Pulmonale arteriële hypertensie bij kinderen in Nederland

Stand van zaken Pulmonale arteriële hypertensie bij kinderen in Nederland Johannes M. Douwes, Rosa L.E. van Loon, Marcus T.R. Roofthooft en Rolf M.F. Berger* KLINISCHE PRAKTIJK Progressieve pulmonale arteriële hypertensie (PAH) is een zeldzame aandoening met een hoge morbiditeit en mortaliteit. PAH op de kinderleeftijd onderscheidt zich van PAH bij volwassenen, maar is slechts beperkt gekarakteriseerd. PAH op de kinderleeftijd presenteert zich met aspecifieke klachten, waardoor de diagnose vaak pas laat wordt gesteld. Het stellen van de juiste onderliggende diagnose bij PAH op de kinderleeftijd is complex en moet daarom in een gespecialiseerd centrum gebeuren. Progressieve PAH op de kinderleeftijd is vrijwel altijd ofwel idiopathisch, ofwel geassocieerd met aangeboren hartafwijkingen. Het frequente voorkomen van dysmorfe kenmerken bij kinderen met PAH geeft mogelijk aanknopingspunten voor etiologische mechanismen. Recente bevindingen suggereren een verbeterde overleving en inspanningstolerantie bij behandeling met de nieuwe 2e-generatie geneesmiddelen voor PAH op de kinderleeftijd. In Nederland is de zorg voor kinderen met PAH gecentraliseerd om optimale diagnostiek en behandeling volgens de laatste wetenschappelijk inzichten te garanderen. Pulmonale hypertensie, een verhoogde bloeddruk in het longvaatbed, is een symptoom dat kan optreden bij verschillende aandoeningen. Deze aandoeningen worden volgens een internationaal erkende klinische classificatie, gebaseerd op pathofysiologische kenmerken, ingedeeld in 5 groepen (tabel 1). 1 Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) neemt in deze classificatie een bijzondere plaats in. Pulmonale arteriële hypertensie Universitair Medisch Centrum Groningen, Centrum voor Congenitale Hartafwijkingen, Beatrix Kinderziekenhuis, Groningen. Drs. J.M. Douwes, arts-onderzoeker; dr. R.L.E. van Loon, arts; drs. M.T.R. Roofthooft en prof. dr. R.M.F. Berger, kindercardiologen. Contactpersoon: drs. J.M. Douwes (j.m.douwes@umcg.nl). * Mede namens de werkgroep Landelijk Netwerk voor Pulmonale Hypertensie op de Kinderleeftijd, waarvan de samenstelling aan het eind van dit artikel staat vermeld. PAH is een progressieve vaatziekte die voorkomt in een idiopathische vorm (vroeger primaire pulmonale hypertensie genoemd), maar ook in associatie met verscheidene onderliggende aandoeningen, zoals bindweefselziekten, aangeboren hartafwijkingen, portale hypertensie, hivinfectie en schistosomiasis. 1 PAH onderscheidt zich van andere soorten pulmonale hypertensie door haar karakteristieke pulmonale vaatwandafwijkingen, progressieve beloop en gunstige reactie op nieuwe therapieën. 2 PAH is een zeldzame ziekte met een hoge morbiditeit en mortaliteit. De progressieve longvaatwandafwijkingen leiden tot verhoging van de weerstand en de bloeddruk in de longarteriën. Hierdoor ontstaat een toenemende belasting voor de rechter hartkamer, die hypertrofisch wordt en op den duur faalt, waardoor de patiënt uiteindelijk overlijdt. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3901 1

TABEL 1 Klinische classificatie van pulmonale hypertensie op grond van oorzaak volgens Dana Point 1 indeling naar oorzaak 1 1.1 pulmonale arteriële hypertensie idiopatische pulmonale arteriële hypertensie 1.2 erfelijke pulmonale arteriële hypertensie 1.2.1 mutatie in botmorfogenetisch proteïne 2 (BMPR2) 1.2.2 mutatie in het activin receptor-like -kinase-1 (ALK-1) 1.2.3 onbekend 1.3. medicatie en toxines 1.4 geassocieerd met 1.4.1 bindweefselziekten 1.4.2 HIV-infectie 1.4.3 portale hypertensie 1.4.4 congenitale hartafwijkingen 1.4.5 schistosomiasis 1.4.6 chronische