Elke tablet bevat 167,5 mg ranitidinehydrochloride overeenkomend met 150 mg ranitidine.

Transcriptie

1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Ranitidine Accord 150 mg, filmomhulde tabletten. Ranitidine Accord 300 mg, filmomhulde tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Ranitidine Accord 150 mg, filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 167,5 mg ranitidinehydrochloride overeenkomend met 150 mg ranitidine. Hulpstof met bekend effect: Elke filmomhulde tablet bevat mg ricinusolie. Ranitidine Accord 300 mg, filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 335,0 mg ranitidinehydrochloride overeenkomend met 300 mg ranitidine. Hulpstof met bekend effect: Elke filmomhulde tablet bevat mg ricinusolie. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Ranitidine Accord 150 mg, filmomhulde tabletten. Crème-gele ronde, biconvexe filmomhulde tabletten met een diameter van ongeveer 10 mm, met de opdruk IL op de ene kant en geen opdruk op de andere kant. Ranitidine Accord 300 mg, filmomhulde tabletten. Crème-gele ronde, biconvexe filmomhulde tabletten met een diameter van ongeveer 12,5 mm, met de opdruk II op de ene kant en geen opdruk op de andere kant. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Ranitidine 150 mg tabletten - Ulcus duodeni - Benigne ulcus ventriculi 1

2 - Langdurige behandeling van ulcera duodeni - Reflux-oesofagitis - Het Zollinger-Ellison syndroom Kinderen van 3 tot 18 jaar Korte-termijnbehandeling van ulcus pepticum Behandeling van gastro-oesofageale reflux, inclusief reflux-oesofagitis en de symptomatische behandeling van gastro-oesofageale reflux-ziekte. Ranitidine 300 mg tabletten - Ulcus duodeni - Benigne ulcus ventriculi - Reflux-oesofagitis - Het Zollinger-Ellison syndroom Kinderen van 3 tot 18 jaar Korte-termijnbehandeling van ulcus pepticum Behandeling van gastro-oesofageale reflux, inclusief reflux-oesofagitis en de symptomatische behandeling van gastro-oesofageale reflux-ziekte. 4.2 Dosering en wijze van toediening Ranitidine 150 mg tabletten Neem de tabletten in met wat vloeistof om ze door te slikken. Het is niet noodzakelijk de tabletten in te nemen bij de maaltijden. VOLWASSENEN (INCLUSIEF OUDEREN) / ADOLESCENTEN (12 JAAR EN OUDER) Voor volwassenen (inclusief ouderen) en adolescenten (12 jaar en ouder) met normale nierfunctie gelden de volgende doseringsrichtlijnen: VOOR ULCUS DUODENI EN BENIGNE ULCUS VENTRICULI 2 ranitidine 150 mg tabletten (= 300 mg ranitidine) na het avondeten of voor het slapen gaan. Of 1 ranitidine 150 mg tablet tweemaal daags, 1 s morgens en 1 s avonds. De duur van de behandeling is 4 weken. In de zeldzame gevallen dat de ulcus na 4 weken behandeling niet helemaal genezen is, dient de behandeling nogmaals 4 weken te worden voortgezet met dezelfde dosering. VOOR LANGDURIGE BEHANDELING VAN ULCUS DUODENI Bij patiënten die goed reageerden op een dergelijke korte behandeling, en slechts degenen met een voorgeschiedenis van recidiverende ulcera, kan de behandeling indien nodig worden voortgezet met 1 tablet ranitidine 150 mg per dag bij het slapen gaan. Deze patiënten dienen regelmatig endoscopisch onderzocht te worden. 2

