RICHTLIJNEN ELEKTROLYTSTOORNISSEN

RICHTLIJNEN ELEKTROLYTSTOORNISSEN juni 2005

INHOUDSOPGAVE Voorwoord... Samenstelling werkgroep... NATRIUM... Richtlijn Hypernatriëmie... Samenvatting en aanbevelingen... Inleiding en definitie... Epidemiologie... Pathofysiologie... Presentatie en diagnostiek... Kardinale vragen... Behandeling... Correctiesnelheid... Advies van de werkgroep... Euvolemische hypernatriëmie... Hypovolemische hypernatriëmie... Hypervolemische hypernatriëmie... Meldingsverantwoordelijkheid van het ziekenhuis... Richtlijn Hyponatriëmie... Samenvatting en aanbevelingen... Inleiding en definitie... Epidemiologie... Pathofysiologie... Presentatie en diagnostiek... Kardinale vragen... Behandeling... Correctiesnelheid... Advies van de werkgroep... Behandelschema`s... SIADH, normaal kalium... SIADH met hypokaliëmie... Verminderd circulerend volume, geen oedeem... Verminderd effectief circulerend volume, met oedeem... Primaire polydipsie... Acute symptomatische hyponatriëmie door infusen... Acute symptomatische hyponatriëmie door irrigatievloeistof... Asymptomatische hyponatriëmie en gestabiliseerde symptomatische hyponatriëmie... Meldingsverantwoordelijkheid van het ziekenhuis... 2005-06, Nederlandsche Internisten Vereeniging 2

KALIUM... Richtlijn Hyperkaliëmie... Samenvatting en aanbevelingen... Inleiding en definitie... Epidemiologie... Pathofysiologie en oorzaken... Symptomen... Behandeling... Acute hyperkaliëmie... Advies van de werkgroep... Chronische hyperkaliëmie... Preventie en Ziekenhuisverantwoordelijkheden... Richtlijn Hypokaliëmie... Samenvatting en aanbevelingen... Inleiding en definitie... Epidemiologie... Pathofysiologie en oorzaken... Symptomen... Behandeling... Wie moet worden behandeld... Hoe moet worden behandeld... Advies van de werkgroep... Aanpak van symptomatische levensbedreigende hypokaliëmie... Symptomatische hypokaliëmie zonder levensbedreigende verschijnselen... Hypokaliëmie zonder symptomen... Diagnostiek van hypokaliëmie... Preventie en Ziekenhuisverantwoordelijkheden... 2005-06, Nederlandsche Internisten Vereeniging 3

Voorwoord De Richtlijnen Elektrolytstoornissen zijn tot stand gekomen in het kader van het programma `Ontwikkelen en implementeren van medisch-specialistische richtlijnen` van de Orde van Medisch Specialisten. De Nederlandsche Internisten Vereeniging (NIV) heeft dit onderwerp gekozen om richtlijnen voor te ontwikkelen, omdat elektrolytafwijkingen zeer frequent voorkomen bij de ziekenhuispopulatie en ernstige consequenties kunnen hebben. De keuze voor het onderwerp sluit aan bij de eerder ontwikkelde richtlijnen voor een aantal ziektebeelden uit de acute inwendige geneeskunde. Uit een inventarisatie van in Nederlandse opleidingsziekenhuizen aanwezige lokale of regionale protocollen en richtlijnen werden die onderwerpen gekozen waarvan frequent bleek dat er behoefte was aan een richtlijn. Doelstelling De richtlijnen behandelen het beleid bij volwassen patiënten met een hypo- of hypernatriëmie dan wel een hypo- of hyperkaliëmie. Richtlijngebruikers De richtlijnen zijn in de eerste plaats bedoeld voor internisten, maar kunnen ook door andere beroepsbeoefenaren die betrokken zijn bij de behandeling van deze patiënten worden gebruikt. De richtlijnen zijn opgesteld door een werkgroep bestaande uit internisten en een klinisch chemicus namens de Nederlandse Vereniging van Klinische Chemie. Onafhankelijkheid werkgroepleden De leden van de werkgroep hebben geen financieel of zakelijk belang bij het onderwerp van deze richtlijnen. Werkwijze werkgroep De werkgroep heeft besloten de richtlijnen te beperken tot afwijkingen van het natrium en het kalium. Uitgangsvragen waren met name: Welke elektrolytafwijkingen moeten acuut behandeld worden? Hoe snel moeten correcties plaatsvinden? Tot welk niveau moet gecorrigeerd worden; hoe kan worden voorkomen dat de behandeling doorschiet? Welke adviezen kunnen worden gegeven om elektrolytafwijkingen te voorkomen? Discussiepunten in de werkgroep waren met name de mate van détaillering van behandelingsadviezen en adviezen ten aanzien van controles. In Medline is alle literatuur na 1980 gezocht met als trefwoorden (symptomatic) hypo- en hypernatriëmie respectievelijk hypo- en hyperkaliëmie, met name therapy or treatment. Soms werd ook nog oudere literatuur gebruikt. 2005-06, Nederlandsche Internisten Vereeniging 4

De werkgroep stuitte tijdens dit onderzoek op het feit dat er over deze onderwerpen geen vergelijkende studies zijn betreffende diagnostiek of interventie die een bewijskracht A of B hebben (volgens indeling van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO). De richtlijn is gebaseerd op de pathofysiologie van de elektrolytafwijkingen, op observationele studies (bewijskracht C volgens indeling van het CBO) en op de mening van de werkgroepleden (bewijskracht D). In een vroegtijdig stadium is de hulp van de NIV leden ingeroepen door het organiseren van een goedbezocht discussie symposium tijdens de Internistendagen 2004 in Maastricht. Betekenis van de richtlijnen De richtlijnen zijn een leidraad voor de behandeling van patiënten met een hypo- of hypernatriëmie respectievelijk hypo- of hyperkaliëmie; het zijn geen voorschriften. In individuele gevallen kan het nodig of wenselijk zijn van de richtlijnen af te wijken. Herziening van de richtlijnen Uiterlijk vijf jaar na aanname van de richtlijnen zal worden beoordeeld of herziening van de richtlijnen nodig is. Indien op kortere termijn ontwikkelingen het noodzakelijk maken de richtlijnen te herzien, zal de geldigheid van de richtlijnen vervallen vóór de termijn van vijf jaar. Samenstelling van de werkgroep Dr. S.J. Hoorntje, internist, voorzitter, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven Dr. J.A.C.A. van Geelen, internist, Medisch Centrum Alkmaar, Alkmaar Dr. A.B.M. Geers, internist, St Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein Prof. dr. H.A. Koomans, internist, UMC Utrecht, Utrecht Dr. J.L.C.M. van Saase, internist, Erasmus MC, Rotterdam Mw. A.T.M. Jorna, internist, coördinator namens de Commissie Richtlijnontwikkeling NIV Dr. P. Bijster, Medisch Laboratorium Noord, Groningen; geraadpleegde deskundige namens de Nederlandse Vereniging van Klinische Chemie 2005-06, Nederlandsche Internisten Vereeniging 5

