagnosticeerd werd dan de hypertensie werd dit als risicofactor voor de ontwikkeling van hypertensie beschouwd, en daarmee eveneens als risicofactor voor de ontwikkeling van een cardiovasculair event. Indien de startdatum van de nierschade later was dan de startdatum van hypertensie werd nierschade beschouwd als een gevolg van de hypertensie en daarmee als een cardiovasculair event. Bij de andere risicofactoren met een ICPC-codering in het HIS, COPD (R95), DM (T90, T90.01 T90.02) en RA (L88.01) werd vastgesteld of één of meerdere van deze codes in het EPD van een patiënt voor kwamen. Deze co morbiditeit kan in combinatie met hypertensie een verhoogd risico op een cardiovasculair event veroorzaken. Het is echter geen gevolg van hypertensie. Wat betreft de continue variabelen werd voor iedere patiënt de eerst gemeten waarde geselecteerd sinds start van de inclusie. Eindpunten en studievariabelen Primair eindpunt Er werd één samengesteld eindpunt gehanteerd; het optreden van een cardiovasculair event. De events die daar onder vallen zijn: hartinfarct, angina pectoris, hartfalen, CVA, TIA, atriumfibrilleren, perifeer arterieel vaatlijden, nierschade en mortaliteit ten gevolge van een cardiovasculaire oorzaak. Voor alle events geldt dat deze bij inclusie van de patiënten nog niet aanwezig waren. Dit werd vastgesteld met behulp van startdata van de bijbehorende ICPCcodes. 10

12 Secundaire eindpunten Het optreden van een hartinfarct, angina pectoris, hartfalen, CVA, TIA, perifeer arterieel vaatlijden, atrium fibrilleren, nierschade en mortaliteit ten gevolge van een cardiovasculaire oorzaak werden vervolgens afzonderlijk als secundaire eindpunten geanalyseerd. Studievariabelen Om een voorspellend model voor het ontwikkelen van cardiovasculaire complicaties op te stellen werden de volgende studievariabelen geanalyseerd: - Leeftijd, geslacht, - Lengte, gewicht, body mass index, - Systolische bloeddruk (SBD), diastolische bloeddruk (DBD), thuis gemeten SBD en DBD - Gebruik antihypertensiva (in categorieën), gebruik statine, gebruik anticoagulantia, - Diabetes mellitus, nuchter glucose, - Roken, COPD, - Totaal cholesterol (TC), HDL cholesterol, LDL cholesterol, TC/HDL ratio, - Nierfunctie, chronische nierschade. Het betreft nierschade die aanwezig was voordat een patiënt vanwege hypertensie werd geïncludeerd - Reumatoïde artritis, - Therapie resistente hypertensie Statistische analyse De database werd tot stand gebracht en bewerkt in het programma Statistical Package for the Social Sciences, SPSS (Version 22.0). Gegevens werden per patiënt gekoppeld op basis van mensnummers. In totaal werden er 1432 patiënten geïncludeerd. Bij 6,15% van de patiënten bleken gegevens niet te kloppen of waren er veel missende data, waardoor deze uit de database werden verwijderd en de gegevens van 1344 patiënten werden geanalyseerd. De verdeling van continue variabelen werd getoond met een histogram. Vrijwel alle continue variabelen bleken normaal verdeeld en werden beschreven aan de hand van het gemiddelde en de standaard deviatie. De nierfunctie bleek niet normaal verdeeld en werd beschreven met de mediaan en interkwartiel range. Het aantal ontwikkelde cardiovasculaire events werd zowel per huisartsenpraktijk als van het totale cohort weergegeven. De overige gegevens werden voor het totale cohort beschreven. De tijd tussen het stellen van de diagnose hypertensie en het ontstaan van een cardiovasculair event werd geanalyseerd met een survivalanalyse. Er werd eerst per variabele univariaat getoetst of er een relatie was met tijd tot het ontstaan van een cardiovasculair event. Om een goed voorspellend model te creëren, en het aantal variabelen daarin niet te beperken, werd een significantieniveau van p < 0,15 gehanteerd. Nominale variabelen