Nieuwe anti tumor therapie Desiree vd Hurk Verpleegkundig specialist oncologie UMC st.radboud
Doelstelling Deelnemers zijn na deze sessie bekend met de indicaties bij NSCLC voor nieuwe anti-tumor therapie. Deelnemers hebben inzicht in het werkingsmechanisme. Deelnemers zijn op de hoogte van de rol die zij spelen in het management van de bijwerkingen.
Overleving naar stadium longkanker ptnm - IASLC 2007 ptnm 7th Edition IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV 100% 80% Deaths / N 1168 / 3666 1450 / 3100 1485 / 2579 1502 / 2252 2896 / 3792 263 / 297 224 / 266 MST 119 81 49 31 22 13 17 5 Year 73% 58% 46% 36% 24% 9% 13% 60% 40% 20% 0% 0 2 4 6 YEARS AFTER SURGERY 8 10
10000 9000 8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 Mortaliteit Longkanker in Nederland bron: Centraal Bureau voor Statistiek feb 2010 Mannen Vrouwen totaal
Diagnostiek longkanker Anamnese en lichamelijk onderzoek Laboratorium Beeldvormende onderzoeken Longfunctie onderzoek (operabiliteit) Bronchoscopie Disseminatie onderzoek (metastasen?) Histologisch diagnose en Stadiering T umor N ode = lymfeklieren M etastase Therapie plan
Diagnose Histologisch of cytologische diagnose Onderscheid kleincellig of niet-kleincellig Niet-kleincellig longcarcinoom = NSCLC PCC / Adeno / Ongedifferentieerd Stadieren via TNM Kleincellig longcarcinoom = SCLC Limited SCLC Extensive SCLC TNM
Behandeling NSCLC Behandeling resectie resectie en adjuvante chemo chemoradiotherapie (concurrent) chemoradiotherapie (sequentieel) palliatieve chemotherapie
Nieuwe ontwikkelingen in de behandeling bij longkanker Betreft vooral stadium IV longkanker NSCLC Doel: verlengen van de overleving Onderzoek KWF [10]: Preventie: daling aantal rokers Secundaire preventie: zo vroeg mogelijke ontdekking Behandeling Alternatieven voor opereren Spoorzoeken naar DNA-veranderingen
Screening longkanker: Nelson onderzoek
Onderhoudsbehandeling met chemotherapie kan overleving doen toenemen. Doorgaan met Pemetrexed kuren nadat de standaard eerstelijnschemotherapie na vier kuren wordt gestopt, kan de overleving gunstig beïnvloeden. Deze indicatie wordt voor chemotherapie echter nog niet breed toegepast.
Remmen vaatnieuwvorming in tumor beinvloedt chemotherapie positief Monoklonale antistof Werkzaam tegen vascular endothelial growth factor (VEGF) Angiogeneseonderdrukker remt aanleg nieuwe bloedvaten Gelijktijdig met 1 e lijns chemotherapie en 3-wekelijkse onderhoudsbehandeling bij longkanker Meest voorkomende bijwerkingen Proteinurie Hypertensie Bloedingen [long]
Behandeling kleincellig longcarcinoom Afhankelijk van TNM Concurrent met PE Sequentieel
Genetische veranderingen bij longkanker spelen rol bij effect behandeling. Bepaalde bij longkanker aangetoonde genetische veranderingen (mutaties) hebben een voorspellende waarde bij de behandeling met kleine moleculen. Met deze 'tumor-fijndiagnostiek' zijn verschillen in de gevoeligheid voor behandeling met tyrosine-kinasen die het gevolg zijn van mutaties in het EGFR-gen te verklaren Stuart & Sellers, 2009; Sánchez- Céspedes, 2009
Actionable targets non small cell lung cancer Pao and Hutchinson, Nature Med, 2012
Factoren geassocieerd met een verhoogde kans op EGFR mutaties Prevalentie activerende EGFR mutaties 30-40% onder patiënten van Aziatische origine 10-15% onder patiënten van Kaukasische origine Factoren die de aanwezigheid van mutaties voorspellen onder Kaukasische patiënten Factoren die de p-waarde kans op EGFR mutatie Positief voorspellende aanwezigheid van EGFR mutaties voorspellen waarde(9.5% van de totale patientenpopulatie is EGFR mutatie-positief (M+)) Roker status <0.0001 6.5 x hoger bij patienten die nooit gerookt hebben vs rokers Histologie <0.0001 4.4 x hoger bij adenocarcinoma dan bij ander histologische type Geslacht 0.0397 1.7 x hoger bij vrouwen dan mannen 28/70 (40%) van de nooit-rokers is M+ 47/716 (7%) van de rokers (huidige roker of ex-roker) is M+ 63/396 (16%) van de patienten met adenocarcinoma is M+ 12/390 (3%) van de patienten met andere histologie is M+ 40/235 (17%) van de vrouwen is M+ 35/551 (6%) van de mannen is M+ IB1 Iressa
Rationale voor HER1/EGFR als target voor therapie tegen kanker HER1/EGFR is veelvuldig gedereguleerd in solide tumoren Klinische consequenties van HER1/EGFR deregulatie zijn: metastasering resistentie voor chemotherapie resistentie voor hormoontherapie slechte prognose verminderde overleving HER1/EGFR blokkade remt de tumorontwikkeling Woodburn J. Pharmacol Ther 1999;82:241-250; Salomon DS, Brandt R, Ciardiello F, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 1995;19:183-232; Chen X, Yeung TK, Wang Z, et al. Biochem Biophys Res Comm. 2000;277:757-763; Wosikowski K, Silverman JA, Bishop P, et al. Biochim Biophys Acta. 2000;1497:215-226; Tørring N, Jorgensen PE, Sorensen BS, et al. Anticancer Res. 2000;20:91-95.