NATRIUM Water beweegt vrij door de celmembranen met als gevolg een osmotisch evenwicht tussen het extra- en intracellulaire compartiment. Omdat het natrium zich voor het allergrootste deel extracellulair bevindt, bepaalt de hoeveelheid natrium het extracellulaire volume. Een verstoring van de natriumbalans resulteert door rechtstreekse verandering van het extracellulaire volume (ECV) in hypo- of hypervolemie. De natriumbalans wordt uiteindelijk geëffectueerd via de nier. Een verandering van de plasma natriumconcentratie reflecteert een verstoring van de waterhomeostase. De waterhuishouding wordt vooral bepaald door het dorstgevoel en de renale werking van het ADH. In het navolgende worden de kliniek, pathofysiologie, diagnostiek en vooral de behandeling besproken van veranderingen van de plasma natriumconcentratie. De hypernatriëmie kenmerkt zich door een inkrimping van het intracellulaire volume, terwijl de hyponatriëmie zich kenmerkt door cellulaire overhydratie; beide ontstaan door verstoringen van de waterhomeostase. Het watergehalte van het lichaam is onderhevig aan osmoregulatie. De verhouding tussen het totale uitwisselbare natrium plus kalium en het totale lichaamswater bepaalt de lichaamsosmolaliteit. De plasma-natriumconcentratie is een directe maat van deze verhouding en daarmee de indicator van de lichaamsosmolaliteit. In de ventrale hypothalamus bevinden zich osmoreceptoren die de paraventriculaire en supraoptische kernen stimuleren tot synthese van vasopressine (ADH), dat vervolgens via de neurohypofyse wordt gesecerneerd. De vasopressine bindt zich in de verzamelbuisjes van de nier aan V2 receptoren in de basolaterale membraan van de tubuluscel. Via activatie van adenylate-cyclase vindt insertie van aquaporine-2 kanalen plaats in de luminale membraan en op deze manier wordt de waterdoorgankelijkheid bepaald. Opmerkelijk is dat ook de doorgankelijkheid van ureum in de verzamelbuisjes der juxtamedullaire nefronen afhankelijk is van vasopressine. Een stijging van de plasma-osmolaliteit van 1% (boven 280 mosmol/l) zet dit gevoelige systeem reeds aan. In de nabijheid van, doch anatomisch gescheiden van de osmoreceptoren bevinden zich in het organum vasculosum van de derde ventrikel dorstreceptoren. Deze reageren op een geringe verdere toename van de plasma-osmolaliteit en dwingen tot water opname. Er bestaat dus een dubbel verdedigingsmechanisme tegen dreigende hypernatriëmie. Hoewel de osmoregulatie prevaleert boven volumeregulatie bestaan er interacties tussen beide. Hypotensie en hypovolemie stimuleren het dorstcentrum via angiotensine II, maar de drempel voor het angiotensine II ligt veel hoger dan die voor veranderingen van de osmolaliteit. Daarnaast bestaan er ook niet-osmotische prikkels die kunnen aanzetten tot vasopressine secretie zoals pijn, emotionele stress, misselijkheid en farmaca. De gevoeligheid van de osmoregulatie is zodanig dat de plasma-osmolaliteit gehandhaafd blijft tussen 280 en 290 mosmol/l. Behalve een intact sensorium en een intacte hypothalame-hypofysaire as is ook een intact concentrerend vermogen van de nier als targetorgaan vereist om hypernatriëmie te voorkomen. Hypernatriëmie kan alleen ontstaan door verlies van hypotoon vocht in combinatie met onvoldoende wateropname. 2005-06, Nederlandsche Internisten Vereeniging 6

In een evenwichtssituatie is de opname van water gelijk aan de afgifte. Via vast voedsel wordt per dag 750 ml water opgenomen. Daarnaast komt er via de stofwisseling dagelijks 350 ml water beschikbaar. Daartegenover staat dat er per dag ongeveer 1000 ml water verloren gaat via de perspiratio insensibilis en tenminste 100 ml via de tractus digestivus. Dit resulteert weliswaar in een nulbalans maar er is ook nog sprake van een obligaat renaal waterverlies van ongeveer 400 ml bij een maximale concentratie van de urine. Dit moet worden gecompenseerd door het drinken van tenminste 400 ml water. De nier is in staat de urine-osmolaliteit te variëren tussen 50 en 1200 mosmol/l door het effect van vasopressine op de verzamelbuisjes. Een maximaal concentrerend vermogen kan alleen maar tot stand komen als aan twee andere voorwaarden wordt voldaan. In de eerste plaats moet er een voldoende hoge GFR aanwezig zijn voor adequate distal delivery, en in de tweede plaats moet een selectieve reabsorbtie van NaCl in het ascenderende been van de lis van Henle resulteren in een hoge osmotische druk van het niermerg ter hoogte van de mergpapillen. Ureum draagt door een multiplicatiemechanisme onder invloed van ADH voor de helft bij in de osmolaliteit van het niermerg. Het is eenvoudig in te zien hoe bijvoorbeeld een verminderde GFR als gevolg van dehydratie, of tubulusdisfunctie door lisdiuretica dit mechanisme kunnen verstoren. Ureum is een ineffectief osmol en draagt weliswaar bij aan de osmolaliteit, is mede bepalend voor het minimale obligate urinevolume, maar draagt niet bij aan de toniciteit van de urine. De natrium- en kaliumconcentratie in de urine (x 2) reflecteert de toniciteit van de urine, ofwel de effectieve osmolaliteit. De urine is namelijk hypotoon ten opzichte van plasma indien u[na + K] < pna. Het urine Chloride is onder sommige omstandigheden een betere maat voor de volume status dan het urine Natrium, maar het heeft geen toegevoegde waarde om de toniciteit-balans te bepalen, reden waarom het in de richtlijn is weggelaten. Elektrolyten dragen doorgaans voor de helft bij in de urine-osmolaliteit (ureum voor de andere helft), doch er is een grote variatie van 22% (b.v. bij gedecompenseerde levercirrose) tot 94% (b.v. na furosemide toediening). 2005-06, Nederlandsche Internisten Vereeniging 7

Richtlijn Hypernatriëmie Samenvatting (tevens op kaart) 5 Hypernatriëmie Na en H 2 O verlies H 2 O verlies Na toevoeging Laag totaal lichaams Na Normaal totaal lichaams Na Toegenomen totaal lichaams Na Renale verliezen - diuretica, osmotisch - post-obstructie - intrinsieke nierziekte Extrarenale verliezen Huid - verbranding - transpireren Tractus digestivus - diarree - fistels Renale verliezen - centrale DI - nefrogene DI - hypodipsie Extrarenale verliezen Insensibel verlies - huid - longen Conn, Cushing Zout of bicarbonaat toediening uosmol posmol una > 20 uosmol > posmol una < 10 uosmol < posmol variabel una uosmol > posmol variabel una una > 20 R/ hypotoon zout R/ water (glucose 5%) R/ water en diuretica 2005-06, Nederlandsche Internisten Vereeniging 8