werden getoetst met de log rank toets en weergegeven in Kaplan-Meier curves. Continue variabelen werden in proporties weergegeven en getest met een univariate cox regressie. Alle variabelen met een significante relatie werden vervolgens in een multivariaat coxregressiemodel opgenomen, waarbij een significantieniveau van p < 0,05 werd gehanteerd. Niet-significante variabelen werden één voor één verwijderd zodat een multivariaat model kon worden opgesteld. Op dezelfde manier werden alle cardiovasculaire events afzonderlijk geanalyseerd. Ook werd er per event een multivariaat model opgesteld. 11

13 Resultaten Baseline karakteristieken Er werd gestart met inclusie van één huisartsenpraktijk, waarin 526 patiënten de ICPC-codes K85, K86 of K87 bleken te hebben. In die praktijk waren 38 overleden patiënten, die in de periode tussen 2008 en 2015 onder behandeling zijn geweest vanwege primaire preventie. Exclusie van patiënten met hypertensie die onder behandeling zijn voor secundaire preventie en patiënten met veel missende data, leverde een cohort op van 492 patiënten waarmee de eerste analyses werden verricht en de primaire onderzoeksvraag beantwoord kon worden. Om voldoende power te hebben voor beantwoording van de secundaire onderzoeksvraag werden de twee overige huisartsenpraktijken uit de HOED geïncludeerd, beiden werkend met hetzelfde HIS, Medicom. In de ene praktijk bleken 349 patiënten met hypertensie voor primaire preventie onder behandeling te zijn. Daarnaast werden 33 overleden patiënten geïncludeerd. In de andere praktijk werden 440 levenden en 46 overleden patiënten geïncludeerd. Uiteindelijk werd er een database met 1344 patiënten gevormd. De leeftijd van de patiënten varieert van 31 tot 102 jaar, met een gemiddelde leeftijd van 69 ± 12 jaar. Het merendeel van de populatie, 52,7%, is vrouw (N=708). De gemiddelde follow-up bedroeg 83 maanden. Er blijkt geen significant verschil te zijn tussen de praktijken wat betreft het aantal opgetreden events. In totaal ontwikkelde 26,3 % van de populatie (N=354) een cardiovasculair event. De totale mortaliteit bedroeg 8% (N=108). Er stierf 2,4% ten gevolge van een cardiovasculaire oorzaak (N=32), dat betreft 30% van de totale mortaliteit. De baseline karakteristieken van de populatie worden weergegeven in tabel 1. Tabel 1. Baseline karakteristieken en univariate analyse voor groepen met cardiovasculair event en zonder cardiovasculair event. Variabele Totale Cardiovasc. Geen P- 95% BI van het populatie event cardiovasc. waarde verschil N=1344 N=354 event N=990 Onder Boven Praktijken 0, (38,8) 129 (36,5) 393 (39,7) (27,2) 100(28,3) 266 (26,9) (33,9) 125 (35,3) 331 (33,4) Leeftijd, jaren (N=1354) 69 ± ± ± 12 <0,001-7,262-4,503 Mannelijk geslacht 636 (47,3) 182 (51,4) 454 (45,9) 0,072 Follow up, maanden 83 [54] 46 [28,3] 94 [37,3] 0,001 Mortaliteit 108 (8) 50 (14,1) 58 (5,9) <0,001 Tijd tot CV event, maanden (N=354) 46 [48] Meet- en laboratorium waarden Lengte, cm (N=1190) 172 ± ,8 ± 10,1 172,1 ± 9,5 0,609-0,917 1,564 Gewicht, kg (N=1214) 84 ± 16 84,9 ± 16,9 83,7 ± 16,3 0,269-3,263 0,909 Body mass index, kg/m2 (n=1184) 28 ± 5 28,5 ± 5,1 28,1 ± 5,0 0,326-0,967 0,321 Systolische bloeddruk, mmhg (N=1344) 157 ± ,7 ± 23,0 156,7 ± 23,0 0,159-4,810 0,788 Diastolische bloeddruk, mmhg (N=1344) 90 ± 13 87,2 ± 11,9 90,9 ± 16,0 <0,001 2,112 5,292 Serum cholesterol, mmol/l (N=1272) 5,3 ± 1,2 5,2 ± 1,2 5,4 ± 1,1 0,003 0,076 0,377 Serum HDL cholesterol, mmol/l (N=1272) 1,3 ± 0,4 1,3 ± 0,4 1,4 ± 0,4 0,006 0,020 0,123 Serum LDL cholesterol, mmol/l (N=1270 3,3 ± 1,1 3,1 ± 1,2 3,4 ± 1,0 0,001 0,104 0,382 Totaal cholesterol/hdl ratio (N=1271) 4,2 ± 1,3 4,2 ± 1,4 4,2 ± 1,3 0,710-0,207 0,141 12