3 VOOR REFLUX OESOFAGITIS 2 ranitidine 150 mg tabletten (= 300 mg ranitidine) na het avondeten of voor het slapen gaan. Of 1 ranitidine 150 mg tablet tweemaal daags, maximaal 8 weken lang indien noodzakelijk. PATIENTEN MET EEN ZEER HOGE MAAGZUURPRODUCTIE, BIJV. HET ZOLLINGER- ELLISON SYNDROOM moeten aanvankelijk worden behandeld met 1 ranitidine 150 mg tablet driemaal daags (= 450 mg ranitidine per dag). Indien nodig kan de dosering worden verhoogd tot 4-6 Ranitidine 150 mg tabletten per dag (= mg ranitidine per dag). Eventueel kunnen patiënten worden ingesteld op een hogere dosis (bijv mg per dag) als dat klinisch noodzakelijk wordt geacht. Dagelijkse doseringen tot 6 g ranitidine zijn toegepast. De doseringen kunnen onafhankelijk van de maaltijden worden ingenomen. Kinderen van 12 jaar en ouder Voor kinderen van 12 jaar en ouder wordt de dosis voor volwassenen gegeven. Kinderen van 3 tot 11 jaar en zwaarder dan 30 kg Zie rubriek 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Speciale patiëntenpopulaties. Acute behandeling van ulcus pepticum De aanbevolen orale dosis voor de behandeling van ulcus pepticum bij kinderen is 4-8 mg/kg/dag toegediend in twee giften, tot maximaal 300 mg ranitidine per dag gedurende 4 weken. Bij patiënten bij wie geen volledige genezing heeft plaatsgevonden, is nog eens 4 weken behandeling geïndiceerd omdat genezing meestal geschiedt na 8 weken behandeling. Gastro-oesofageale reflux De aanbevolen orale dosis voor de behandeling van gastro-oesofageale reflux bij kinderen is 5-10 mg/kg/dag toegediend in twee giften, met een maximumdosis van 600 mg (de maximumdosis is van toepassing op zware kinderen of adolescenten met ernstige symptomen). Neonaten De veiligheid en werkzaamheid bij pasgeborenen is niet vastgesteld. DOSERINGSADVIES VOOR PATIENTEN MET EEN GESTOORDE NIERFUNCTIE Bij patiënten met nierfunctiestoornis (creatinineklaring minder dan 50 ml/min) vindt accumulatie van ranitidine plaats wat leidt tot hoge plasmaconcentraties. Voor deze patiënten wordt een dagelijkse dosis van 150 mg aangeraden. Ranitidine is dialyseerbaar. Hemodialyse vermindert de bloedspiegels van ranitidine. Daarom moet bij patiënten die dialyse ondergaan, ranitidine na de dialyse worden toegediend. Ranitidine 300 mg tabletten Neem de tabletten in met wat vloeistof om ze door te slikken. Het is niet noodzakelijk de tabletten in te nemen bij de maaltijden. VOLWASSENEN (INCLUSIEF OUDEREN) / ADOLESCENTEN (12 JAAR EN OUDER) 3