Behandeling Hypernatriëmie (kaart) Iedere hypernatriëmie boven 152 mmol/l moet worden behandeld. Maak onderscheid in - acute (snel ontstaan) of symptomatische hypernatriëmie: snelle correctie: 1 à 2 mmol/l/uur - chronische of asymptomatische hypernatriëmie: langzame correctie: 8 mmol/l/24 uur Deel in op grond van klinische gegevens (bloeddruk, orthostase, CVD, turgor) in - euvolemische hypernatriëmie: alleen verlies van water - hypovolemische hypernatriëmie: verlies van water en zout - hypervolemische hypernatriëmie: teveel aan water en zout Monitor urineproductie, elektrolyten en osmolaliteit in bloed en urine op tijdstip 0, 3 en 6 uur. Rehydreer bij voorkeur via de enterale route; indien onmogelijk kiezen uit infuus: Glucose 5%, glucose/zout 0.45% (Na = 77 mmol/l), of NaCl 0.9% (Na = 154 mmol/l.) Stel, indien mogelijk, causale therapie in (b.v. ddavp toediening). Bereken de hoeveelheid water die nodig is om het tekort aan te vullen volgens: 0,6BW(pNa/140 1) en Bepaal de elektrolytvrije waterklaring volgens: C H2Oe = urineflow (1 u[na+k]/pna) Euvolemische hypernatriëmie Start H 2 O per sonde of infuus glucose 5%: indien asymptomatisch, correctiesnelheid 8 mmol/l/dag. Berekening: 0.6BW(pNa/[pNa-8] - 1) per 24 uur. Indien symptomatisch: 3 x zoveel. Bepaal na 3 uur elektrolytvrije waterklaring en tel dat volume op bij het infuus. Bepaal na 6 uur opnieuw de parameters en pas de infuussnelheid aan indien u[na + K] meer dan 15 mmol/l afwijkt van pna. Streef voor het eerste etmaal naar een correctie van hooguit 12 mmol/l. Hypovolemische hypernatriëmie Herstel eerst de circulatie met NaCl 0.9%: 1 liter per uur. -Als na 3 uur uosmol > 700 en una < 10 zijn, is er sprake van extrarenale verliezen met adequate renale respons. Therapie: coupeer deze verliezen. -Als er na 3 uur isosthenurie is, is er sprake van: renaal verlies (b.v. osmotische diurese.) Therapie: elimineer osmotisch agens, of tracht anderszins het concentrerend vermogen te herstellen. Schakel over op glucose/zout 0.45% (bestaat voor de helft uit vrij water). Berekening hoeveelheid per uur: tweemaal 0.6BW(pNa/[pNa-8] - 1) / 24. Wanneer de urine hypotoon is, moet de elektrolytvrije waterklaring worden opgeteld bij het infuus. Corrigeer eventueel bestaande hypokaliëmie. Toevoegen van kalium aan het infuus vermindert de hoeveelheid vrij water daarin. 2005-06, Nederlandsche Internisten Vereeniging 9

Overweeg enterale suppletie. Bepaal na 6 uur opnieuw de parameters en pas de infuussnelheid aan op geleide van de extrarenale dan wel renale verliezen. Corrigeer met de factor pna/ u[na + K]. Hypervolemische hypernatriëmie Dien furosemide toe en start tegelijk een infuus met glucose 5%. Toedieningssnelheid per uur is: 0.6BW(pNa/[pNa-8] - 1) / 24. De diurese zal fors en aanvankelijk isostheen zijn. Controleer na 3 en na 6 uur diurese, osmolaliteit en elektrolyten in bloed en urine. Pas de infuussnelheid aan met een factor pna/ u[na + K]. Overweeg hemodialyse bij ernstige overvulling en slechte nierfunctie. Richtlijn hypernatriëmie alarmering in het ziekenhuis Het laboratorium dient iedere (nieuwe) plasma-na-waarde > 152 mmol/l mondeling (telefonisch) door te geven aan de behandelend arts. 2005-06, Nederlandsche Internisten Vereeniging 10

Hypernatriëmie Inleiding en definitie Hypernatriëmie is gedefinieerd als een plasma natriumconcentratie (pna) > 145 mmol/l. De elektrolytafwijking duidt op een water tekort in het intracellulaire volume (ICV). Bij acuut optredende hypernatriëmie correspondeert de procentuele stijging van pna met de procentuele inkrimping van het ICV en deze verstoring is verantwoordelijk voor de cerebrale symptomatologie. Bij hypernatriëmie kan er sprake zijn van zowel een te hoog als een te laag gehalte aan totaal lichaamsnatrium. In het eerste geval is het extracellulaire volume (ECV) geëxpandeerd en is de patiënt klinisch overvuld. In het laatste geval is het ECV gekrompen en is de patiënt ondervuld. De toestand van het ECV moet overigens aan de hand van klinische parameters worden vastgesteld en valt niet te herleiden uit elektrolytconcentraties in het plasma. 1 Netto verlies van water heeft slechts geringe gevolgen voor het plasmavolume (PV). Slechts 7% van het water tekort komt dus ten koste van het PV, hetgeen doorgaans klinisch niet detecteerbaar is. Op grond van bovenstaande overwegingen kan hypernatriëmie onderverdeeld worden (zie Figuur 1): 2 -hypovolemisch: verlies van water en zout -euvolemisch: verlies van uitsluitend water -hypervolemisch: excessieve toediening van natrium Ernstige hypernatriëmie wordt gedefinieerd als een symptomatische hypernatriëmie, of (arbitrair) als een pna > 160 mmol/l. Epidemiologie Het is lastig om een algemene uitspraak te doen over de incidentie van (klinische) hypernatriëmie, omdat definities en omstandigheden nogal verschillen tussen studies. Toch schat men dat hypernatriëmie ongeveer 5 maal minder vaak voorkomt dan hyponatriëmie. De meeste studies melden een prevalentie van 0.5 tot 3%. Palevsky meldt in zijn overzicht een hoge mortaliteit van 40 tot 60%. 3,4 De sterfte was overigens meestal gerelateerd aan onderliggende pathologie en niet in eerste instantie aan de hypernatriëmie. De belangrijkste groep patiënten in bovenstaande studies waren reeds gehospitaliseerde patiënten. Hun gemiddelde leeftijd verschilde niet met die van de overige ziekenhuispopulatie. Een niet optimaal vochtbeleid speelde een rol in de pathogenese. Er was eveneens vrijwel altijd sprake van een renale concentratie stoornis door diuretica gebruik, osmotische agentia (verhoogde ureumuitscheiding bij katabolie, glucosurie) of nierinsufficiëntie. Bovendien was er steeds sprake van onvoldoende toegang tot een waterbron b.v. door intubatie of een gestoord bewustzijn. De belangrijkste risico groepen bij wie hypernatriëmie kan optreden bleken te zijn: geriatrische patiënten, neonaten, zwangeren, patiënten met diabetes, polyurie, brandwonden, non-secretoire diarree of diureticagebruik en patiënten met sondevoeding. Uiteindelijk behoren alle patiënten met neurologische stoornissen of /een verminderd bewustzijn tot de risicogroep. 5-8 2005-06, Nederlandsche Internisten Vereeniging 11