14 Nuchter glucose, mmol/l (N=1279) 6,2 ± 1,6 6,5 ± 1,5 6,2 ± 1,6 0,004-0,488-0,091 Nierfunctie, MDRD L/min (N=1296) 76 [21] 71 [24] 77 [20] <0,001 Systolische bloeddruk, thuis gemeten, mmhg (N=825) 154 ± ± ± 22 0,142-6,120 0,876 Diastolische bloeddruk, thuis gemeten mmhg (N=805) 89 ± ± ± 13 0,004 0,976 5,001 Risicofactoren Roken (N=1183) 0,062 Actueel 249 (18,5) 69 (19,5) 180 (18,2) Voorheen 342 (25,4) 103 (29,1) 239 (24,1) Nooit 592 (44,0) 138 (39) 454 (45,9) Diabetes mellitus 384 (28,6) 139 (39,3) 245 (24,7) <0,001 Reumatoïde artritis 6 (0,4) 3 (0,8) 3 (0,3) 0,191 COPD 90 (6,7) 41 (11,6) 49 (4,9) <0,001 Chronische nierinsufficiëntie als risicofactor 11 (0,8) 2 (0,6) 9 (0,9) 0,738 Medicatiegebruik Gebruik antihypertensiva 923 (68,7) 266 (75,1) 657 (66,4) 0,002 Gebruik anticoagulantia 555 (41,3) 268 (75,7) 287 (29,0) <0,001 Gebruik statine 687 (51,1) 255 (72,0) 432 (43,6) <0,001 Antihypertensiva Bètablokkers 479 (35,6) 136 (38,4) 343 (34,6) 0,203 Diuretica 416 (30,9) 129 (36,4) 287 (29,0) 0,009 Calciumantagonisten 155 (11,5) 54 (15,3) 101 (10,2) 0,011 ACE-remmers 195 (14,5) 64 (18,1) 131 (13,2) 0,026 Angiotensine II-antagonist 228 (17,0) 71 (20,1) 157 (15,9) 0,071 Selectieve α1-blokkers of sympathicolytica 10 (0,7) 4 (1,1) 6 (0,6) 0,302 Centraal aangrijpend antihypertensivum 2 (0,1) 0 (0) 2 (0,2) 1,000** Direct werkende vasodilatantia 2 (0,1) 0 (0) 2 (0,2) 1,000** Combinatiepreparaten 147 (10,9) 51 (14,4) 96 (9,7) 0,015 Overige parameters Therapieresistente hypertensie 58 (4,3) 33 (9,3) 25 (2,5) <0,001 Gestoord nuchter glucose 357 (26,6) 95 (26,8) 262 (26,5) 0,892 Cardiovasculair event 354 (26,3) Angina pectoris 18 (1,3) Hartinfarct 41 (3,1) Hartfalen 20 (1,5) Atriumfibrilleren 68 (5,1) Transient ischaemic attack 28 (2,1) Cerebrovasculair accident 44 (3,3) Perifeer arterieel vaatlijden 48 (3,6) Chronische nierschade als event 133 (9,9) Cardiovasculaire mortaliteit 32 (2,4) Data worden gepresenteerd als aantal met %, gemiddelde ± standaardafwijking, mediaan [interkwartielafstand] (n =): aantal patiënten geïncludeerd in de analyse van de betreffende variabele, in geval van missende data. Voor variabelen zonder (n= ) geldt dat deze voor de gehele populatie bekend is (n=1344). *P-waarde gebaseerd op T-toets/Chi2 toets/wilcoxon Rank-sumtoets, verschil in populatie met en zonder event **Fisher s exact toets in plaats van de Chi-kwadraat toets. 13

15 Univariate analyses Univariate toetsing toonde een significante relatie met de ontwikkeling van een event bij de volgende studievariabelen: leeftijd, mannelijk geslacht, gewicht, systolische bloeddruk, thuis gemeten systolische bloeddruk, HDL-cholesterol, roken, nierfunctie, COPD, reumatoïde artritis, chronische nierinsufficiëntie, therapieresistente hypertensie, het gebruik van een calciumantagonist of selectieve alfa-1 blokker en het gebruik van anticoagulantia of statines. De univariate hazard ratio s met bijbehorende betrouwbaarheidsintervallen worden weergegeven in tabel 2. Multivariate analyse Alle risicofactoren met in de univariate analyse een significantieniveau van <0,150 werden meegenomen naar de multivariate analyse. De thuis gemeten systolische bloeddruk en de rookstatus toonden een significant verband maar werden niet meegenomen in de multivariate analyses, omdat die variabelen bij een groot deel van de patiënten bleek te ontbreken. Bovendien is sprake van multicollineariteit tussen de thuis gemeten systolische bloeddruk en de gemeten bloeddruk in de huisartsenpraktijk. Er werd gestart met een model waarin alle variabelen die in de univariate analyse significant bleken werden meegenomen. De variabelen die in het multivariate model niet significant bleken werden een voor een verwijderd, waarbij een significantieniveau van <0,05 werd gehanteerd. Het beste voorspellende model werd gekozen op basis van de -2 Log likelihood. Uiteindelijk ontstond er een model met