Consent voor spoedeisend onderzoek bij acuut ernstig zieke patienten dr Erwin J.O. Kompanje Erasmus MC Universitair medisch centrum Rotterdam Intensive Care volwassenen
Spoedeisend onderzoek, definitie/ kenmerken Onderzoek bij patienten met acute, ernstige en veelal levensbedreigende aandoeningen De meeste patienten hebben een verlaagd of afwezig bewustzijn en zijn instabiel (e.g. circulatiestilstand, shock, ernstige sepsis, CVAs, tshl). De behandeling (regulier of experimenteel) moet veelal gestart worden binnen korte tijd na het ontstaan van de aandoening, hetgeen verkrijgen van toestemming problematisch maakt.
Specifieke ethische aspecten van spoedeisend onderzoek 1. Het spoedeisende karakter van het onderzoek 2. Beslissingsonbekwaamheid van de patienten (en mogelijk ook de naasten) 3. Korte therapeutische time frames 4. Mogelijk afwijkende risk/benefit ratio (adverse side effects kunnen acceptabel zijn bij life-treatening conditions)
Oplossingen mbt consent in relatie tot de beslissingsonbekwaamheid van patienten 1. Deferred patient consent 2. Deferred proxy consent 3. Waiver of consent 4. Consent door onafhankelijke arts
Artikel 4 van de WMO Verbod van wetenschappelijk onderzoek met personen jonger dan 18 jaar of wilsonbekwame meerderjarigen, tenzij Onderzoek mede aan proefpersoon ten goede kan komen. Risico s verwaarloosbaar en bezwaren minimaal. Niet mogelijk dan met medewerking van de categorie waartoe de proefpersoon behoort.
Plaatsvervangende toestemming Bij proefpersonen tot 12 jaar of oudere beslissingsonbekwamen door ouders/ voogd dan wel een natuurlijke of wettelijk vertegenwoordiger
WMO, 1 maart 2006 Indien het wetenschappelijk onderzoek alleen kan worden uitgevoerd in noodsituaties waarin de ingevolge het eerste lid vereiste toestemming niet kan worden gegeven, en ten goede kan komen aan de persoon die in die noodsituatie verkeert, kunnen handelingen ter uitvoering ervan plaatsvinden zonder die toestemming zolang de omstandigheid die de verhindering van het geven van die toestemming vormt, zich voordoet
EU Directive 2001/20/EC
Richtlijn 2001/20/EG, artikel 5 Klinische proeven met beslissingsonbekwame meerderjarigen slechts mogelijk indien: geïnformeerde schriftelijke toestemming van wettelijk vertegenwoordiger; onderzoek van essentieel belang om resultaten van proeven met geïnformeerde personen te bevestigen; protocol aanvaardt door medisch-ethische commissie; redelijke verwachting dat voordelen opwegen tegen risico s of in het geheel geen risico verbonden aan toediening.
VISEAR 1 en 2 Vienna Initiative to Save European Academic Research VISEAR 1 : 30 Mei 2005 VISEAR 2 : 12 November 2007 [European Forum for GCP; Vienna school of Clinical Research; European Clinical Research Infrastructure Network; Austrian Clinical Research Infrastructure Network; Austrian Federal Ministery for Science and Research]
Belang deferred consent bij spoedeisend onderzoek Vooral van belang vanwege het spoedeisende karater en de korte therapeutische time frames
Therapeutic time frame Dier model: 1. Tussen 0-3 uur: bescherming tegen verval van de BBB, verminderd hersenoedeem 2.Tussen 4-6 uur: geen significante vermindering van hersenoedeem, maar neurologische symptomen verbeteren Patho-fysiologisch eindpunt: 3 uur?
Tijd frame analyse Kompanje et al. Progress Brain Research 2007;161: 243-250 631 patienten geincludeerd Selectie criterium: SD gegeven na schriftelijk PC Analyse van 4 tijd frames: 1.tussen trauma en opname NTC 2.tussen opname en CT scan 3. tussen CT scan en PC 4. tusen PC en SDA
Early-Lactate-Directed Therapy on the ICU: a randomized controlled trial
264 randomized 211/264 (80%) deferred consent 53/264 (20%)no deferred 11% 30/264 (11%)death before 11/264 (4%) consent refused 12/264 (5%) no relatives/ pt transfer etc death < 8 h n=12 death 8-24h n=7 death 24-48h n=7 death 48-72h n=3 death > 72h n=0
Wat te doen met de data van patienten die overleden zijn, voordat deferred (proxy) consent gevraagd is kunnen worden en waarvan de familieleden niet meer in het ziekenhuis zijn? 18 oktober 2006 brief naar METC EMC met verzoek om de data zonder toestemming te mogen gebruiken 7 november 2006 antwoord DB METC EMC: niet accoord (verwijzend naar artikel 6, lid 4 WMO)
Brief METC EMC 7 november 2007..zodra de familie van de inmiddels of bijna overleden patient in het ziekenhuis arriveert de omstandigheid die de verhindering van het geven van toestemming vormt niet meer voordoet en alsnog toestemming moet worden gevraagd.