Een minderheid van de poliklinische patiënten met een hypernatriëmie betrof geriatrische patiënten die zich presenteerden met een hypernatriëmie t.g.v. dehydratie. Infecties waren hier doorgaans het uitlokkend moment. Opvallend genoeg zijn patiënten met diabetes insipidus onder stabiele omstandigheden normonatriëmisch. In de diverse boven aangehaalde studies vormen zij dan ook een minderheid van de gevallen van hypernatriëmie. Juist onder belastende omstandigheden lopen deze patiënten evenwel een verhoogd risico onvoldoende water op te nemen. Bij ongeveer 10% van de populatie patiënten met een centrale diabetes insipidus is er tevens sprake van een primaire hypodipsie o.b.v. een hypothalame afwijking (essentiële hypernatriëmie). Deze zeldzame patiënten zijn chronisch hypernatriëmisch en moeilijk te behandelen. 9,10 Pathofysiologie Hypernatriëmie ontstaat in principe door verlies van zuiver water, door hypovolemische dehydratie waarbij het verlies van water meer uitgesproken is dan dat van natrium en als gevolg van het binnen krijgen van hypertone zoutconcentraties (meestal iatrogeen). De belangrijkste oorzaken van hypernatriëmie zijn samengevat in Tabel I. Hypernatriëmie veroorzaakt celkrimp. Een plotse cellulaire dehydratie veroorzaakt inkrimping in het cerebrum en daarmee tractie en mogelijk ruptureren van subdurale bloedvaten. Klinisch uit hypernatriëmie zich in onrust, prikkelbaarheid, spierschokken, hyperreflexie, spasmen en sopor (Tabel II). Ook koorts en nausea kunnen optreden. Bij snel ontstaan kan focale neurologische uitval optreden evenals convulsies en coma. 11 Centrale myelinolyse is een beruchte complicatie, en klinisch en pathofysiologisch identiek aan het beeld dat is beschreven bij een te snelle correctie van hyponatriëmie (osmotisch demyelinisatie syndroom, ODS). 12 Hersencellen beschikken over een snel (in de loop van uren) adaptatie mechanisme door influx van elektrolyten, en over een langzaam (in de loop van dagen) adaptatiemechanisme door productie van idiogene osmolen (aminozuren, polyolen en methylamines). 13 Omgekeerd raken ze sommige van deze stoffen snel en andere (met name myoinositol) pas weer langzaam kwijt bij correctie van de hypernatriëmie. 14,15 In de chronische setting moet derhalve de snelheid van correctie afgestemd worden op juist dit trage adaptatiemechanisme om hersenoedeem en convulsies te voorkomen. Uit bovenstaande blijkt dat sneller gecorrigeerd mag worden naarmate er minder hersenadaptatie plaats vond. Daarom wordt onderscheid gemaakt tussen chronische en acute hypernatriëmie. Als tijdsduur voor maximale adaptatie kan men per dag een stijging van de pna van 12 mmol/l aanhouden. Hypernatriëmie kan dus chronisch beschouwd worden als de concentratiestijging minder dan 12 mmol/l/dag bedraagt, d.w.z. als na 1 dag een maximale waarde bereikt is van 152 mmol/l, na 2 dagen 164 mmol/l enz. Uiteraard is dit arbitrair, en moet men vooral ook afgaan op neurologische symptomen. Zijn deze aanwezig, dan moet men (ongeacht de pna waarde) er vanuit gaan dat de adaptatie niet voldoende is, en moet men dus (althans een deel) snel corrigeren. 2005-06, Nederlandsche Internisten Vereeniging 12

Tabel I Oorzaken van hypernatriëmie Zuiver watertekort Primaire hypodipsie (laesie hypothalamus) Secundaire hypodipsie (verminderde perceptie of beperkte toegang tot waterbron) Centrale diabetes insipidus Nefrogene diabetes insipidus Insensibel vochtverlies (respiratoir of via de huid) zonder suppletie Hypovolemische hypernatriëmie - Renaal verlies: Diuretica Osmotische agentia (glucose, mannitol, ureum) Postobstructief en herstelfase van tubulusnecrose Elektrolytstoornissen: hypokaliëmie en hypercalciëmie Intrinsieke nieraandoeningen met concentratiestoornis - Enteraal verlies: Braken en nasogastrische drains Diarree en laxantia effecten Enterocutane fistels - Cutaan verlies: Brandwonden Excessief transpireren Natriumoverschot Behandeling van polyurie met een infuus met een hogere natriumconcentratie dan urine Infusen van hypertoon zout of Natriumbicarbonaat. Syndroom van Cushing, syndroom van Conn Zeewater ingestie Zouttabletten als emeticum Hoge intraveneuze doseringen ticarcilline, carbenicilline Hypertone voeding (neonaten) Hypertoon dialysaat Tabel II Symptomen van hypernatriëmie Hevige dorst Verminderd bewustzijn Prikkelbaarheid Convulsies Focale neurologische uitval Spierspasticiteit Koorts Misselijkheid en braken Orthostase Coma 2005-06, Nederlandsche Internisten Vereeniging 13

Presentatie en diagnostiek Anamnese De anamnese kan belangrijke aanwijzingen geven bij patiënten met polyurie en polydipsie. De polyurie bij diabetes insipidus (b.v. na een trauma) ontstaat meestal abrupt in tegenstelling tot de patiënten met een primaire polydipsie. Deze patiënten neigen eerder tot hyponatriëmie en tonen in de loop van het etmaal grote fluctuaties in wateropname en urineproductie. Gebruik van bepaalde farmaca kan leiden tot nefrogene diabetes insipidus (tabel III). Sommige nieraandoeningen predisponeren tot concentratie defecten zoals cystennieren, analgetica-nefropathie, sickle cell ziekte, amyloïdose en pyelonefritis. Ook de herstelfase van een tubulusnecrose en een opgeheven afvloedbelemmering worden gekenmerkt door polyurie met risico van hypovolemische hypernatriëmie. Langer bestaande elektrolytstoornissen zoals hypercalciëmie en hypokaliëmie geven aanleiding tot tubulaire concentratiestoornissen. Tenslotte geeft de anamnese aanwijzingen over eventuele osmotische belasting zoals voorkomt bij diabetes mellitus of eiwitrijke voeding. Tabel III Oorzaken van diabetes insipidus Centraal Erfelijk (o.a. Wolfram syndroom) Verkregen - schedeltrauma - posthypofysectomie - tumoren suprasellair/intrasellair (craniofaryngeoom, meningeoom, cyste, metastasen) - granulomen (sarcoïdose, M. Wegener, histiocytose) - immunologisch (polyglandulair syndroom, lupus erythematosus, Guillain Barré syndroom) - infecties (tuberculose, syfilis, meningo-encefalitis, toxoplasmose) - vasculaire afwijkingen (aneurysmata, trombose, postpartum) Nefrogeen Chronische nieraandoeningen: - genetisch bepaald: V2 receptor en aquaporine-2 mutaties - cystennieren - amyloïdose, myeloomnier - sikkelcel-nefropathie, analgetica-nefropathie, M. Sjögren - afvloedbelemmering ureteren - hypokaliëmie, hypercalciëmie - preterminale nierinsufficiëntie Geneesmiddelen: - lithium, - foscarnet - demeclocycline, amfotericine - alcohol Dieet stoornissen - excessief water drinken - sterk verminderde intake van zout en eiwitten Zwangerschap (vasopressinase uit placenta) 2005-06, Nederlandsche Internisten Vereeniging 14