de volgende vijf risicofactoren, met bijbehorende hazard ratio s, die voorspellers blijken voor het ontwikkelen van een cardiovasculair event: leeftijd (HR 1,038 95% BI 1,027-1,050), mannelijk geslacht (HR 1,284 95% BI 1,023-1,612), gewicht (HR 1,009 95% BI 1,002-1,016), systolische bloeddruk (HR 1,044 95% BI 0,993-1,098) COPD (HR 2,166 95% BI 1,556-3,014) Tevens blijkt therapieresistente hypertensie bij inclusie ook de ontwikkeling van een cardiovasculair event te voorspellen (HR 2,329 95% BI 1,597-3,396. Therapieresistente hypertensie houdt in dat geval in dat patiënten bij inclusie een SBD > 140 hebben en minimaal drie antihypertensiva gebruiken. Van de patiënten die een event ontwikkelden bedraagt de gemiddelde tijd tot het ontstaan van een event 46 maanden. De multivariate hazard ratio s met bijbehorende betrouwbaarheidsintervallen worden weergegeven in tabel 2. Tabel 2 Univariate en multivariate analyses met betrekking tot ontwikkeling van een cardiovasculair event. Variabele Univariate analyses Multivariate analyse Hazard Hazard Ratio* 95% BI Ratio* 95% BI Onder Boven Onder Boven Leeftijd, jaren (N=1354) 1,036 1,026 1,046 1,038 1,027 1,050 Mannelijk geslacht 1,241 1,007 1,530 1,284 1,023 1,612 Meet- en laboratorium waarden Lengte, cm (N=1190) 1,001 0,989 1,012 Gewicht, kg (N=1214) 1,005 0,999 1,012 1,009 1,002 1,016 Body mass index, kg/m2 (N=1184) 1,011 0,990 1,033 Systolische bloeddruk, per 10 mmhg (N=1344) 1,078 1,029 1,129 1,044 0,993 1,098 Diastolische bloeddruk, per 10 mmhg (N=1344) 0,869 0,792 0,953 Serum cholesterol, mmol/l (N=1272) 0,890 0,809 0,979 Serum HDL cholesterol, mmol/l (N=1272) 0,707 0,531 0,941 14

16 Serum LDLcholesterol, mmol/l (N=1270 0,856 0,771 0,951 Totaal cholesterol / HDL ratio (N=1271) 1,031 0,951 1,117 Nuchter glucose, mmol/l (N=1279) 1,084 1,028 1,143 Nierfunctie MDRD, L/min (N=1296) 0,970 0,964 0,977 Systolische bloeddruk, thuis gemeten, mmhg (N=825) 1,007 1,001 1,013 Diastolische bloeddruk, thuis gemeten mmhg (N=805) 0,991 0,98 1,003 Overige risicofactoren Roken (N=1183) 1,179 1,028 1,353 Diabetes mellitus (N=384) 1,582 1,278 1,959 Reumatoïde artritis (N=6) 2,506 0,804 7,808 COPD (N=90) 2,183 1,575 3,024 2,166 1,556 3,014 Chronische nierinsufficiëntie als risicofactor (N=11) 0,613 0,153 2,461 Medicatiegebruik Gebruik antihypertensiva (N=923) 1,577 1,382 1,800 Gebruik anticoagulantia (N=555) 5,217 4,086 6,660 Gebruik statine (N=687) 2,499 1,980 3,155 Antypertensiva Bètablokkers (N=479) 1,049 0,847 1,301 Diuretica (N=416) 1,248 1,005 1,550 Calciumantagonisten (N=155) 1,533 1,147 2,048 ACE-remmers (N=195) 1,399 1,067 1,834 Angiotensine II-antagonist (N=228) 1,240 0,956 1,609 Sel. α1-blokkers of sympathicolytica (N=10) 2,023 0,755 5,421 Centraal aangrijpend antihypertensivum (N=2) 0, Direct werkende vasodilatantia (N=2) 0, Combinatiepreparaten (N=147) 1,392 1,035 1,873 Overige parameters Therapieresistente hypertensie (N=58) 2,903 2,028 4,157 2,329 1,597 3,396 Gestoord nuchter glucose (N=357) 0,971 0,767 1,228 *Hazard ratio gebaseerd op tijd tot event, univariate analyse (Kaplan-Meier of Cox regressie) Uit de multivariate analyse blijkt met het stijgen van de leeftijd met één jaar, dat het risico op het ontwikkelen van een cardiovasculair event met een factor 1,026 toeneemt. Er werd onderzocht of deze invloed van leeftijd op het ontwikkelen van een event voor alle leeftijden gelijk is. De leeftijden van de patiënten werden daartoe verdeeld in vier kwartielen. In het multivariate model blijkt de voorspellende waarde voor het ontwikkelen van een event toe te nemen naarmate een patiënt in een hoger leeftijdskwartiel valt. Figuur 1 is een weergave van het verschil in tijd tot ontwikkelen van een event met een stijging van de leeftijd. 15

