Genetische counseling Dementie Desiderius Erasmus Alois Alzheimer
Erfelijkheid en Dementie Genen in Alzheimer en Frontotemporale Dementie Genetische counseling : waarom, wie, wat, wanneer, hoe? Welk nut heeft DNA diagnostiek? Wat is de indicatie? welke genen worden getest? Welk tijdstip? Welk specialisme, mededelen van de uitslag
Overzicht erfelijke dementie Welke overervingspatronen? Autosomaal dominant APP, PSEN1 bij Alzheimer MAPtau, Progranuline, en C9orf72 bij FTD Variatie in beginleeftijd 40 60 jaar < 40 jaar > 65 jaar 40 80 jaar Mutatie specifieke klinische presentatie Alzheimer presentatie, primair progressieve afasie Parkinsonisme, corticobasaal syndroom ALS, primair lateraalsclerose Alle presentaties mogelijk Ziekte specifieke biomarkers (liquor/neuroimaging)
APP en PSEN1 mutaties in Alzheimer
Klinische presentatie APP en PSEN1 mutaties APP mutaties o dementie, epilepsie o recidiverende bloedingen /unspecified stroke (25%) Preseniline 1 mutaties o Korte termijn geheugenstoornissen o Agitatie, wanen en hallucinaties o Extrapyramidaal syndroom in 50% o Myoclonus, epilepsie
Genetica van FTD Positieve familie anamnese in ca. 40 % (SD en PNFA < 5 procent) autosomaal dominant in 25% Drie genetische afwijkingen MAPT(5 10%), PGRN (5 10%). C9orf72 (10%) : PPA, bv FTD, ALS, parkinsonisme Incomplete pentrantie
MAP tau mutaties Tau-positieve inclusies 80 jarige gezonde mutatiedrager Incomplete penetrantie Liquor: geen verhoogde total / phospho tau
Kliniek MAPT mutaties Geen motorisch voorhoornlijden 45 65 jaar, zelden < 40 jaar, of > 70 jaar dementie-dominant: ontremming, obsessief-compulsief Parkinsonisme-dominant : PSP, CBS Epilepsie, psychiatrische symptomen
Progranuline mutaties 45 65 60 59 62 56 <60 70 73 76 71 68 48 78 78 73 62 81 83 71 69 66 63 67 80 69 77 78 71 70 76 75 54 60 74 60 60 53 46 45
Kliniek PGRN mutaties Geen motorisch voorhoornlijden tussen 45-85 jaar Apathie, amnesie, non-fluent aphasia, Alzheimer hallucinaties, wanen, apraxie/ dyscalculie Extrapyramidaal syndroom, levodopa respons ± Corticobasaal syndroom dystonie
Meest voorkomende erfelijke eigenschap bij dementie en ALS C9orf72 repeat expansie
Kliniek C9orf72 repeat expansies FTD, ALS of beiden 20-30% in familiaire FTD of familiaire ALS Gedragsveranderingen Geheugenst., onduidelijker spreken, slikstoornissen cognitieve stoornissen, dysarthrie, Zwakte, atrofie, fasciculaties, hyperreflexie Overlijden binnnen 1-2 jaar Gedragsvariant FTD, PNFA, Parkinsonisme zonder tremor/levodopa-repsons Psychosis: wanen/ hallucinaties
Genetische counseling waarom, wie, wat, wanneer, hoe? Welk nut heeft DNA diagnostiek? Wat is de indicatie? welke genen worden getest? Welk tijdstip? Welk specialisme, mededelen van de uitslag
Waarom genetische counseling Het stellen van een correcte klinische diagnose Alzheimer versus FTD, familiaire CJD, C9orf72 vs psychiatrie eerste symptomen bij personen uit bekende familie Het bepalen van risico s van gezonde familieleden familie anamnese overtuigend of twijfelachtig Levensbepalende beslissingen
Wie : wat is de indicatie? Patienten met klinische diagnose dementie Positieve familie ananmese Andere 1 e graads familieleden met dementie/ verwante aandoening Beginleeftijd in de familie Negatieve familie anamnese DNA diagnostiek alleen als sterke wens om erfelijkheid uit te sluiten
Wat : welke genen getest 1 heel specifiek gen Bekend genetische defect in de familie Zeer karakteristiek klinisch beeld : bijvoorbeeld ALS Alle ziekte specifieke genen PSEN1, PSEN2 en APP genen in Alzheimer MAPT, PGRN, C9orf72 genen in FTD Panel van dementie genen Atypische klinische presentatie
Wanneer en hoe DNA diagnostiek Pas na het stellen van de klinische diagnose Wens van de patient en familie besproken Eventuele consequenties van een ongunstige uitslag besproken Presymptomatische DNA diagnostiek: altijd door klinisch geneticus
Conclusies Autosomaal dominante overerving, maar incomplete penetrantie Sterke variatie in beginleeftijd, intrafamiliaire klinische symptomatologie Geen ALS bij MAPT of PGRN mutaties Voorzichtigheid met uitspraken over geen erfelijkheid onduidelijke familie anamnese / sterke variatie beginleeftijd ouder kind Voorzichtigheid met uitspraken over wel erfelijkheid impact op kinderen van patienten Diagnose dementie type voorafgaande aan genetisch testen (obductie)