Omdat bij een belangrijke groep patiënten de hypernatriëmie in het ziekenhuis ontstaat, is het van belang om te trachten zo volledig mogelijk geïnformeerd te raken over de balans van water en zout in de voorafgaande periode. Het consequent hanteren van vochtlijsten, input- en outputregistraties, dagelijkse gewichtsveranderingen en verpleegkundige observaties kan belangrijke aanwijzingen geven. Fysische diagnostiek Het lichamelijk onderzoek spitst zich toe op neurologische afwijkingen die gepaard kunnen gaan met verminderd bewustzijn of verminderde wateropname (zoals bij voorbeeld bij een chronisch subduraal hematoom). Onderscheid tussen hypovolemische, euvolemische of hypervolemische hypernatriëmie vergt een beoordeling van de vullingstoestand van het ECV d.m.v. meting van centraal veneuze druk (CVD), turgor, bloeddruk en vooral orthostase effect. Overigens is dit onderscheid op basis van fysische diagnostiek zonder invasieve metingen matig betrouwbaar. De belangrijkste symptomen zijn samengevat in Tabel II. Laboratoriumonderzoek Door middel van aanvullend laboratoriumonderzoek moet worden vastgesteld of er sprake is van een concentratiedefect in de nier. Zo mag worden verwacht dat extrarenaal verlies van water en zout resulteert in de productie van een maximaal geconcentreerde urine (uosmol > 700 en una < 10 mmol/l). 16-18 Tijdens de correctiefase is frequente monitoring aan de hand van laboratoriumbepalingen noodzakelijk. Hiervoor is meten van pna, pk, pureum, pkreatinine, purinezuur, pglucose, posmol, Ht, en una, uk, uosmol en diurese vereist (zie verder onder behandeling). Kardinale vragen Voor instelling van de behandeling is het van belang systematisch een vragenlijstje af te lopen. De volgende 7 vragen zijn in dit opzicht belangrijk. 19 1. Wat belette de opname van water, respectievelijk het niet toegeven aan de dorstprikkel? Dit impliceert een neurologische evaluatie. 2. Is het effectief circulerend volume laag, normaal of hoog? bloeddruk, FE Na, ureum, urinezuur. 3. Is het concentrerend vermogen van de nier intact? uosmol. 4. Zijn er andere elektrolytafwijkingen? pk, pca, phco 3, pcl. En vervolgens, t.a.v. snelheid van handelen 5. Ontstond de afwijking acuut of is het chronisch? Zijn er neurologische symptomen, en zijn deze toe te schrijven aan de hypernatriëmie? Dit is waarschijnlijker wanneer de hypernatriëmie snel ontstaat (sneller stijgen pna dan 12 mmol/l per dag) of ernstig is (pna > 160 mmol/l). Vragen die men zich in ieder geval zal moeten stellen tijdens behandeling zijn 6. Verloopt de adaptatie van de nier volgens verwachting? 7. Indien afwijkend: welke etiologie? Dit impliceert een behandeling van het onderliggend lijden c.q. persisterend water verlies. 2005-06, Nederlandsche Internisten Vereeniging 15

Behandeling Er zijn geen prospectieve gerandomiseerde studies beschikbaar waarin het effect van verschillende therapeutische benaderingen bij de behandeling van hypernatriëmie met elkaar is vergeleken. Een uitzondering hierop zijn enkele studies over rehydratie schema s bij kinderen. 20,21 Voor alle aangehaalde referenties geldt derhalve in termen van evidence-based medicine een bewijsniveau C (niet vergelijkend onderzoek) of D (expert opinion). Voor het therapiegedeelte wordt in deze richtlijn vooral verwezen naar een aantal didactisch relevante publicaties. Er is een belangrijke plaats voor preventie. Het belang hiervan is groot voor de prognostisch ongunstige categorie van de patiënten bij wie hypernatriëmie tijdens de opname ontstaat. 22 Protocollair werken (b.v. bij diabetische ontregeling) en het hanteren van een beperkt arsenaal infuusvloeistoffen kan de benadering vereenvoudigen en daarmee een bijdrage leveren aan preventie. Correctiesnelheid Advies van de werkgroep Ernstige of snel ontstane hypernatriëmie kan tot blijvende hersenschade of de dood leiden. Daarom is ieder het erover eens dat symptomatische hypernatriëmie snel (althans initieel) moet worden behandeld. Over de gewenste snelheid is (als bij hyponatriëmie) uitvoerig (dier)experimenteel onderzoek gepubliceerd; prospectief humaan onderzoek is evenwel niet voorhanden. De huidige opvatting met betrekking tot de behandeling is conservatief; vrij algemeen wordt een correctiesnelheid van maximaal 8 mmol/l/dag geadviseerd. 23,24 Acute symptomatische hypernatriëmie moet in de eerste uren echter sneller gecorrigeerd worden: 1 2 mmol/l/uur tot de patiënt uit de problemen is. Het advies over de correctiesnelheid is conservatief, omdat -de behandeling gemakkelijk zijn doel voorbij schiet (foute berekening, schatting, meting, of infuusfouten) -slechts een beperkte correctie nodig is (~ 5%) om acute symptomen weg te nemen. De door ons voorgestelde gefaseerde benadering biedt mogelijkheid tot correctie na 3 en na 6 uur. Koerscorrecties zullen moeten berusten op rationele overwegingen en pathofysiologisch inzicht. De voorgestelde voorzichtige correctiesnelheid van 8 mmol/l/dag biedt daarvoor voldoende marge. Subtielere berekeningen op basis van een separate balans van water en zout of osmolentelling kunnen uitkomst bieden maar lijken in de acute situatie niet altijd goed uitvoerbaar omdat een nauwkeurig inzicht in de balans van input en output voorhanden moet zijn. 25 Complexere formules lijken van twijfelachtig nut omdat er nog immer een foutenmarge van enkele millimolen in schuilt. 26,27 Welke methode men ook gebruikt, de daling van pna zal soms afwijken van de verwachting. Hiervoor zijn meerdere redenen aan te voeren. In de eerste plaats berust de vaststelling van ICV en ECV volumina op schatting. Bij ernstige hypernatriëmie wordt het totale lichaamswater (total body water, TBW) beter benaderd met 0.5BW (body weight) voor mannen en 0.4BW voor vrouwen. De omvang en samenstelling van extrarenale verliezen zijn meestal evenmin nauwkeurig te taxeren. 2005-06, Nederlandsche Internisten Vereeniging 16