17 Figuur 1. Survivalcurve met tijd tot ontwikkeling van een cardiovasculair event verdeeld op basis van leeftijd in kwartielen. Analyses afzonderlijke events Er werd voor de afzonderlijke events eveneens een voorspellend model opgesteld. De studievariabelen werden wederom eerst univariaat getoetst, waarbij een significantieniveau van <0,15 werd gehanteerd. Variabelen die daarbij significant bleken te zijn, werden meegenomen bij het opstellen van een multivariaat model. Daarbij werd een significantieniveau van <0,05 gebruikt. Parameters die in het multivariate model niet significant bleken te zijn werden verwijderd, waarna het beste voorspellende model over bleef. Het beste voorspellende model werd op dezelfde manier gekozen als in de analyse van de cardiovasculaire events gezamenlijk. In enkele gevallen blijkt er sprake van borderline significantie. Nierschade blijkt van de geanalyseerde cardiovasculaire events het vaakst voor te komen, namelijk bij 9,9% (N=133). In een multivariaat model blijken leeftijd, lengte, COPD en DM voorspellers voor het ontstaan van nierschade te zijn. Tevens blijkt in die groep patiënten het gebruik van een combinatiepreparaat als antihypertensivum bij de start van inclusie het ontwikkelen van nierschade te voorspellen. Tabel 3 toont de voorspellers van de cardiovasculaire events afzonderlijk. De factoren leeftijd, COPD en TRH blijken het vaakst voorspellend te zijn voor de afzonderlijke events, gevolgd door het mannelijk geslacht, gewicht, body mass index, DM en het gebruik van minimaal één antihypertensivum. 16

18 Tabel 3 Voorspellers van afzonderlijke cardiovasculaire events. Variabele Totale Voorspellers Univariate analyses Multivariate analyses populatie Hazard 95% BI Hazard 95% BI N=1344 Ratio Onder Boven Ratio Onder Boven Angina pectoris Leeftijd 1,043 0,999 1,089 1,044 0,998 1, (1,3) COPD 5,497 1,959 15,420 5,382 1,917 15,104 Hartinfarct 41 (3,1) Geslacht 2,455 1,271 4,739 2,612 1,347 5,068 Totaal cholesterol 1,248 0,96 1,623 1,312 1,004 1,714 Hartfalen 20 (1,5) Leeftijd 1,085 1,036 1,135 1,090 1,031 1,152 Gewicht 1,025 0,999 1,051 1,026 1,003 1,050 Therapieresistente hypertensie 10,469 4,021 27,259 6,303 2,025 19,618 Atriumfibrilleren 68 (5,1) Leeftijd 1,055 1,031 1,08 1,064 1,035 1,093 Geslacht 1,852 1,135 3,020 2,437 1,425 4,168 Body mass index (of gewicht) 1,041 0,994 1,089 1,051 1,002 1,102 Calciumantagonist 3,045 1,776 5,221 2,543 1,418 4,560 Transient 28 (2,1) Leeftijd 1,042 1,006 1,079 1,038 1,003 1,075 ischaemic Diabetes mellitus 0,376 0,130 1,085 0,332 0,114 0,962 attack Therapieresistentie hypertensie 4,020 1,394 11,589 3,771 1,285 11,065 Cerebrovasculair 44 (3,3) Reumatoïde artritis 13,018 3,147 53,843 12,715 3,025 53,451 accident COPD 2,699 1,203 6,055 2,340 1,030 5,318 Gebruik antihypertensivum 3,497 1,378 8,873 3,682 1,449 9,359 Gebruik angiotensine IIantagonist 2,031 1,063 3,881 2,104 1,092 4,053 Perifeer 48 (3,6) Leeftijd 1,031 1,005 1,058 1,025 0,996 1,055 arterieel Lengte 1,034 1,002 1,066 1,028 0,996 1,060 vaatlijden Roken 2,801 1,522 5,158 3,311 1,651 6,643 Systolische bloeddruk 1,191 1,065 1,332 1,186 1,051 1,338 TRH 3,474 1,476 8,173 3,495 1,436 8,506 Nierschade 133 (9,9) Leeftijd 1,042 1,022 1,062 1,048 1,026 1,071 (als event) Lengte 0,975 0,954 0,997 0,978 0,957 0,999 COPD 2,140 1,169 3,916 2,741 1,481 5,072 DM 3,308 2,207 4,957 3,566 2,323 5,474 Gebruik combinatiepreparaat 1,677 0,994 2,831 1,757 1,021 3,024 Cardiovasculaire 32 (2,4) Leeftijd 1,083 1,045 1,123 1,069 1,030 1,109 mortaliteit COPD 3,951 1,709 9,136 3,873 1,637 9,165 Therapieresistente hypertensie 7,976 3,582 17,761 3,558 1,529 8,281 Gebruik antihypertensivum 6,698 1,601 28,028 4,865 1,145 20,675 Gebruik combinatiepreparaat 2,592 1,165 5,771 2,728 1,206 6,170 Extra resultaten Het verband tussen het gebruik van anticoagulantia en/of statines werd apart geanalyseerd, omdat daarbij sprake kan zijn van confounding by indication. Dit wordt door tabel 4 en 5 bevestigd. Patiënten met hypertensie worden behandeld voor primaire preventie vanwege het risico op ontwikkeling van cardiovasculaire events. Indien sprake is van een verhoogd risico, wordt onder andere gestart worden met een anticoagulans en/of een statine. 17