4 Voor volwassenen (inclusief ouderen) en adolescenten (12 jaar en ouder) met normale nierfunctie gelden de volgende doseringsrichtlijnen: VOOR ULCUS DUODENI EN BENIGNE ULCUS VENTRICULI 1 tablet (= 300 mg ranitidine) na het avondeten of voor het slapen gaan. De duur van de behandeling is 4 weken. In de zeldzame gevallen dat de ulcus na 4 weken behandeling niet helemaal genezen is, dient de behandeling nogmaals 4 weken te worden voortgezet met dezelfde dosering. VOOR REFLUX OESOFAGITIS 1 ranitidine 300 mg tablet (= 300 mg ranitidine) na het avondeten of voor het slapengaan, maximaal 8 weken lang indien noodzakelijk. PATIENTEN MET EEN ZEER HOGE MAAGZUURPRODUCTIE, BIJV. HET ZOLLINGER- ELLISON SYNDROOM moeten aanvankelijk worden behandeld met 150 mg ranitidine driemaal daags (= 450 mg ranitidine per dag). Zo nodig mag de dosis worden verhoogd tot 2-3 ranitidine 300 mg tabletten driemaal daags (= mg ranitidine per dag). Eventueel kunnen patiënten worden ingesteld op een hogere dosis (bijv mg per dag) als dat klinisch noodzakelijk wordt geacht. Dagelijkse doseringen tot 6 g ranitidine zijn toegepast. Een dosis van 150 mg ranitidine kan niet worden gerealiseerd met Ranitidine Accord 300 mg, filmomhulde tabletten. Voor deze dosering dienen Ranitidine Accord 150 mg, filmomhulde tabletten te worden gebruikt. De doseringen kunnen onafhankelijk van de maaltijden worden ingenomen. Kinderen van 12 jaar en ouder Voor kinderen van 12 jaar en ouder wordt de dosis voor volwassenen gegeven. Kinderen van 3 tot 11 jaar en zwaarder dan 30 kg Zie rubriek 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Speciale patiëntenpopulaties. Acute behandeling van ulcus pepticum De aanbevolen orale dosis voor de behandeling van ulcus pepticum bij kinderen is 4-8 mg/kg/dag toegediend in twee giften, tot maximaal 300 mg ranitidine per dag gedurende 4 weken. Bij patiënten bij wie geen volledige genezing heeft plaatsgevonden, is nog eens 4 weken behandeling geïndiceerd omdat genezing meestal geschiedt na 8 weken behandeling. Gastro-oesofageale reflux De aanbevolen orale dosis voor de behandeling van gastro-oesofageale reflux bij kinderen is 5-10 mg/kg/dag toegediend in twee giften, met een maximumdosis van 600 mg (de maximumdosis is van toepassing op zware kinderen of adolescenten met ernstige symptomen). Neonaten De veiligheid en werkzaamheid bij pasgeborenen is niet vastgesteld. DOSERINGSADVIES VOOR PATIENTEN MET EEN GESTOORDE NIERFUNCTIE 4

5 Bij patiënten met nierfunctiestoornis (creatinineklaring minder dan 50 ml/min) vindt accumulatie van ranitidine plaats wat leidt tot hoge plasmaconcentraties. Voor deze patiënten wordt een dagelijkse dosis van 150 mg aangeraden. Ranitidine is dialyseerbaar. Hemodialyse vermindert de bloedspiegels van ranitidine. Daarom moet bij patiënten die dialyse ondergaan, ranitidine na de dialyse worden toegediend. 4.3 Contra-indicaties Ranitidine tabletten zijn gecontraïndiceerd bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor een of meer bestanddelen van het preparaat. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Kwaadaardige De mogelijkheid van een kwaadaardige aandoening dient voor de start van de behandeling uitgesloten te worden bij patiënten met maag ulcera omdat de behandeling met ranitidine symptomen van maagcarcinoom kan maskeren. Nierziekte Ranitidine wordt via de nieren uitgescheiden, dus de plasmaconcentraties van ranitidine zullen hoger zijn bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie moet de dosis worden verlaagd (zie rubriek 4.2). Zeldzame klinische meldingen wijzen erop dat ranitidine acute aanvallen van porfyrie kunnen veroorzaken. Patienten met een historie van acute intermitterende porfyrie dienen niet met ranitidine te warden behandeld. Bij patiënten zoals ouderen, personen met chronische longziektes, diabetes of patiënten met een aangetast immuunsysteem kan er een toegenomen risico op longontsteking zijn. Een grote epidemiologische studie liet een toegenomen risico zien op het ontwikkelen van buiten het ziekenhuis opgelopen longontsteking bij gebruikers van alleen ranitidine vergeleken met mensen die met de behandeling waren gestopt, met een waargenomen, aangepast relatief verhoogd risico van 1,82 (95% BI, 1,26-2,64). Het verdient aanbeveling om patiënten die tegelijkertijd niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen en ranitidine gebruiken, regelmatig te controleren. Dit geldt met name voor oudere patiënten en patiënten met een ulcus pepticum in de anamnese. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Ranitidine kan de absorptie, het metabolisme of de renale secretie van andere geneesmiddelen beïnvloeden. Door deze veranderde farmacokinetiek kan het nodig zijn de dosering van het andere geneesmiddel aan te passen, of de behandeling stop te zetten. 5