hemolytische anemie 1.5 persisterende pulmonale hypertensie van de neonaat 1 pulmonaal veneuze occlusieve ziekte of pulmonale capillaire hemangiomatosis 2 pulmonale hypertensie op basis van linkszijdige hartziekten 2.1 systolische disfunctie 2.2 diastolische disfunctie 2.3 kleplijden 3 pulmonale hypertensie op basis van longziekten of hypoxie 3.1 chronisch obstructieve longziekten 3.2 interstitiële longziekten 3.3 andere longziekten met een combinatie van obstructieve en restrictieve problemen 3.4 slaapgebonden ademhalingsproblemen 3.5 alveolaire hypoventilatie 3.6 langdurig verblijf op grote hoogte 3.7 aanlegstoornis van de long 4 chronisch trombo-embolische ziekte 5 pulmonale hypertensie op basis van onduidelijke of multifactoriële oorzaken 5.1 hematologische afwijkingen: myeloproliferatieve ziekten, splenectomie 5.2 systemische aandoeningen: sarcoïdose, pulmonale langerhanscelhistiocytose: lymfangioleiomyomatose, neurofibromatose, vasculitis 5.3 metabole afwijkingen: glycogeenstapelingsziekten, ziekte van Gaucher, schildklierafwijkingen 5.4 overige: obstructie door tumoren, fibrotische mediastinitis, chronisch nierfalen bij dialyse Overleving De gerapporteerde mediane overleving van onbehandelde patiënten met idiopathische PAH bedraagt 2,8 jaar. 3 PAH komt voor op alle leeftijden. Hoewel tussen kinderen en volwassenen duidelijke overeenkomsten zijn in de pathobiologie en klinische karakteristieken van de ziekte, bestaan er ook duidelijke verschillen, met belangrijke klinische consequenties. Zo wordt bij kinderen een kortere overleving beschreven dan bij volwassenen (10 maanden bij pediatrische patiënten met idiopathische PAH) 3 en de aandoeningen die met PAH geassocieerd zijn, lijken te verschillen tussen kinderen en volwassenen. Vrijwel alle beschikbare data over PAH (epidemiologie, klinische presentatie en effectiviteit van de ontwikkelde geneesmiddelen) zijn afkomstig van volwassen patiënten. Pediatrische PAH is nog onvoldoende gekarakteriseerd. In het Tijdschrift beschreven wij 10 jaar geleden de eerste stappen in de behandeling van patiënten met PAH in Nederland, met onze aanbevelingen voor de toekomst, waaronder de centralisatie van de zorg voor dit zeldzame ziektebeeld in expertisecentra. 4 In het huidige artikel beschrijven wij hoe in de afgelopen 10 jaar een landelijk netwerk voor kinderen met pulmonale hypertensie is opgebouwd en hoe dit geleid heeft tot standaardisatie van zorg voor deze kinderen (figuur 1). 5 Tevens beschrijven wij de bevindingen in het patiëntencohort van dit netwerk, die bijdragen aan het inzicht in de epidemiologie, klinische presentatie en effectiviteit van nieuwe behandelingen voor patiënten met pediatrische PAH. Epidemiologie PAH is een zeldzame aandoening. De geschatte incidentie van PAH bij volwassenen bedraagt circa 2,4-7,6 per miljoen per jaar (incidentie van idiopathische en erfelijke PAH: 1,0-3,3 per miljoen per jaar), de geschatte prevalentie was 15,0-52,0 per miljoen (6,5-25,0 voor idiopathische en erfelijke PAH). 6,7 De incidentie en prevalentie van PAH bij kinderen waren tot voor kort onbekend. Een landelijk, retrospectief epidemiologisch onderzoek van 1991-2005 uitgevoerd door het netwerk voor kinderen met pulmonale hypertensie in Nederland, geeft een incidentie van pediatrische pulmonale hypertensie van 64,0 per miljoen kinderen (0-17 jaar) per jaar. 8 Reversibiliteit Op volwassen leeftijd is PAH een progressieve, irreversibele aandoening, die geen reversibele vormen kent. Onder kinderen daarentegen, komt in 80% van de gevallen een reversibele vorm van PAH voor, namelijk persisterende pulmonale hypertensie van de pasgeborene of bloedstroom-geassocieerde PAH bij jonge kinderen met aangeboren hartafwijkingen met links-rechtsshunt. Progressieve PAH komt ook voor bij kinderen, maar is veel zeldzamer: de berekende jaarlijkse incidentie en de prevalentie bedragen respectievelijk 3 en 20 per miljoen kinderen. 