19 In tabel 4 en 5 blijken zowel patiënten die anticoagulantia gebruiken als patiënten die een statine gebruiken bij inclusie, significant meer cardiovasculair events te ontwikkelen. Het gebruik van dergelijke medicatie is echter geen voorspeller voor het ontwikkelen van een event. De tabellen zijn een weergave van het verhoogde risico op events in die populatie, ondanks het gebruik van de betreffende medicatie. Er is met deze data niet vast te stellen wat de invloed van het gebruik van de medicatie op het cardiovasculaire risico is en of het risico verminderd is door het starten van deze medicatie. Bovendien is er sprake van multicollineariteit tussen het gebruik van statines en het serumcholesterol. Per patiënt werd vastgesteld of bij inclusie deze medicatie gebruikt werd. Er werden in de groep patiënten met anticoagulantiagebruik bij inclusie, significant meer events ontwikkeld, wat betreft vrijwel alle soorten events. Een opvallend resultaat is de lagere cardiovasculaire mortaliteit in de groep patiënten met anticoagulantiagebruik, echter is dat verschil niet significant. De totale mortaliteit is wel significant later in de groep patiënten met anticoagulantiagebruik. Wat betreft het gebruik van een statine werd er geen significant verschil aangetoond in het ontwikkelen van hartfalen, atriumfibrilleren of een TIA tussen patiënten met en zonder statinegebruik. Patiënten die een statine gebruikten bij inclusie blijken wel een significant grotere kans te hebben op de andere events. Opvallend is echter dat zowel cardiovasculaire mortaliteit als de totale mortaliteit significant lager zijn in de groep patiënten die een statine gebruikt. Tabel 4 Events bij patiënten me en zonder gebruik van anticoagulantia. Variabele Totale populatie Anticoagulantia Geen P-waarde N=1344 anticoagulantia N=555 N=789 Cardiovasculair event 354 (26,3) 268 (48,3) 86 (10,9) <0,001 Angina pectoris 18 (1,3) 17 (3,1) 2 (0,3) <0,001 Hartinfarct 41 (3,1) 35 (6,3) 6 (0,8) <0,001 Hartfalen 20 (1,5) 13 (2,3) 7 (0,9) 0,030 Atriumfibrilleren 68 (5,1) 64 (11,5) 4 (0,5) <0,001 Transient ischaemic attack 28 (2,1) 24 (4,3) 4 (0,5) <0,001 Cerebrovasculair accident 44 (3,3) 35 (6,3) 9 (1,1) <0,001 Perifeer arterieel vaatlijden 48 (3,6) 36 (6,5) 12 (1,5) <0,001 Nierschade (als event) 133 (9,9) 54 (9,7) 44 (5,6) 0,004 Cardiovasculaire mortaliteit 32 (2,4) 13 (2,3) 19 (2,4) 0,938 Mortaliteit 108 (8) 33 (5,9) 75 (9,5) 0,018 18

20 Tabel 5 Events bij patiënten met en zonder gebruik van statines. Variabele Totale populatie Statine Geen statine P-waarde N=1344 N=687 N=657 Cardiovasculair event 354 (26,3) 255 (37,1) 99 (15,1) <0,001 Angina pectoris 18 (1,3) 14 (2,0) 5 (0,8) 0,047 Hartinfarct 41 (3,1) 36 (5,2) 5 (0,8) <0,001 Hartfalen 20 (1,5) 8 (1,2) 12 (1,8) 0,316 Atriumfibrilleren 68 (5,1) 41 (6,0) 27 (4,1) 0,120 Transient ischaemic attack 28 (2,1) 16 (2,3) 12 (1,8) 0,519 Cerebrovasculair accident 44 (3,3) 31 (4,5) 13 (2,0) 0,009 Perifeer arterieel vaatlijden 48 (3,6) 36 (5,2) 12 (1,8) 0,001 Nierschade (als event) 133 (9,9) 79 (11,5) 19 (2,9) <0,001 Cardiovasculaire mortaliteit 32 (2,4) 7 (1,0) 25 (3,8) <0,001 Mortaliteit 108 (8) 36 (5,2) 72 (11,0) <0,001 19