6 Interacties kunnen ontstaan door diverse mechanismen, waaronder: 1) Remming van het cytochroom P450-oxygenasesysteem met gemengde functie: Ranitidine versterkt in de gebruikelijke therapeutische doseringen de werking van geneesmiddelen niet, die door dit enzymsysteem worden geïnactiveerd, zoals diazepam, lidocaïne, phenytoïne, propranolol en theofylline. Er zijn veranderde protrombinetijden gemeld bij gebruik van coumarine-anticoagulantia (b.v. warfarine). Door de smalle therapeutische breedte wordt aanbevolen om nauwkeurig te controleren of de protrombinetijd langer of korter wordt tijdens gelijktijdige behandeling met ranitidine. 2) Rivaliserende tubulaire niersecretie: Aangezien ranitidine gedeeltelijk wordt geëlimineerd door het kationische systeem, kan dit de klaring beïnvloeden van andere geneesmiddelen die via deze weg geëlimineerd worden. Hoge doses ranitidine (zoals b.v. gebruikt wordt bij de behandeling van het Zollinger-Ellison syndroom) kunnen de excretie van procaïnamide en N-acetylprocaïnamide verminderen, resulterend in verhoogde plasmaspiegels van deze geneesmiddelen. 3) Wijziging in ph-waarde van de maag: De biologische beschikbaarheid van bepaalde geneesmiddelen kan veranderen. Dit kan ofwel een hogere absorptie tot gevolg hebben (bijv. triazolam, midazolam, glipizide), ofwel een lagere absorptie (bijv. ketoconazol, itraconazol, posaconazol, atazanavir, delaviridine, gefitnib). Er zijn geen aanwijzingen van een interactie tussen ranitidine en amoxicilline of metronidazol. Als hoge doses (2 gram) sucralfaat tegelijkertijd met ranitidine worden toegediend, kan de absorptie van ranitidine verminderd zijn. Dit effect treedt niet op als beide geneesmiddelen 2 uur na elkaar worden ingenomen. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens over de effecten van ranitidine op de vruchtbaarheid bij de mens. Er waren geen effecten op de vruchtbaarheid van mannetjes en vrouwtjes in dierstudies (zie rubriek 5.3). Zwangerschap Ranitidine passeert de placenta. Zoals elk geneesmiddel dient ranitidine tijdens de zwangerschap alleen te worden gebruikt indien het noodzakelijk wordt geacht. Borstvoeding Ranitidine wordt bij de mens in de moedermelk uitgescheiden. Net als andere geneesmiddelen mag ranitidine alleen tijdens de periode van borstvoeding worden gebruikt als dit noodzakelijk wordt geacht. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn geen gemelde effecten. 4.8 Bijwerkingen 6