In de tweede plaats heeft men niet altijd te maken met een enkelvoudig regelsysteem van osmoregulatie. Tijdens de behandeling zal ook de volumeregulatie een rol gaan spelen met invloeden van het RAAS, atrial natriuretic factor en sympathicotonus; al deze factoren bepalen mede de snelheid van herstel. Ook speelt co-morbiditeit vaak een belangrijke rol bij het herstel van het milieu intérieur (b.v. gestoorde glomerulaire filtratiesnelheid GFR, diabetes). 28-30 Het doel van de therapie is een symptomatische patiënt snel uit de problemen te krijgen. Hiervoor is in de acute fase een expansie van het ICV van 5% toereikend. Dit wordt gerealiseerd door P Na in de eerste 3 uur 1 à 2 mmol/l/uur te laten dalen. Na deze fase moet een langzame correctie nagestreefd worden van 8 mmol/l/dag. De acute symptomatische hypernatriëmische patiënt moet bij voorkeur gedurende de eerste 24 uur op een bewakingsafdeling worden geobserveerd. Daar kan een gefaseerd behandelingsschema worden gerealiseerd, met herevaluatie op gezette tijden (cito bepalingen). Startpunt van de behandeling is een vaststelling van het watertekort. Het water tekort van het lichaam kan eenvoudig berekend worden: Omwille van de uniformiteit en ter voorkoming van verwarring lijkt het zinvol steeds ervan uit te gaan dat actueel lichaamswater bekend is. Dit impliceert dat de patient recent gewogen kon worden. In de uitgangsformulering wordt dus steeds het normale lichaamswater als de onbekende, te berekenen parameter voorgesteld. Bij evidente dehydratie is het bovendien aan te bevelen om voor mannen 0.5 BW en voor vrouwen 0.4 BW aan te houden. Actueel lichaamswater x Actuele pna = Normaal lichaamswater x Normale pna. Derhalve geldt: TBW norm = pna act /pna norm x TBW act De waterbalans = TBW act - TBW norm (negatief). Voor behandeling wordt een keuze gemaakt uit de meest gangbare therapeutische agentia, te weten: - water, toe te dienen per os of per sonde (indien er geen aspiratiegevaar bestaat). - infuus glucose 5%. - infuus glucose/zout 0.45% ([Na + ]= 77 mmol/l). - infuus NaCl 0.9% (Na + = [154] mmol/l). - ampullen KCl van 1 gram (13.5 mmol). Euvolemische hypernatriëmie: zuiver watertekort Deze situatie kan zich voordoen door extrarenale waterverliezen met een ongestoorde natriumbalans. una is variabel als er geen manifeste ondervulling bestaat. Osmotische diarree, excessieve perspiratie en brandwonden kunnen geassocieerd zijn met een euvolemische hypernatriëmie. Vaker zal het patiënten betreffen met renaal verlies van water door een onvoldoende werking van het ADH. Dit kan het gevolg zijn van een intrinsiek concentratiedefect in de nier of een centrale diabetes insipidus. Kenmerkend is een polyurie met een lage una. Er is sprake van een grote elektrolytvrije waterklaring. Hypernatriëmie ontstaat zodra de wateropname tekortschiet. Het watertekort laat zich eenvoudig berekenen. 2005-06, Nederlandsche Internisten Vereeniging 17

Als voorbeeld wordt gekozen: Een man van 75 kg en een pna van 160 mmol/l. ICV = 30 L, ECV = 15 L, PV = 3 L. Deficit = 0.6BW(pNa/140-1) = 45(160/140-1) = 6.4 liter De afname van PV bedraagt slechts 450 ml. Fase 1: initiële noodzakelijke behandeling De na te streven daling van pna in het eerste etmaal mag slechts 8 mmol/l bedragen. Bereken het watertekort dat in het eerste etmaal aangevuld moet worden: 0.6BW(pNa/[pNa-8] - 1). De daarvoor benodigde hoeveelheid water is: 45(160/152-1) = 2.4 liter, overeenkomend met een infuussnelheid van 100 ml glucose 5% per uur. Enterale toediening van H 2 O verdient echter de voorkeur (mits getolereerd). Bij manifeste neurologische verschijnselen moet de infuussnelheid gedurende de eerste 3 uren verhoogd worden tot 300 ml/uur. Aangezien de maximale metabole glucosecapaciteit van het lichaam onder omstandigheden van stress of suboptimale insulinewerking slechts 0.1 tot 0.5 gram glucose/kg/uur bedraagt, is het niet aan te raden deze infuussnelheid te overschrijden. Indien mogelijk moet eventueel een combinatie van enterale en parenterale toediening als eerste keuze worden overwogen. Daarnaast is het van belang steeds te trachten de oorzaak van het concentratiedefect in de nier vast te stellen. Naast deze symptomatische therapie moet, indien mogelijk, worden begonnen met causale therapie. Voorbeelden zijn het tegengaan van excessieve perspiratie of osmotische diarree (loperamide), bij centrale diabetes insipidus de toediening van ddavp (10 µg Minrin nasaal à 12 uur), de bestrijding van hyperthermie (paracetamol, aanpassen omgevingstemperatuur), de verzorging van open wonden of de correctie van een hypercalciëmie of hypokaliëmie. Afhankelijk van het succes waarmee door deze maatregelen het elektrolytvrije waterverlies wordt opgeheven, zal het infuusbeleid moeten worden aangepast. Fase 2: eerste evaluatie om doorschieten van de behandeling te voorkomen Bepaal na 3 uur opnieuw: pna, una, uk, diurese, pglucose. Aan de hand hiervan moet een indruk verkregen worden over nog bestaande elektrolytvrije waterklaring (C H2O e). C H2O e = V(urineflow)(1 u[na + K]/ pna). In principe kunnen zich de volgende situaties voordoen. - u[na + K] is meer dan 15 mmol lager dan pna. Er is sprake van nog significant vrij waterverlies. [Voorbeeld: een patiënt met nefrogene diabetes insipidus (DI) en een persisterende diurese van 500ml/uur verliest elektrolytvrij water. Bij een situatie waarbij u[na + K] = 30 leert een berekening ons dat de elektrolytvrije waterklaring: 500(1 30/ 160) = 406 ml/uur bedraagt. Dit waterverlies moet opgeteld worden bij het infuus]. - u[na + K] is niet meer dan 15 mmol lager of hoger dan pna. Nu zal de diurese geringer zijn. De elektrolytvrije waterklaring is vrijwel te verwaarlozen. Infuussnelheid handhaven. - u[na + K] is meer dan 15 mmol hoger dan pna. Nu is er sprake van een negatieve elektrolytvrije waterklaring (netto waterconservering). De nier is bezig de hypernatriëmie zelf te corrigeren en het infuus kan worden verminderd. Fase 3: stabilisatiefase Herevalueer na 6 uur de boven beschreven parameters en pas de infuussnelheid zodanig aan dat bij asymptomatische patiënten in totaal niet meer dan 8 mmol/l wordt gecorrigeerd. Voor totale correctie is een tijdspad van langer dan 48 uur gewenst. Doorschieten naar hyponatriëmie moet zeker worden voorkomen. 2005-06, Nederlandsche Internisten Vereeniging 18