21 Discussie Bij patiënten met hypertensie die vanwege primaire preventie bij de huisarts onder controle zijn, blijken mannelijk geslacht, leeftijd, gewicht en systolische bloeddruk, COPD (ICPCcode R95) en therapieresistente hypertensie ( 3 antihypertensiva en SBD > 140 mmhg) voorspellers te zijn voor het ontwikkelen van een cardiovasculair event. Het relatief risico op het ontwikkelen van een cardiovasculair event is het grootst voor patiënten met hypertensie met daarnaast COPD (ICPC-code R95) en bedraagt 2,166. Mannen hebben een 1,284 keer grotere kans op het ontwikkelen van een cardiovasculair event dan vrouwen. Bij een stijging van de leeftijd van één jaar wordt het risico 1,038 keer zo groot. Voor een kilo toename in gewicht geldt een stijging van 1,009 keer het risico. Naarmate bij de start van de behandeling de bloeddruk hoger is wordt het risico op een event 1,044 keer zo groot per tien mmhg stijging. Indien op het moment van inclusie de bloeddruk >140 mmhg is, ondanks het gebruik van minimaal drie antihypertensiva, stijgt de kans op het ontwikkelen van een event 2,329 keer. Bij de preventie van patiënten met hypertensie zou het daarom zinvol zijn als door huisartsen in kaart wordt gebracht in welke mate bovengenoemde voorspellende risicofactoren aanwezig zijn. Het zou voor huisartsen zinvol zijn zich bij preventie met name op het gewicht en de systolische bloeddruk te richten, omdat dit te beïnvloeden variabelen zijn. Vanwege het verhoogde risico op de ontwikkeling van een cardiovasculair event bij patiënten met zowel hypertensie als COPD zal het daarnaast zinvol zijn voor huisartsen om ook in deze context de preventie van COPD te benadrukken. Hoewel het hebben van COPD een voorspeller is voor het ontwikkelen van een cardiovasculair event blijkt de rookstatus van patiënten dit niet te zijn, ondanks dat beide factoren aan elkaar gerelateerd zijn. Dit kan worden verklaard doordat COPD een objectieve maatstaf is door het meten van de longfunctie, terwijl de rookstatus een anamnestisch gegeven is, die misschien niet valide is. Dit onderzoek werd verricht in een periode waarin nog vrijwel geen onderzoek wordt gedaan bij huisartsen. Dit blijkt met name uit de manier van registratie die niet gericht is op het doen van onderzoek. De gebruikte systemen zijn ontwikkeld voor het vastleggen van gegevens en niet voor het exporteren ervan. Het was daardoor helaas niet mogelijk alle gewenste data uit Medicom te verkrijgen. Bovendien zijn in de afgelopen jaren de behandelmogelijkheden toegenomen en is het protocol voor registratie van CVRM gegevens in Medicom in de loop der jaren vernieuwd en verbeterd. Sommige gegevens worden daardoor pas sinds een jaar structureel geregistreerd. Een oudere versie van het protocol (NHG M84, 2006) had bijvoorbeeld een andere indeling van de risicoscore. Dergelijke veranderingen zijn van invloed geweest op de geanalyseerde data en de daaruit voortvloeiende resultaten. Tevens zijn sommige variabelen daardoor niet van iedere patiënt bekend of slechts uit een korte periode, waardoor analyse van die variabelen vooralsnog niet mogelijk bleek te zijn. De tertiaire vraagstelling bleek bijvoorbeeld niet te beantwoorden doordat niet gestructureerd geregistreerd staat bij iedere patiënt wie hoofdbehandelaar is. Die gegevens zijn daardoor onvolledig en niet valide. De studievariabelen die wel konden worden geanalyseerd zijn overigens niet voor alle patiënten uit de onderzoekspopulatie bekend. Er is geprobeerd de analyses te baseren op een zo groot mogelijk deel van de onderzoekspopulatie. Dat niet alle gewenste variabelen uit Medicom geëxporteerd kon worden kan deels worden verklaard door beperking in technische mogelijkheden, echter spelen ook andere zaken een rol. De variabelen die niet geanalyseerd konden worden betreffen onder andere leefstijlfactoren zoals voeding, alcohol en lichamelijk (in)activiteit. Daarbij heeft de 20