8 Onder volwassenen komt PAH meer voor bij vrouwen dan bij mannen, met een verhouding van 1,7:1,0. 9 Deze geslachtsvoorkeur lijkt ook op de kinderleeftijd te bestaan. 10 Bij volwassenen met PAH is 43% idiopathisch, 15% geassocieerd met bindweefselziekten, 11% met aangeboren hartafwijkingen, 10% met portale hypertensie en 6% met een hiv-infectie. 6 Op de kinderleeftijd daarentegen blijkt progressieve PAH overwegend geassocieerd te zijn met een aangeboren hartafwijking (50-70%); de resterende 23-50% betreft de idiopathische vorm. 8,10 Bij kinderen komt PAH geassocieerd met bindweefselziek- 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3901

ten, met een hiv-infectie, met portale hypertensie of met het gebruik van anorectische middelen vrijwel niet voor. 10 Pulmonale hypertensie bij bronchopulmonale dysplasie en congenitale hernia diafragmatica komen juist alleen op de kinderleeftijd voor. PAH bij congenitale hartafwijkingen PAH door aangeboren hartafwijkingen komt op de kinderleeftijd frequent voor. Dit frequente voorkomen verdient speciale aandacht vanwege de consequenties voor diagnostiek, behandeling en beloop. Bij aangeboren hartafwijkingen met een links-rechtsshunt, zoals een ventrikelseptumdefect, een atriumseptumdefect of een persisterende ductus arteriosus, kan de toegenomen bloedstroom door de longvaten tot een verhoogde druk in de longvaten leiden, ook bij een nog lage longvaatweerstand (weerstand = drukverschil/flow, analoog aan de wet van Ohm). 11 Deze toegenomen bloedstroom leidt tot remodellering van de pulmonale vaatwand en uiteindelijk tot een progressieve longvaatziekte met de karakteristieke vaatafwijkingen van PAH. Wanneer bij progressieve PAH de longvaatweerstand uiteindelijk stijgt tot het niveau van de weerstand in de systemische vaten, draait de initiële links-rechtsshunt om en ontstaat een rechts-linksshunt die leidt tot cyanose: het eisenmenger-syndroom. 12 Uniek voor PAH door aangeboren hartafwijkingen is het bestaan van een vroege, reversibele fase. Wanneer in deze fase de hartafwijking wordt gecorrigeerd en de toegenomen bloedstroom door de longvaten weer afneemt, normaliseren de vaatafwijkingen. Na deze reversibele fase zijn de longvaatafwijkingen progressief, ook wanneer het hartdefect alsnog wordt gecorrigeerd. De mogelijkheden om de reversibiliteit van bestaande longvaatziekte vast te stellen zijn echter beperkt. 13 Vroege herkenning en behandeling van hartafwijkingen met een links-rechtsshunt blijft daarom cruciaal om progressieve PAH te voorkomen. Prognose De congenitale hartafwijkingen die geassocieerd zijn met progressieve PAH zijn zeer divers en de snelheid waarmee de ziekte zich ontwikkelt, is sterk afhankelijk van het type hartafwijking. 10 Dit maakt PAH bij congenitale hartafwijkingen tot een heterogeen ziektebeeld, met een variabel klinisch beloop. Patiënten met het syndroom van Eisenmenger hebben bijvoorbeeld een betere prognose dan patiënten met progressieve PAH geassocieerd met gecorrigeerde hartafwijkingen. 