Hypovolemische hypernatriëmie: verlies van water en zout Richtlijnen Elektrolytstoornissen Patiënten vallen in deze categorie indien het zoutverlies geleid heeft tot een daling van het ECV met 10 tot 30%. Er is sprake van een manifeste ondervulling; bij een verlies van meer dan 30% is er sprake van shock. Tot deze categorie behoren patiënten met extrarenale verliezen (b.v. secretoire diarree). Kenmerk van deze groep is een uosmol > 700 en una < 20 mmol/l. Tot deze categorie behoren ook patiënten met een renaal verlies van water en zout op basis van een osmotische diurese (diuretica, mannitol toediening, glucosurie, excessieve katabolie of juist eiwit belasting). Er is in dit geval meestal sprake van isosthenurie of licht hypertone urine. Het watertekort laat zich berekenen zoals in het bovenstaande geval van euvolemische hypernatriëmie. Het watertekort in het ECV wordt geschat op grond van klinische informatie (vooral orthostatische bloeddrukmeting) en bedraagt doorgaans 2 à 3 liter (20% van 15 l). De correctie van de circulatie heeft prioriteit boven herstel van de elektrolytafwijking. Fase 1: initiële noodzakelijke behandeling Start een infuus NaCl 0.9%, 1 liter per uur, om de symptomen van hypovolemie te bestrijden. Hiervan wordt vrijwel alles geretineerd. Het effect op de hypernatriëmie is gering. Het is niet nodig het totale volume van het ECV deficit met 0.9% NaCl aan te vullen, dit zou kunnen resulteren in een absoluut natriumoverschot. Op geleide van herstel van circulatoire symptomen moet het infuus worden veranderd in NaCl 0,45%. Neem tevens maatregelen om aanhoudende verliezen te couperen (zie boven) dan wel om de osmotische diurese tegen te gaan (b.v. insulinetoediening, onderbreken van sondevoeding). Fase 2: eerste evaluatie om doorschieten van de behandeling te voorkomen Herevalueer na 3 uur. De hypovolemie is grotendeels verdwenen. De pna is nog nagenoeg onveranderd. Ga verder met infunderen van gluc/zout 0.45%, dat voor de helft uit vrij water bestaat. Bereken het watertekort dat in het eerste etmaal aangevuld moet worden: 0.6 BW(pNa act /[pna act -8] 1). [In hetzelfde boven beschreven voorbeeld: 45(160/152-1) = 2.4 L glucose 5% (dus 100 ml glucose 5% per uur) overeenkomend met 4.8 liter glucose/zout 0.45% = 200 ml/uur]. Indien er hypokaliëmie bestond, kan KCl aan het infuus worden toegevoegd. Het infuus wordt hierdoor wel minder hypotoon. [Als er b.v. 40 mmol KCl per liter wordt toegevoegd, bedraagt de osmolaliteit van het infuus 77 + 40 = 117 mosmol/l. Dit infuus bestaat nog maar voor ¼ deel uit vrij water. Er zou 9,6 liter nodig zijn. Anders gesteld: het effect van 1 liter van deze samenstelling op de pna is te gering en bedraagt slechts: (160-117)/ (45 + 1) = < 1 mmol/l]. Wissel in dit geval af met glucose 5% om te grote infuusvolumina te vermijden. Uiteraard moet ook hier indien mogelijk de enterale route worden overwogen. Fase3: stabilisatiefase Herevalueer na 6 uur: pna, pk, una, uk, uosmol, diurese. In geval van osmotische diurese is het osmotisch agens waarschijnlijk inmiddels uitgewerkt. In geval van een secundair hyperaldosteronisme zijn de effecten hiervan na volumecorrectie afgenomen. De invloed van de renale adaptatie is wederom afhankelijk van huidige u[na + K]. Als er geen polyurie bestaat hoeft er niet per se een elektrolytvrije waterklaring berekend te worden. Indien u[na + K] meer dan 15 mmol lager dan pna is: de infuussnelheid ophogen met een factor pna/ u[na + K]. 2005-06, Nederlandsche Internisten Vereeniging 19

Hypervolemische hypernatriëmie: teveel aan water en zout Richtlijnen Elektrolytstoornissen Deze patiënten zijn overvuld en oedemateus. Er is water geretineerd en daarnaast een overmaat aan zout. Het mechanisme is complex en het betreft doorgaans ernstig zieke patiënten. Zij hebben niet alleen een gestoord sensorium en zijn voor hun watertoediening afhankelijk van de omgeving, maar hebben tevens bijkomende pathologie die leidt tot onvoldoende ADH werking in de nier. Het betreft meestal op de ICU opgenomen patiënten. Niet zelden is de nierfunctie ernstig gestoord, bestaat er hypoalbuminemie, zijn er hormonale stoornissen (hypothyreoïdie, hypercorticisme), of is er zelfs sprake van multi-orgaanfalen. Deze situatie kan zich ook voordoen na infusie van natriumbicarbonaat of na een volumeresuscitatie bij sepsis. 31-33 Opmerkelijk genoeg kan hypernatriëmie ook ontstaan door toediening van een te grote hoeveelheid isotoon zout tijdens het corrigeren van een diabetische ketoacidose of zelfs door een te enthousiaste toediening van hypotoon zout bij een diabetes insipidus. De behandeling bestaat uit toediening van furosemide met gelijktijdige suppletie van water of, als dat geen effect heeft, uit hemodialyse. Fase 1: initiële noodzakelijke behandeling Start furosemide i.v.: 1 mg/kg en tegelijk een infuus met glucose 5%. Bereken het water tekort: 0.6BW(pNa/140-1) [In hetzelfde voorbeeld van een man van 75 kg en een pna van 160 mmol/l is dat 6.4 liter. De correctiesnelheid voor het eerste etmaal bedraagt 45(160/152-1) = 2.4 liter. De infuussnelheid moet dus 100 ml glucose 5% per uur bedragen]. Hoewel furosemide doorgaans een isotone diurese uitlokt, kan er onder omstandigheden toch ook hypotone urine geproduceerd worden. Omdat de initiële diurese fors is, verdient het aanbeveling de elektrolytvrije waterklaring te berekenen en aan het infuusvolumen toe te voegen. Fase 2: eerste evaluatie om doorschieten van de behandeling te voorkomen Bepaal na 3 uur de diurese, una, uk, uosmol, pna, pk, pglucose. Bereken de elektrolytvrije waterklaring indien de diurese > 0.5 L/uur: C H2O e = V(1 u[na + K]/ pna). Tel dit verlies op bij het infuus zoals in boven beschreven gevallen. Overschrijding van de maximale metabole glucose capaciteit van 300 ml/uur moet worden vermeden. Overweeg een combinatie met enterale toediening. Indien er onvoldoende diurese is, kan gekozen worden voor hoge dosis furosemide (500 mg). Fase 3: stabilisatiefase Herevalueer na 6 uur; het diureticum effect zal -indien als bolus toegediend- geleidelijk afnemen. Beslis of het gekozen beleid al dan niet moet worden gecontinueerd. Het totale overschot aan water en zout kan meerdere liters bedragen bij aanwezigheid van manifest oedeem. Om een voortgaande negatieve water- en zoutbalans te realiseren zal daarom eventueel opnieuw furosemide moeten worden gegeven. Een verdere daling van pna zal alleen optreden als u[na+k] > pna. Aan de hand van klinisch onderzoek zal een inschatting moeten worden gemaakt en een target voor de volgende dagen moeten worden geformuleerd. 2005-06, Nederlandsche Internisten Vereeniging 20

Meldingsverantwoordelijkheid van het ziekenhuislaboratorium Er bestaat geen regel voor meldingsverantwoordelijkheid van het laboratorium in geval van afwijkingen van de pna. Een algemene richtlijn voor melding van hypernatriëmie is moeilijk te geven, omdat de klinische consequenties sterk samenhangen met de snelheid van verandering, en minder met de absolute hoogte van het pna. Het meest veilig is het om uit te gaan van acute hypernatriëmie, omdat dan neurologische problemen het snelst zijn te verwachten, namelijk al bij een stijging van het pna ten opzichte van normaal met 8-10%. Daarom is het advies (nieuwe) hypernatriëmie van >152 mmol/l te melden. 2005-06, Nederlandsche Internisten Vereeniging 21