Tumoren met HER1/EGFR Deregulatie Glioom Hoofd/Hals Colorectaal Blaas Long Nier Prostaat Borst Eosophagus Maag Pancreas Ovarium Cervix Salomon DS, Brandt R, Ciardiello F, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 1995;19:183-232. Woodburn JR. Pharmacol Ther. 1999;82:241-250.
HER1/EGFR expressie in longen Normaal longweefsel Laag/geen HER1/EGFR 80% 20% NSCLC Klein-cellig longkanker Laag/geen HER1/EGFR Plaveiselcel carcinoom Adenocarcinoom Incl. bronchioloalveolair carcinoom (BAC) Grootcellig carcinoom Cardiello F, Tortora G. Expert Opin Investig Drugs. 2002;11:755-768; Veale D, Ashcroft T, Marsh C, et al. Br J Cancer. 1987;55:513-516; Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. New Engl J Med. 2004;350; Paez JG, Janne PA, Lee JC et al. Science, 2004; 304: 1497-1500; Woodburn JR. Pharmacol Ther. 1999;82:241-250.
HER1/EGFR Remmers: Mechanisme van Antitumor Activiteit Monoclonaal antilichaam TK remmer Proliferatie Apoptose Invasie Metastase Angiogenese Adhesie Sensitiviteit voor radiotherapie Etessami A, Bourhis J. Drugs Fut. 2000;25:895-899. Moyer J, Barbacci EG, Iwata KK, et al. Cancer Res. 1997;57:4838-4848. Harari PM, Huang SM. Semin Radiat Oncol. 2002;12(Suppl 2):21-26.
KRAS gen is er in twee vormen Niet gemuteerd (wild type) en wel gemuteerd: Met niet gemuteerd KRAS, anti-egfr therapie blokkeert de activatie van EGFR en remt het signaal dat tot proliferatie, angiogenese en mestastasering leidt. Bij gemuteerd KRAS, anti-egfr therapie heeft maar gedeeltelijk effect. Dit omdat het gen een gemuteerd KRAS eiwit zorgt dat EGFR geactiveerd blijft ondanks dat het EGFR wordt geremd.