8,14 Dit verschil in overleving wordt waarschijnlijk veroorzaakt doordat bij patiënten met het eisenmenger-syndroom, ondanks een hoge longvaatweerstand, de cardiac output gehandhaafd kan blijven door de bestaande rechts-linksshunt, weliswaar ten koste van hypoxemie. Wanneer deze shuntmogelijkheid niet meer aanwezig is, na correctie van het defect, zullen bij een hoge longvaatweerstand rechtsdecompensatie en een daling van het hartminuutvolume optreden. Deze observatie onderstreept het belang van een juiste selectie van patiënten bij wie een hartdefect wordt gecorrigeerd: wanneer er sprake is van progressieve PAH, is een patiënt vaak beter af met een ongecorrigeerde hartafwijking. KLINISCHE PRAKTIJK FIGUUR 1 In Nederland is de zorg voor kinderen met pulmonale hypertensie gecentraliseerd in het landelijk Netwerk voor Pulmonale Hypertensie op de Kinderleeftijd. De netwerkziekenhuizen bevinden zich in de 8 UMC s waarin het UMCG in Groningen de functie van landelijk expertisecentrum vervult. Comorbiditeit en genetica De comorbiditeit bij volwassenen met PAH, waaronder obesitas, hypertensie, diabetes mellitus en depressie, komt bij kinderen nauwelijks voor. Pediatrische PAH komt wél opvallend vaak voor in combinatie met syndromale afwijkingen. 10 In de Nederlandse studies blijkt circa 40% van de pediatrische patiënten met pulmonale hypertensie een syndromale afwijking te hebben (chromosomale of niet-chromosomale), waarbij het downsyndroom het meest voorkomt (tabel 2). 10 Patiënten met het downsyndroom hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van pulmonale hypertensie op basis van aangeboren hartafwijkingen, luchtwegaandoeningen, hypoventilatie en een mogelijke predispositie voor intrinsieke longvaatziekte. 15-18 Deze overwegingen zijn van belang voor de diagnostische evaluatie van pulmonale hypertensie bij kinderen met trisomie 21. Naast trisomie 21 bestaat een variëteit aan syndromale NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3901 3

TABEL 2 Vóórkomen van syndromale aandoeningen in de verschillende subklassen van patiënten met pulmonale hypertensie 10 type pulmonale hypertensie type syndroom; n geen Down overige* onbekend totaal ipah 22 0 2 5 29 PAH-CHD 11 8 3 1 23 PAH-CTD 1 0 1 0 2 PH-long 1 5 1 1 8 CTE-PH 1 0 0 0 1 PAH = idiopathische pulmonale arteriële hypertensie; PAH-CHD = pulmonale arteriële hypertensie door aangeboren hartafwijkingen; PAH-CTD = pulmonale arteriële hypertensie geassocieerd met bindweefselziekten; PH-long = pulmonale hypertensie door aanlegstoornissen van de long; CTE-PH = pulmonale hypertensie bij chronische trombo-embolische ziekte. * Overige: syndroom van Noonan (n = 2), velocardiofaciaal syndroom (n = 2), syndroom van Jacobsen (n = 1), 1P36-deletie (n = 1), neonatal-onset multisystem inflammatory disease syndrome (n = 1). Onbekend: ongeclassificeerde dysmorfieën en ontwikkelingsachterstanden. afwijkingen in combinatie met PAH (zie tabel 2). 10 Goede documentatie van deze klinische associaties in combinatie met toenemende genetische analysetechnieken kunnen mogelijk nieuwe moleculaire ziektemechanismen identificeren die betrokken zijn bij het ontstaan van PAH. De huidige pulmonale hypertensieclassificatie bevat een groep ziektebeelden van erfelijke PAH, bestaande uit patiënten bij wie PAH in de familie voorkomt of patiënten met een erfelijke mutatie in het gen voor botmorfogenetisch proteïne 2 (BMPR2), in het gen voor activin receptor-like -kinase-1 (ALK-1) of in het endogline-gen. Bij 16-22% van de kinderen met idiopathische PAH werden 10, 19 dergelijke genmutaties gevonden. Diagnostiek Adequate diagnostiek is noodzakelijk om pulmonale hypertensie tijdig vast te stellen, geassocieerde aandoeningen te identificeren en de pulmonale hypertensie goed te classificeren. Dit laatste heeft belangrijke consequenties voor de therapiekeuze en de te verwachten prognose. De recente Europese richtlijnen voor diagnostiek en behandeling van pulmonale hypertensie stellen een diagnostisch traject voor bij volwassenen met PAH. Wegens een gebrek aan pediatrische data adviseren de richtlijnen het traject voor volwassenen ook te gebruiken voor kinderen met pulmonale hypertensie. Echter, pulmonale hypertensie op de kinderleeftijd kan geassocieerd zijn met diverse leeftijdsspecifieke condities of comorbiditeit, waardoor deze richtlijnen tekortschieten. Omdat algemeen geaccepteerde diagnostische richtlijnen voor pediatrische PAH ontbreken, is binnen het landelijk netwerk voor pulmonale hypertensie op de kinderleeftijd een diagnostische standaard ontwikkeld (figuur 2). 