Referenties 1. Halperin & Goldstein. Fluid, electrolyte and acid-base physiology. 3 th ed. Saunders: Pg 329-367 2. Berl T, Anderson RJ, McDonald KM, Schrier RW. Clinical disorders of water metabolism Kidney Int 1976; 10: 117-132 3. Palevsky PM. Hypernatremia. Semin Nephrol 1998; 18: 20-30 4. Palevsky PM, Bhagrath R, Greenberg A. Hypernatremia in hospitalised patients.. Ann Intern Med 1996; 124: 197-203 5. Solomon LR, Lye M. Hypernatremia in the elderly patient. Gerontology 1990; 36: 171-179 6. Ayus JC, Arieff AI. Abnormalities of water metabolism in the elderly. Semin Nephrol 1996; 16: 277-288 7. Macdonald NJ, McConnell KN, Stephen MR, Dunnigan MG. Hypernatremic dehydration in patients in a large hospital for the mentally handicapped. BMJ 1989; 299: 1426-1429 8. Gault MH, Dixon ME, Doyle M, Cohen WM. Hypernatremia, azotemia and dehydration due to high-protein tube feeding. Ann Intern Med 1968; 68: 778-791 9. Perez G, Oster JR, Robertson GL. Severe hypernatremia with impaired thirst. Am J Nephrol 1989; 9: 421-434 10. Hammond DN, Moll GW, Robertson GL, Chelmica-Schorr E. Hypodipsic hypernatremia with normal osmoregulation of vasopressin. New Engl J Med 1986; 315: 433-436 11. Riggs JE. Neurologic manifestations of electrolyte disturbances. Neurologic clinics 2002; 20: 227-239 12. Gallans SR, Verbalis JG. Control of brain volume during hyperosmolar and hypoosmolar conditions. Annu Rev Med 1993; 44: 289-301 13. Yeong-Hau H, Shapiro JI, Chan L. Effects of hypernatremia on organic brain osmoles. J Clin Invest: 1990; 85: 1427-1435 14. McKee AC, Winkelman MD, Banker BQ. Central pontine myelinolysis in severely burned patients: relationship to serum hyperosmolality. Neurology 1988; 38: 1211-1217 15. Qureshi AI, Suri MF. Prognostic significance of hypernatremia and hyponatremia among patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery 2002; 50: 749-755 16. Kamel KS, Richardson RM, Bear RA, Halperin ML. Urine electrolytes and osmolality: when and how to use them. Am J Nephrol 1990; 10: 89-102 17. Schrier RW, Fassett RG, Ohara M, Martin PY. Pathophysiology of renal fluid retention. Kidney Int. 1998; 54: S127-S132 18. Gowrishankar M, Chen C, Mallie JP, Halperin ML. What is the impact of potassium excretion on the intracellular fluid volume: importance of urine anions. Kidney Int 1996; 50: 1490-1495 19. Marsden PA, Halperin ML. Pathophysiological approach to patients presenting with hypernatremia. Am J Nephrol 1985; 5: 229-235 20. Eke F, Nte A. A prospective clinical study of patients with hypernatremic dehydration. Afr J Med Sci 1996; 25: 209-212 21. Kavvadia V, Greenough A, Dimitriou G, Forsling ML. Randomised trial of two levels of fluid input in the prenatal period; effect on fluid balance, electrolyte and metabolic disturbances in ventilated VLBW infants. Acta Paediatr. 2000; 89: 237-241 22. Mandal AK, Saklayen MG, Hillman NM, Markert RJ. Predictive factors for high mortality in hypernatremic patients. Am J Emergency Med 1997; 15: 130-132 23. Lohr JW, McReynolds J, Grimaldi T, Acara M. Effect of acute and chronic hypernatremia on myoinositol and sorbitol concentration in rat brain and kidney. Life Sciences 1988; 43: 271-276 24. McManus ML, Churchwell KB, Strange K. Regulation of cell volume in health and disease. New Engl J Med 1995; 333: 1260-1266 25. Carlotti AP, Bohn D, Mallie JP, Halperin MJ. Tonicity balance, and not electrolyte free water calculations, more accurately guides therapy for acute changes in natremia. Intensive Care Med 2001; 27: 921-924 26. Nguyen MK, Kurtz I. Are total exchangeable sodium, total exchangeable potassium and total body water the only determinants of the plasma water sodium concentration? Nephrol Dial Transpl 2003; 18: 1266-1271 27. Barsoum NR, Levine BS. Current prescriptions for the correction of hyponatremia and hypernatremia: are they too simple? Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 1176-1180 28. Davids MR, Edoute Y, Halperin ML. The approach to a patient with acute polyuria and hypernatremia: a need for the physiology of McCance at the bedside. Neth J Med 2001; 58: 103-110 29. Laredo S, Yuen K, Sonnenberg B, Halperin ML. Coexistence of central diabetes insipidus and salt wasting: the difficulties in diagnosis, changes in natremia and treatment. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 2527-2532 30. Waise A, Fisken RA. Unsuspected nephrogenic diabetes insipidus. BMJ 2001; 323: 96-97 31. Kahn T. Hypernatremia with edema. Arch Intern Med 1999; 159: 93-98 2005-06, Nederlandsche Internisten Vereeniging 22

32. Moder KG, Hurley DL. Fatal hypernatremia from exogenous salt intake: report of a case and review of the literature. Mayo Clin Proc 1990; 65: 1587-1594 33. Teitelbaum I, McGuinness S, Strasheim A. Vasopressin resistance in chronic renal failure. J Clin Invest 1995 ; 96 : 378-385 Geraadpleegde tekstboeken over water en zout: * Rose BD. Clinical physiology of acid-base and electrolyte disorders. McGraw-Hill, fifth ed. Pg 775-785 * Halperin & Goldstein. Fluid, electrolyte and acid-base physiology, 3 th ed. Saunders: Pg 329-367 * Schrier RW ed. Renal and Electrolyte disorders, 6 th ed. Lippincott Williams & Wilkins: Pg 1-35 * DuBose & Hamm ed. Acid-base and electrolyte disorders. Saunders: 241-269 Geraadpleegde overzichtsartikelen over natrium (hypo- en hypernatriëmie) * Rose BD. New approach to disturbances in the plasma sodium concentration. Am J Med 1986; 81: 1033-1040 * Oh MS, Carroll HJ. Disorders of sodium metabolism: hypernatremia and hyponatremia. Critical Care Medicine 1992; 20: 94-108 * DeVita MV, Michelis MF. Perturbations in sodium balance: Hyponatremia and Hypernatrmia. Clin in Laboratory Medicine 1993; 13: 135-148 * Fried LF, Palevsky PM. Hyponatremia and hypernatremia. Med Clin North Amer 1997; 81: 585-609 * Kumar S, Berl T. Sodium. Electrolyte quintet. The Lancet 1998; 352: 220-228 * Halperin ML, Bohn D. Clinical approach to disorders of salt and water balance; Emphasis on integrative physiology. Crit Care Clin 2002; 18: 249-272 * Androgue HJ, Madias NE. Hypernatremia. New Engl J Med 2000; 342: 1493-1499 2005-06, Nederlandsche Internisten Vereeniging 23