EGFR als target EGFR komt tot overexpressie op diverse tumoren waaronder NSCLC Excessieve EGFR activiteit leidt tot ongecontroleerde celdeling (kanker) EGFR activeert diverse signaaltransductie cascades die een rol spelen bij celproliferatie en celdood EGFR is een potentiële target voor anti-kanker therapie EGFR tyrosine kinase remmers: Binden aan EGFR tyrosine domein competeren met ATP voorkomen EGFR fosforylering voorkomen de initiatie van signaaltransductie cascades 2 EGFR-TKI s met registratie voor NSCLC: gefitinib (Iressa ) erlotinib (Tarceva )
Waarom zijn tumorcellen met activerende EGFR mutaties gevoeliger voor EGFR-TKI? Cellen met activerende EGFR mutaties zijn AFhankelijk van EGFR voor hun overleving (oncogene addiction) Cellen met wild-type EGFR zijn ONafhankelijk van EGFR voor hun overleving
Indicatie erlotinib Tarceva is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longkanker na falen van tenminste één voorafgaand chemotherapie regime. gefitinib IRESSA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet kleincellige longkanker (NSCLC) met activerende EGFR-TK mutaties 25
Dosering en wijze van toediening Erlotinib aanbevolen dagelijkse dosering is 150 mg ingenomen tenminste één uur vóór of twee uur na de inname van voedsel Dosisaanpassing in stappen van 50 mg verminderen verkrijgbaar in sterkten van 25 mg, 100 mg en 150 mg 2184 euro voor 30 tabl. 1B tekst erlotinib; 2006 gefitinib Aanbevolen dagelijkse dosering is 250 mg, in geheel innemen of als dispensie. Neem geen antacida 2 uur voor of 1 uur na de inname van gefitinib Verkrijgbaar in 250 mg Mag in water worden opgelost FDA label Iressa. http://www.fda.gov/cder/foi/label/200 3/021399lbl.pdf 26
Bijwerkingen erlotinib (%) Event Alle events Tarceva N = 485 Graad 3,4 Alle events Placebo N = 242 Graad 3,4 Rash 75 9 17 0 Diarree 54 6 18 <1 Misselijkheid 33 3 24 2 Braken 23 2 19 2 Stomatitis 17 <1 3 0 Vermoeidheid 52 28 45 20 Oculair (alle events) 27 1 9 <1 Anorexia 52 9 38 5 Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123 32 27
Bijwerkingen (%) erlotinib gefitinib Event Rash 75 44 acne 25 Diarree 54 49 Misselijkheid 33 13 Braken 23 12 Stomatitis 17 1 Vermoeidheid 52 Oculair (alle events) 27 1 Anorexia 52 7 Robert C, Soria J-C, Spatz A, et al. Cutaneous side-effects of kinase inhibitors and blocking antibodies. Lancet Oncology 2005; 6:491-500. 28
EML4-ALK Activerende mutatie/translocatie van ALK gen beschreven in anaplastisch lymfoom, neuroblastoom, Bij adenocarc 5% mutatie in EML4-ALK
Crizotinib [Xalkori ] Indicatie 2e lijns behandeling na voorafgaand met een platina middel met ALK mutatie bij NSCLC Rond 90 euro per tablet 1e lijns studie loopt nog: crizotinib vs pem-cis Dosering Aanbevolen dosering: 2 x daags 250 mg Capsules 150-200-250 mg Inname met en zonder voedsel Geen oplaaddosis nodig Dosis aanpassing is bij minimaal aantal patiënten AM nodig 250 mg BID PM * * 200 mg BID Standard dose: 500 mg/day AM PM 1 * * If dose reduction is necessary: 400 mg/day 1 250 mg QD * If further dose reduction is necessary: 250 mg/day 1
Moscricrizotinib: bijwerkingen ADVERSE EVENTS* OCCURRING IN MORE THAN 10% OF PATIENTS n (%) ADVERSE EVENTS IN XALKORI REGISTRATION STUDIES 1 PROFILE 1001 (n=125) PROFILE 1005 (n=261) ALL GRADES GRADE 3/4 ALL GRADES GRADE 3/4 Vision disorder 76 (61) 0 (0) 149 (57) 1 (<1) Nausea 69 (55) 1 (1) 139 (53) 1 (<1) Diarrhoea 62 (50) 0 (0) 98 (38) 2 (1) Vomiting 46 (37) 1 (1) 111 (43) 2 (1) Constipation 35 (28) 0 (0) 76 (29) 0 (0) Oedema 39 (31) 0 (0) 65 (25) 0 (0) Fatigue 17 (14) 2 (2) 69 (26) 4 (2) Decreased appetite 19 (15) 0 (0) 54 (21) 0 (0) Dizziness 25 (20) 0 (0) 34 (13) 0 (0) ALT increased 14 (11) 4 (3) 39 (15) 16 (6) Dysgeusia 10 (8) 0 (0) 41 (16) 0 (0) Neuropathy 11 (9) 1 (1) 33 (13) 1 (<1) Neutropenia 11 (9) 9 (7) 28 (11) 17 (7) * Adverse events listed are those with a frequency of >10% in the pooled patient populations. PROFILE 1001: NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 3.0. PROFILE 1005: NCI CTCAE version 4.0. Includes cases reported as clustered terms: oedema (oedema, oedema peripheral), neuropathy (neuralgia, neuropathy peripheral, paraesthesia, peripheral motor neuropathy, peripheral sensorimotor neuropathy, sensory disturbance), vision disorder (diplopia, photopsia, vision blurred, visual impairment, vitreous floaters), and fatigue (asthenia, fatigue). Reference: 1. XALKORI Summary of Product Characteristics.