5 Deze wordt sinds 5 jaar uniform toegepast bij kinderen verdacht voor PAH. 10 Bij consequente toepassing van deze diagnostische standaard blijkt dat PAH op de kinderleeftijd gekenmerkt wordt door een complexe presentatie. Hierbij komt vaak meer dan 1 geassocieerde aandoening voor, wat juiste classificatie van PH en PAH moeilijk kan maken. 10 Hieruit blijkt het belang van een goede diagnostische work-up van ieder kind met pulmonale hypertensie. TABEL 3 Classificatie van functionele status van patiënten met pulmonale hypertensie volgens de WHO 20 Klinische presentatie Symptomen van PAH zijn over het algemeen aspecifiek. Dit verklaart waarom de diagnose vaak pas in een laat stadium gesteld wordt: een belangrijk deel van de patiënten heeft bij diagnose een functionele klasse van III-IV volgens de World Health Organisation (WHO) (tabel 3). 10 De meest voorkomende symptomen, bij zowel kinderen als volwassenen, zijn kortademigheid bij inspanning en moeheid (> 90% van de patiënten). 9,10 De presentatie van deze symptomen is leeftijdsafhankelijk en uit zich bij zeer jonge kinderen met voedingsproblemen en slechte groei. Specifiek voor kinderen is het frequent optreden van syncope; dit komt voor bij 25-30% van de kinderen met PAH zonder cardiale shunt (idiopathische PAH of PAH geassocieerd met gecorrigeerde hartafwijkingen). 10 Symptomen van chronisch rechterhartfalen, waaronder oedeemvorming, zijn bij kinderen juist zeldzamer dan bij volwassenen. WHO-klasse I II III IV kenmerken geen beperking tijdens gewone dagelijkse lichamelijke activiteit gewone lichamelijke activiteit veroorzaakt geen toename van klachten* geringe beperking tijdens lichamelijke activiteiten geen klachten in rust gewone lichamelijke activiteit veroorzaakt toename van klachten* duidelijke beperking tijdens lichamelijke activiteit geen klachten in rust minder dan gewone lichamelijke activiteit veroorzaakt toename van klachten* onvermogen lichamelijke activiteit te verrichten mogelijk tekenen van rechtsdecompensatie dyspneu en/of vermoeidheid mogelijk in rust aanwezig en toename van klachten bij geringe inspanning syncope * Klachten: dyspneu, vermoeidheid, pijn op de borst of presyncope. 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3901

FIGUUR 2 Schematische weergave van de werkwijze binnen het Netwerk voor Pulmonale Hypertensie op de Kinderleeftijd uit de Standaard voor pulmonale hypertensie op de kinderleeftijd. 5 Behandeling en prognose In het laatste decennium van de vorige eeuw bestonden de behandelmogelijkheden voor PAH uit ondersteunende therapie (zoals zuurstof, diuretica en anticoagulantia) en calciumkanaal-antagonisten. Deze laatste zijn alleen effectief bij patiënten met idiopathische PAH die reageren op acute vasodilatorresponstesten; dit is een kleine subgroep patiënten. Medicatie bij PAH In de afgelopen 10 jaar zijn 3 klassen zogenaamde 2e-generatiemiddelen ontwikkeld. Deze middelen hebben een antiproliferatief effect op de pulmonale vaatwand door aan te grijpen in de moleculaire mechanismen die betrokken zijn bij PAH. Dit zijn prostanoïden (prostacycline-analogen, epoprostenol, treprostinil), endothelinereceptorantagonisten (bosentan, ambrisentan) en 5-fosfodiësteraseremmers (sildenafil, tadalafil). NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3901 5