Vervolg 1. 1. Consequentie brief METC EMC: mogelijk zijn familieleden niet meer te traceren, dus geen toestemming, dan geen gebruik data en het benaderen van familieleden die in rouw zijn. Hoe valide zijn de resultaten van de studie dan? 2. Voorzitter onafhankelijke Data Safety Monitoring Board (Prof dr Th Stijnen. LUMC): niet gebruiken van de data maakt de studie intern invalide, waardoor er niet meer aan de wetenschappelijke vereisten kan worden voldaan
Vervolg 2. 3. Internationale navraag (VISEAR leden) 4. Artikel in Intensive Care Medicine (2007; 33: 894-900)
Argumenten/ vragen 1. Is proxy consent in de acute situatie wel valide? 2. Schaden we de patienten door de data toch te gebruiken? 3. Introduceren we selectie bias door de data niet te gebruiken? 4. Hebben toekomstige patienten voordeel als we alle data kunnen gebruiken? 5. Hoe lang blijven de omstandigheden die vragen van consent weerhouden bestaan? 6. Wat is de belasting voor de nabestaanden?
Aanbevelingen [overwegingen] 1. Data moeten gebruikt worden omdat a. de validiteit van proxy consent bij spoedeisende situaties ethisch problematisch ligt; b. gebruik van data schaadt patienten niet (privacy moet wel bewaakt worden); c. niet gebruik introduceert selectie bias; d. een betrouwbare uitkomst van de studie zal van belang zijn voor toekomstige patienten; e. nabestaanden benaderen voor toestemming zal hen onnodig belasten
Aanbevelingen 2. Om de data te gebruiken dient een termijn van 72 uur na inclusie in acht genomen te worden. Als de patient binnen deze 72 uur komt te overlijden en er is nog geen deferred consent verkregen, dan mogen de data niet worden gebruikt. 3. Bij gebruik van de data een notification naar de nabestaanden, de huisarts en locale METC
Argumenten
Waar op gebaseerd? Is Proxy consent in CC valide? Vals-negatief consent 16-20% Booth et al. 2004 J Med Ethics Inaccuraat 32% Shalowitz et al. Arch Intern Med 2006 To overwhelmed for valid decisionmaking Mason & Allmark Lancet 2000
148 EBIC associated neuro-trauma centers in 19 European countries. Response rate 53% (n=79) 48% believed that relatives are not able to make a balanced decision 72% believed that consent procedures are a significant factor causing decrease in enrollmant rate 83% stated that consent procedures delay initiation of study treatment 64% considered TBI an emergency situation for exception of consent
Vervolg 3. 5. 2e brief naar METC EMC 22 juni 2007 met verzoek het eerdere standpunt opnieuw te overwegen 6. METC EMC stuurt brief naar CCMO 2 augustus 2007
Vervolg 4. 7. 26 september 2007 antwoord CCMO: Bij de totstandkoming van de wet is ook besproken de situatie waarin het onderzoek al is afgerond als de verhindering om toestemming te krijgen vervalt. In dat geval, zo stelt de wetgever, zal de onderzoeker de proefpersoon over het onderzoek moeten informeren op basis van de verantwoordelijkheid van een goed hulpverlener. Toestemming heeft dan kennelijk geen functie meer.
Vervolg 5. Brief CCMO 26 september 2007: De situatie waarin de proefpersoon komt te overlijden is vergelijkbaar met de hiervoor door de wetgever omschreven omstandigheid, waarbij het onderzoek al beeindigd is. Met het overlijden vervalt de mogelijkheid onderzoek met de proefpersoon te doen, zodat ook in dit geval het onderzoek eindigt voordat toestemming kon worden verkregen. Analoog aan de hiervoor omschreven situatie ligt het voor de hand de nabestaanden te informeren, maar het krijgen van hun toestemming voor deelname heeft nu geen functie meer, het onderzoek is immers beeindigd.
Vervolg 6. Brief CCMO 26 september 2007: Daarbij zal wel de nodige zorgvuldigheid moeten worden betracht wat betreft het gebruik van de in het onderzoek verzamelde gegevens. De WMO stelt daarbij als voorwaarde dat de privacy van de proefpersoon voldoende moet zijn gewaarborgd.