7 De classificatie van bijwerkingen wordt als volgt aangegeven: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/ De frequenties van bijwerkingen zijn geschat op basis van spontane meldingen afkomstig uit postmarketing gegevens. Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer zelden: veranderingen in de bloedtelling (bijv. leukopenie, trombocytopenie). Deze zijn meestal reversibel. Agranulocytose of pancytopenie, soms met beenmerghypoplasie of -aplasie. Immuunsysteemaandoeningen Zelden: overgevoeligheidsreacties (zoals urticaria, angioneurotisch oedeem, koorts, bronchospasmen, hypotensie en pijn op de borst). Zeer zelden: anafylactische shock. Niet bekend: dyspneu Deze zijn soms gemeld na een enkele dosis. Psychische stoornissen Zeer zelden: reversibele geestelijke verwardheid, depressie en hallucinaties. Deze zijn met name bij ernstig zieke of oudere patiënten of bij patiënten met nefropathie gemeld. Zenuwstelselaandoeningen Zeer zelden: hoofdpijn (soms ernstig), duizeligheid en reversibele onwillekeurige bewegingsstoornissen. Oogaandoeningen Zeer zelden: reversibel wazig zien. Er zijn meldingen van wazig zien die een accommodatiestoornis suggereren. Hartaandoeningen Zeer zelden: net als met andere H2-receptorantagonisten bradycardie en AV-block en tachycardie (voor alle formulaties). Asystolie (alleen voor de injecteerbare formulatie) Bloedvataandoeningen Zeer zelden: vasculitis. Maagdarmstelselaandoeningen Zeer zelden: acute pancreatitis, diarree. Soms: buikpijn, obstipatie, misselijkheid (deze symptomen verbeteren meestal tijdens voortgezette behandeling). Lever- en galaandoeningen Zelden: voorbijgaande en reversibele veranderingen van de leverfunctietesten. Zeer zelden: hepatitis (hepatocellulair, hepatocanaliculair of gemengd) met of zonder geelzucht. Deze waren meestal reversibel. Huid- en onderhuidaandoeningen 7

8 Zelden: huiduitslag Zeer zelden: erythema multiforme, alopecia. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer zelden: skeletspierstelselaandoeningen zoals arthralgie en myalgie Nier- en urinewegaandoeningen Zeer zelden: acute interstitiële nefritis. Zelden: stijging van het plasmacreatinine (meestal licht; normaliseerde tijdens voortgezette behandeling). Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Zeer zelden: reversibele impotentie, borstsymptomen en borstaandoeningen (zoals gynaecomastie en galactoroe). Pediatrische patiënten: De veiligheid van ranitidine is beoordeeld bij kinderen van 0-16 jaar met aan maagzuur gerelateerde aandoeningen en werd over het algemeen goed verdragen met een profiel van bijwerkingen dat vergelijkbaar is met dat van volwassenen. Er zijn beperkte veiligheidsgegevens over de lange termijn beschikbaar, met name ten aanzien van groei en ontwikkeling. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Website: Overdosering Tekenen en symptomen Ranitidine heeft een zeer specifieke werking. Er worden geen speciale problemen verwacht na overdosering met ranitidineformulaties. Behandeling Zonodig dient symptomatische en ondersteunende behandeling te worden gegeven. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: H 2 -receptorantagonist. ATC-code: A02BA02. Ranitidine is een competitieve histamine H2-receptorantagonist. Het remt de basale maagzuursecretie en de maagzuursecretie die gestimuleerd wordt door bijvoorbeeld histamine, pentagastrine en voedsel. Ranitidine vermindert de hoeveelheid zuur en de hoeveelheid maagsap, en in mindere mate de hoeveelheid pepsine. 8