De effectiviteit van deze middelen bij verschillende vormen van PAH is in de afgelopen jaren aangetoond in gerandomiseerde, gecontroleerde trials, echter met korte follow-up. Op korte termijn geeft behandeling met deze middelen verbeterde hemodynamiek, inspanningstolerantie en kwaliteit van leven en langere tijd tot klinische achteruitgang. Door middel van vergelijkingen met historische cohorten en meta-analyses is daarnaast een verbeterde overleving aannemelijk gemaakt. Op grond van deze gegevens zijn evidencebased richtlijnen voor de behandeling van PAH bij volwassenen opgesteld. 20-22 Gecontroleerde onderzoeken naar de effectiviteit van de 2e-generatiemiddelen bij kinderen met PAH zijn niet gepubliceerd. Echter, de beperkte data die beschikbaar zijn, veelal uit kleine ongecontroleerde studies, suggereren dat deze middelen bij kinderen veilig te gebruiken zijn en op de korte termijn dezelfde effectiviteit laten zien als bij volwassenen. 23-26 Een uitkomstanalyse binnen het Nederlandse cohort kinderen met PAH laat zien dat sinds de introductie van de2e-generatiemiddelen, de overleving van deze kinderen verbeterd is ten opzichte van hun voorspelde overleving (figuur 3). 27 Echter, deze verbetering lijkt alleen op te treden bij kinderen bij wie de diagnose al gesteld was en niet bij kinderen met een nieuwe diagnose in dit tijdperk. 27 Deze observatie illustreert het belang van een kritische evaluatie van het effect van nieuwe behandelingsstrategieën bij kinderen met PAH. Bovendien blijkt hieruit dat het noodzakelijk is om geneesmiddelenstudies bij kinderen te doen, in plaats data van volwassen patiënten met PAH te extrapoleren naar kinderen. Behandeldoelen In de bestaande behandelstrategie wordt de behandeling van PAH geïntensiveerd bij klinische achteruitgang. De recente Europese behandelrichtlijnen voor volwassenen met PAH stellen echter een zogenaamde doelgeoriënteerde behandeling voor. In dit behandelschema worden vooraf gedefinieerde behandeldoelen (bijvoorbeeld klinische vooruitgang) nagestreefd, waarbij de behandeling wordt geïntensiveerd wanneer deze doelen niet binnen een bepaalde tijd worden gehaald. 20 Dit betekent dat intensieve followup na start van therapie geïndiceerd is. De gegevens uit het netwerkcohort suggereren dat deze agressievere 100 80 cumulatieve overleving (%) 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 jaren personen in de analyse bij bepaalde jaren jaren 1 3 5 aantal 42 27 13 FIGUUR 3 Overlevingscurve volgens Kaplan en Meier van kinderen met idiopathische pulmonale arteriële hypertensie of pulmonale arteriële hypertensie geassocieerd met aangeboren hartafwijkingen sinds het beschikbaar komen van de 2e-generatiemiddelen ( ) met 95%-betrouwbaarheidsgebied ( ) in vergelijking met de voorspelde onbehandelde overleving ( ), berekend op basis van een voorspellend overlevingsmodel van de National Institutes of Health. 27 6 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3901

behandelstrategie ook bij kinderen met PAH gerechtvaardigd is. Gecontroleerd onderzoek naar de effectiviteit van deze behandelingen bij kinderen met PAH is nodig om gefundeerde behandelstrategieën te ontwikkelen, zeker wanneer de aandoening geassocieerd is met eerder genoemde leeftijdspecifieke aandoeningen. Landelijk netwerk voor pulmonale hypertensie op de kinderleeftijd In de Europese richtlijnen voor diagnostiek en behandeling van pulmonale hypertensie wordt geadviseerd de zorg voor patiënten met PAH te centraliseren in expertisecentra. In Nederland is de zorg voor kinderen met PAH georganiseerd in een landelijk netwerk, waarin invasieve diagnostiek, initiatie van therapie en follow-up plaatsvinden in een expertisecentrum in nauwe samenwerking met de andere netwerkziekenhuizen. 