Grade 3/4 adverse events with XALKORI ADVERSE EVENTS* n (%) PROFILE 1001 (n=125) PROFILE 1005 (n=261) Neutropenia 9 (7) 17 (7) GRADE 3/4 ADVERSE EVENTS IN XALKORI ALT increased 4 (3) REGISTRATION STUDIES 16 1 (6) Lymphopenia 3 (2) 5 (2) AST increased 2 (2) 5 (2) Fatigue 2 (2) 4 (2) Pneumonitis 2 (2) 2 (1) Vomiting 1 (1) 2 (1) Leukopenia 0 (0) 2 (1) Neuropathy 1 (1) 1 (<1) Nausea 1 (1) 1 (<1) Diarrhoea 0 (0) 2 (1) Prolonged ECG QT 0 (0) 2 (1) Vision disorder 0 (0) 1 (<1) Renal cyst 0 (0) 1 (<1) * PROFILE 1001: NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 3.0. PROFILE 1005: NCI CTCAE version 4.0. Includes cases reported as clustered terms: neuropathy (neuralgia, neuropathy peripheral, paraesthesia, peripheral motor neuropathy, peripheral sensorimotor neuropathy, sensory disturbance), vision disorder (diplopia, photopsia, vision blurred, visual impairment, vitreous floaters), and fatigue (asthenia, fatigue). Includes 1 Grade 5 event. Reference: 1. XALKORI Summary of Product Characteristics.
Monitoren tijdens behandeling met XALKORI Liver function tests including ALT, AST, and total bilirubin Twice a month during the first 2 months of treatment, then once a month and as clinically indicated More frequent repeat testing for grades 2, 3 or 4 elevation Complete blood counts including differential white blood cell counts Monitor as clinically indicated More frequent repeat testing if grade 3 or 4 abnormalities are observed, or if fever or infection occurs Pneumonitis 1 Monitor for pulmonary symptoms indicative of pneumonitis QT interval prolongation Consider periodic monitoring with ECGs and electrolytes in patients who have a history of or predisposition for QTc prolongation, or who are taking medicinal products known to prolong the QT interval XALKORI Summary of Product Characteristics.
-Nog lopende studies (Phizer) Fase 3 gerandomiseerde open label studie naar effectiviteit en veiligheid van Crizotinib vs standaard chemotherapie (pem of docetaxel) in pts met gemetastaseerd nsclc, ALK+ (2e lijn!) Fase 1-2 open label gerandomiseerde studie naar effectiviteit, veiligheid en PK van erlotinib al dan niet met crizotinib in st IV adenocarc Fase 3 gerandomiseerde open label studie naar effectiviteit en veiligheid van crizotinib vs Pem-cis/carbo in 1e lijn in pts met nietsquameus longcarcinoom, ALK+
Doel symptoommanagement Samen met patiënt controle over de symptomen houden waardoor: Kwaliteit van leven behouden blijft Voorkomen van reductie, uitstel of beëindigen van de behandeling 36
Rol van de verpleegkundige bij het management van orale chemotherapie. Wat moeten we vooraf weten? 30% van alle orale medicatie worden op de juiste wijze ingenomen Medicatie gerelateerde bijwerkingen Interactie met andere medicatie Tijden van inname medicatie Bekend zijn met de logistiek van verstrekking orale oncolytica
Verpleegkundige interventies voorlichting over preventieve maatregelen, vroegtijdige herkenning en opsporing van symptomen en snelle start behandeling b.v.: Persoonlijke hygiëne Huidverzorgingsproducten Leefregels kledingadviezen beoordeling aard en ernst van de symptomen pro actief anticiperen om bijwerkingen zo snel mogelijk te behandelen psychische steun bij bevordering therapietrouw 38
Hoe bijwerkingen te managen van orale oncolytica?
Discussie en/of overwegingen Bij wie EML4-ALK testen? Doorlooptijd diagnostiek tot start behandeling (aanbeveling nvalt richtlijn nsclc: diagnostiek 80%< 3wkn en start pall therapie 80% <2 wkn)? Eerst EGFR en KRAS afwachten, of hele pakket incl EML4-ALK direct aanvragen? In welke centra: overal of centralisatie gewenst?
Dank voor jullie aandacht. Desiree vd Hurk Verpleegkundig specialist oncologie UMC st.radboud