9 In twee onderzoeken waar bij therapeutische doses van ranitidine 150 mg tweemaal per dag gebruikt werden, was de maagzuursecretie gereduceerd met een gemiddelde van 63% resp. 69% in 24 uur, met reducties van 73% resp. 90% in de nachtelijke zuursecretie. In twee studies waarbij de aanbevolen dosering ter profylaxe van recidieven (150 mg s nachts) gebruikt werd, gaf ranitidine een gemiddelde reductie in maagzuursecretie van 42% resp. 69% in 24 uur. De maagzuursecretie werd gereduceerd met een gemiddelde van 50-60% in 24 uur na de therapeutische dosis van 300 mg ranitidine s nachts, terwijl de nachtelijke maagzuursecretie met ongeveer 90% werd gereduceerd. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie: Ranitidine wordt na orale toediening snel geabsorbeerd en bereikt maximale bloedconcentraties na gemiddeld 1,25-3 uur. De gemiddelde biologische beschikbaarheid van ranitidine in tabletvorm is ongeveer 50%, maar de interindividuele variatie van de biologische beschikbaarheid is groot en ligt bij één onderzoek tussen 28 en 76%. Distributie: De plasma-eiwitbinding bedraagt ongeveer 15%. Het schijnbare verdelingsvolume in volwassenen is 1,2-1,8 l/kg en in kinderen 2,5 l/kg. Na orale inname van 150 mg ranitidine in tabletvorm werden maximale plasmaspiegels van ongeveer 400 ng/ml bereikt, met een grote individuele variatie. Na twaalf uur waren de gemiddelde plasmaspiegels nog ca. 40 ng/ml. Na toediening van 300 mg ranitidine werden plasmaspiegels van ongeveer ng/ml bereikt. De plasmaconcentratie die nodig is voor 50% remming van de zuursecretie in volwassenen is over een aantal studies gemiddeld ng/ml. In een zeer geringe hoeveelheid komt ranitidine in de cerebrospinale vloeistof. Biotransformatie: Ranitidine wordt in de lever gemetaboliseerd tot ranitidine-n-oxide, N-desmethylranitidine, ranitidine- S-oxide en furaanzuur analoog. Eliminatie: Metingen van de totale klaring geven gemiddelde waarden van ml/min in volwassenen. In kinderen en adolescenten is een totale klaring van bijna 800 ml/min/1,73 m 2 gevonden, met een grote mate van spreiding. Binnen 24 uur na orale toediening wordt ranitidine via de nieren uitgescheiden, voor ongeveer 30% als onveranderd ranitidine, ten hoogste 6% als N-oxide, in geringe mate als gedemethyleerd ranitidine en in de vorm van S-oxide en als een furaanzuuranaloog. Bij patiënten met een normale nierfunctie wordt de renale excretie hoofdzakelijk bewerkstelligd door tubulaire secretie met een renale klaring van ongeveer ml/min. Daarnaast wordt ranitidine uitgescheiden via de gal. Speciale patiëntgroepen 9

10 Kinderen (3 jaar en ouder) Beperkte farmacokinetische gegevens hebben uitgewezen dat er geen significante verschillen zijn in de halfwaardetijd (bereik bij kinderen van 3 jaar en ouder: 1,7 2,2 uur) en plasmaklaring (bereik bij kinderen van 3 jaar en ouder: 9 22 ml/min/kg) tussen kinderen en gezonde volwassenen die oraal ranitidine krijgen na correctie voor het lichaamsgewicht. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek De preklinische gegevens uit conventioneel onderzoek over veiligheid, farmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeniteit en reproductietoxiciteit duiden niet op speciale risico s voor de mens. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Ranitidine Accord 150 mg, filmomhulde tabletten en Ranitidine Accord 300 mg, filmomhulde tabletten Tabletkern: microkristallijne cellulose (E640) croscarmellose natrium (E468) colloïdaal watervrij siliciumdioxide (E551) gezuiverd talk (E553b) magnesiumstearaat (E572) Tabletomhulling: hypromellose (E464) ricinusolie titaandioxide (E171) geel ijzeroxide (E172) gezuiverd talk (E553b). 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 10

11 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Ranitidine 150 mg en 300 mg tabletten zijn verpakt in aluminium doordrukstrips met 10 tabletten. Ranitidine 150 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen van 30,60 en 100 tabletten. Ranitidine 300 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 10,30,60 en 100 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere hantering Geen bijzondere vereisten. Niet-gebruikte tabletten of afvalmateriaal moet worden weggeworpen in overeenstemming met de plaatselijke vereisten 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Accord Healthcare Limited, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, Middlesex HA1 4HF, Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 150 mg: RVG mg: RVG DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 1 december 1999 Datum van laatste verlenging: 1 oktober DATUM VAN HERZIENING VAN DE SAMENVATTING Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubriek 9: 11 juli