5 Deze organisatievorm is uniek in de wereld en heeft ertoe geleid dat alle kinderen met PAH in Nederland gestandaardiseerd en volgens de laatste inzichten gediagnosticeerd, behandeld en gevolgd worden. Bovendien blijkt het door deze organisatie mogelijk om in een relatief klein land als Nederland een naar internationale maatstaven groot cohort kinderen met PAH te vormen, passende multidisciplinaire infrastructuur op te bouwen, belangrijke expertise te ontwikkelen en relevante klinische data te verzamelen. Het Nederlandse netwerk voor pulmonale hypertensie op de kinderleeftijd heeft geleid tot een gestructureerde diagnostische evaluatie en gestandaardiseerde behandeling en follow-up volgens de nieuwste wetenschappelijke inzichten voor alle kinderen met PAH in Nederland. Het functioneren van één expertisecentrum binnen dit netwerk maakt het mogelijk passende expertise en infrastructuur te ontwikkelen voor deze zeldzame ziekte. Het landelijk netwerk maakt het bovendien mogelijk om relevante klinische data te verzamelen die bijdragen aan het inzicht in de ziekte en optimalisering van behandelstrategieën. Leden van de werkgroep Landelijk Netwerk voor Pulmonale Hypertensie op de Kinderleeftijd : Sally-Ann B. Clur, kindercardiologie, Academisch Medisch Centrum Amsterdam; Stefan Frerich, kindercardiologie, Maastricht Universitair Medisch Centrum; Arend D.J. ten Harkel, kindercardiologie, Leids Universitair Medisch Centrum; Gregor Krings, kindercardiologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht; Magdalenda van Osch-Gevers, kindercardiologie, Erasmus Medisch Centrum Rotterdam; Lukas Rammeloo, kindercardiologie, VU Medisch Centrum Amsterdam; Michiel Schokking, kindercardiologie, Universitair Medisch Centrum St. Radboud Nijmegen; Johannes M. Douwes, Marcus T.R. Roofthooft en Rolf M.F. Berger, kindercardiologie, Universitair Medisch Centrum Groningen. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. KLINISCHE PRAKTIJK Conclusie Pulmonale arteriële hypertensie op de kinderleeftijd is een zeldzaam ziektebeeld met aspecifieke symptomen, waarvan de diagnostiek en behandeling complex zijn. Aanvaard op 17 oktober 2011 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2011;155:A3901 > Meer op www.ntvg.nl/klinischepraktijk Literatuur 1 Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, Channick RN, Delcroix M, Denton CP, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2009;54(1 Suppl):S43-54. 2 Humbert M, Morrell NW, Archer SL, Stenmark KR, MacLean MR, Lang IM, et al. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2004;43(12 Suppl S):13S-24S. 3 D'Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM, et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. results from a national prospective registry. Ann Intern Med. 1991;115:343-9. 4 Madan S, Boonstra A, Berger RM. Primary pulmonary hypertension: New treatment options. Ned Tijdschr Geneeskd. 2001;145:1836-42. 5 Standaard diagnostiek en behandeling van pulmonale hypertensie bij kinderen. Van Loon RL, Berger RM, redacteuren. Groningen: UMCG; 2006. ISBN 90-811456-1-4 6 Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, Bertocchi M, Habib G, Gressin V, et al. Pulmonary arterial hypertension in france: Results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173:1023-30. 7 Peacock AJ, Murphy NF, McMurray JJ, Caballero L, Stewart S. An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2007;30:104-9. 