22 beperking in het exporteren van gegevens ook te maken met de ontwikkeling van geschikte meetinstrumenten. De commissie die de richtlijn CVRM schreef, heeft gevalideerde meetinstrumenten voor beoordeling van het voedingspatroon onderzocht. Deze zijn nog in ontwikkeling, nog niet bruikbaar en dus nog niet opgenomen in de richtlijn, waardoor protocollaire registratie ontbreekt. Er werd in de richtlijn genoemd dat de invloed van leefstijlfactoren soms rechtstreeks, maar grotendeels via risicofactoren als overgewicht, hypertensie, hypercholesterolemie en een verhoogd glucose verloopt. Die factoren zouden daarom wel een rol in leefstijladvies kunnen spelen, maar wellicht weinig bijdragen aan de risicoschatting. Helaas is het niet mogelijk geweest deze hypothese in dit onderzoek te verifiëren. Op het gebied van leefstijl en in het bijzonder voedingspatroon liggen derhalve nog veel mogelijkheden voor nader onderzoek. De variabele chronische nierinsufficiëntie werd onderzocht omdat in het CVRM protocol bleek dat de voorspellende waarde ervan tot op heden nog onduidelijk was. In dit onderzoek bleek er een aanzienlijke voorspellende waarde te zijn voor de variabele chronische nierinsufficiëntie (ICPC-code U99.01). Gezien het feit dat nierschade zowel een oorzaak als gevolg kan zijn van hypertensie, is het lastig een interpretatie te geven aan de voorspellende waarde van chronische nierinsufficiëntie in het algemeen. Er werd in de groep patiënten met ICPC-code U99.01 onderscheid gemaakt in nierschade als risicofactor en nierschade als cardiovasculair event. Dit werd gedaan met behulp van de startdata van de ICPC-codes voor nierschade en hypertensie. Daarbij wordt de aanname gedaan dat nierschade via hypertensie een risicofactor is voor het ontwikkelen van een cardiovasculair event. Uit de literatuur blijkt nierschade in ieder geval een risicofactor te zijn voor het ontwikkelen van hypertensie (4,8). Het is echter onbekend of het ook een directe risicofactor is voor het ontwikkelen van een cardiovasculair event. In dit onderzoek bleek nierschade als risicofactor geen voorspeller te zijn. Het bleek helaas niet mogelijk de patiënten met therapieresistente hypertensie (TRH) te identificeren uit het huisartsensysteem op basis van een bijbehorende ICPC-code. Er werd daarom een variabele aangemaakt waarbij patiënten werden geselecteerd met een SBD > 140 mmhg ondanks het gebruik van minimaal drie antihypertensiva. In die context komt TRH uit de analyses naar voren als voorspeller voor het ontwikkelen van een cardiovasculair event. Er valt te bediscussiëren hoe goed deze nieuwe variabele de werkelijke TRH benadert, aangezien het een momentopname betreft. Er werd bijvoorbeeld niet na een bepaalde periode gekeken of de SBD alsnog daalde. Bij de analyse werd als startdatum van inclusie de bepalingsdatum van de bloeddruk gebruikt. Opmerkelijk is dat bij sommige patiënten de startdatum van de ICPC-codering voor hypertensie al eerder bleek te zijn dan de datum van registratie van de eerste bloeddruk. Andersom waren er ook patiënten waarbij al lange tijd te hoge bloeddrukken werden gemeten, maar soms pas jaren later een episode voor hypertensie blijk te zijn aangemaakt. De geanalyseerde SBD en DBD zijn daarom mogelijk niet bij iedere patiënt de bloeddrukwaardes bij inclusie. Dit geldt tevens voor patiënten die al voor de startdatum van het onderzoek bekend waren met hypertensie en daarvoor behandeld werden. De voorspellende waarde van de SBD valt daarom te bediscussiëren. Er bleken in de groepen patiënten die een statine of anticoagulans gebruiken meer cardiovasculaire events te zijn ontwikkeld. Een opvallende bevinding is dat hoewel patiënten die een statine gebruiken meer risico blijken te hebben op cardiovasculaire events, de cardiovasculaire mortaliteit evenals de mortaliteit in het algemeen juist lager zijn in de groep 21