8 van Loon RL, Roofthooft MT, Hillege HL, Ten Harkel AD, van Osch- Gevers M, Delhaas T, et al. Pediatric pulmonary hypertension in the netherlands: Epidemiology and characterization during the period 1991 to 2005. Circulation. 2011;124;1755-64. 9 Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM, et al. Primary pulmonary hypertension. A national prospective study. Ann Intern Med. 1987 08;107:216-23. 10 van Loon RL, Roofthooft MT, Osch-Gevers M, Delhaas T, Strengers JL, Blom NA, et al. Clinical characterization of pediatric pulmonary hypertension: Complex presentation and diagnosis. J Pediatr. 2009;155:176-82. 11 Berger RM. Possibilities and impossibilities in the evaluation of pulmonary vascular disease in congenital heart defects. Eur Heart J. 2000;21:17-27. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3901 7

12 Berman EB, Barst RJ. Eisenmenger's syndrome: Current management. Prog Cardiovasc Dis. 2002;45:129-38. 13 van Loon RL, Roofthooft MT, Berger RM. Pulmonary arterial hypertension in children with congenital heart disease. PVRI review. 2009;1:203-7. 14 Haworth SG, Hislop AA. Treatment and survival in children with pulmonary arterial hypertension: The UK pulmonary hypertension service for children 2001-2006. Heart. 2009;95:312-7. 15 Clapp S, Perry BL, Farooki ZQ, et al. Down's syndrome, complete atrioventricular canal, and pulmonary vascular obstructive disease. J Thorac Cardiovasc Surg. 1990;115-21. 16 Cua CL, Blankenship A, North AL, Hayes J, Nelin LD. Increased incidence of idiopathic persistent pulmonary hypertension in down syndrome neonates. Pediatr Cardiol. 2007;28:250-4. 17 Jacobs IN, Teague WG, Bland JW Jr. Pulmonary vascular complications of chronic airway obstruction in children. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1997;123:700-4. 18 Marcus CL, Keens TG, Bautista DB, von Pechmann WS, Ward SL. Obstructive sleep apnea in children with down syndrome. Pediatrics. 1991;88:132-9. 19 Harrison RE, Berger R, Haworth SG, et al. Transforming growth factorbeta receptor mutations and pulmonary arterial hypertension in childhood. Circulation. 2005;111:435-41. 20 Galiè N, Hoeper MM, Humbert M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the european society of cardiology (ESC) and the european respiratory society (ERS), endorsed by the international society of heart and lung transplantation (ISHLT). Eur Heart J. 2009;30:2493-537. 21 McLaughlin VV, Shillington A, Rich S. Survival in primary pulmonary hypertension: The impact of epoprostenol therapy. Circulation. 2002;106:1477-82. 22 Sitbon O, Humbert M, Nunes H, Parent F, Garcia G, Herve P, et al. Longterm intravenous epoprostenol infusion in primary pulmonary hypertension: Prognostic factors and survival. J Am Coll Cardiol. 2002;40:780-8. 23 Humpl T, Reyes JT, Holtby H, Stephens D, Adatia I. Beneficial effect of oral sildenafil therapy on childhood pulmonary arterial hypertension: Twelve-month clinical trial of a single-drug, open-label, pilot study. Circulation. 2005;111:3274-80. 24 Maiya S, Hislop AA, Flynn Y, Haworth SG. Response to bosentan in children with pulmonary hypertension. Heart. 2006;92:664-70. 25 Rosenzweig EB, Ivy DD, Widlitz A, Doran A, Claussen LR, Yung D, et al. Effects of long-term bosentan in children with pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2005;46:697-704. 26 Yung D, Widlitz AC, Rosenzweig EB, Kerstein D, Maislin G, Barst RJ. Outcomes in children with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2004;110:660-5. 27 van Loon RL, Roofthooft MT, Delhaas T, et al. Outcome of pediatric patients with pulmonary arterial hypertension in the era of new medical therapies. Am J Cardiol. 2010;106:117-24. 8 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3901