ALZHEIMER DEMENTIE: EEN GENETISCH INZICHT IN DE BIOLOGIE VAN DE ZIEKTE

Transcriptie

1 ALZHEIMER DEMENTIE: EEN GENETISCH INZICHT IN DE BIOLOGIE VAN DE ZIEKTE Prof. Dr. Christine Van Broeckhoven PhD DSc Neurodegeneratieve Hersenziekten Groep, Departement voor Moleculaire Genetica, VIB, Laboratorium voor Neurogenetica, Instituut Born Bunge, Universiteit Antwerpen Inhoud Vergrijzing en Dementie: Ziekte van Alzheimer Wetenschappelijk genetisch onderzoek Jongdementie:erfelijke fouten Ouderdomsdementie: genetisch risicoprofiel Mijn genetisch risico op dementie? Nieuwe therapie 1 1

2 VERGRIJZING EN DEMENTIE Dementie, de uitdaging van de 21ste eeuw Aantal patiënten met dementie zal toenemen met de vergrijzing Om deze uitdaging aan te gaan moeten we het aantal patiënten verminderen de impact van de ziekte op de patiënt verminderen Vereisten Vroege diagnose die interventie toelaat in een vroeg (preklinisch) stadium van de ziekte Doeltreffende therapie Behoefte aan een diepgaande kennis van de onderliggende biologische ziekteprocessen 2 2

3 Prevalentie van Dementie Ouderdomsziekte in 90% van de patiënten Leeftijd (jaren) Prevalentie van dementie in West Europa (%) ± ± ± ± ± ± groep: 1 op 2 vrouwen en 1 op 3 mannen met Alzheimer dementie (EuroCoDe studie) Wereldwijd in 2010: 35,6 miljoen dementiepatiënten Toename in levensverwachting Aantal mensen met dementie verdubbelt elke 20 jaar! 65,7 miljoen in ,4 miljoen in 2050 ADI World Alzheimer Report 2009 Subtypes van Dementie Dementie betekent het verlies van geest en is een verzamelnaam voor meer dan 60 subytypes geleidelijke verlies van het geheugen en achteruitgang van het verstandelijk functionerenstaan centraal De belangrijkste subtypes zijn: Ziekte van Alzheimer (AD) 70 % Vasculaire dementie (VaD) 15 % Dementie met Lewy bodies (DLB) 10 % Frontotemporale dementie (FTD) 5 % Andere zeldzame vormen AD en FTD belangrijkste oorzaak van Jongdementie : Ongeveer 1 op 10 patiënten met dementie Symptomen voor de leeftijd van 65 jaar! Meestal tussen 40 en 60 jaar 3 3

4 Ziekte van Alzheimer Ziekte werd genoemd naar de Duitse neuropsychiater Alois Alzheimer ( ) 1906: Alois Alzheimer beschreef eerste maal kenmerkende microscopische veranderingen in hersenen Alzheimer patiënten: Abnormale eiwit klonters in de hersenregio's van het geheugen en cognitie (hippocampus) Amyloïde yodepa plakken Tau kluwens Alzheimer pathologie Eiwitklonters verstoren communicatie tussen de hersencellen: Amyloïde plakken en Tau kluwen 4 4

5 Alzheimer pathologie: krimpend brein normale hersenen Alzheimer patiënt De Amyloïde plakken en Tau kluwens, verstoren de communicatie tussen de hersencellen en leiden tot het massaal afsterven van de hersencellen Natuurlijk verloop van de ziekte van Alzheimer AD gerelateerde veranderingen in de hersenen beginnen tientallen jaren voor eerste symptomen Amnestic MCI: geheugen problemen; andere cognitieve functies OK; hersenen compenseren voor veranderingen Cognitieve achteruitgang versnelt na AD diagnose Normaal leeftijdsgebonden geheugenverlies Totaal verlies van onafhankelijke functies Geboorte Gezond verouderen Levensloop Amnestic MCI Overlijden Klinische diagnose AD 5 5

6 WETENSCHAPPELIJK GENETISCH ONDERZOEK Onderzoeksgroep Neurodegeneratieve Hersenziekten Prof. Dr. Christine Van Broeckhoven Onderzoek naar de genetische oorzaken van neurootdegeneratieve hersenziekten Doelstelling lli Ziekte van Alzheimer Frontotemporale dementie Ziekte van Parkinson Identificatie van genen en genetische risicovarianten Het begrijpen van de biologie van de zieke hersenen Bijdragen tot de ontwikkeling van meer doeltreffende therapieën 6 6

7 Wetenschappelijk onderzoek is een proces van jaren Wetenschappelijk onderzoek is gericht op de patiënten van morgen Patiënten van vandaag nemen deel aan het klinische en basis wetenschappelijke onderzoek oorzaken van dementie in kaart brengen (epidemiologie) klinische testen van experimentele medicaties (klinische trials) sociale en economische factoren (demografische studies) Voor de patiënten van vandaag moeten we zorgen voor een betere opvang en goede begeleiding van de mantelzorgers Deelnemers aan het onderzoek Patiënten Gezonde AD patiënten FTD patiënten PD patiënten vrijwilligers Nauwe samenwerking met grote neurologische centra en geheugen klinieken in België Onderzoekverpleegkundingen die deelnemers aan huis bezoeken Opvragen van medische informatie, opstellen van stambomen, nog andere patiënten of gezonde deelnemers in familie Naast patiënten ook gezonde vrijwilligers nodig! Om genetische verschillen in DNA op te sporen die het risicoprofiel voor dementie vormen, vergelijken we DNA van gezonde ouderen met dat van dementie patiënten 7 7

8 Erfelijkheid en dementie: Het zit in de familie Dementie komt vaker voor in families De helft van de dementiepatiënten heeft nog een ander familielid met dementie. Bij identieke tweelingen komt in 8 op 10 tweelingen dementie voor. Dementie heeft een belangrijke genetische component Het genetische onderzoek Menselijk genoom = onze erfelijke code = DNAstreng van an3 miljard bouwstenen (A C T G) Onze erfelijke DNA code C C A T TG A C G G T A A C T G C C G T TG A C G G C A AC T G 3 miljoen verschillen tussen twee mensen of 0.1 % = genetische identiteit Veranderingen in DNA code die leiden tot ziekte = mutatie 8 8

9 GEN EIWIT. medicatie GEN elke cel van ons lichaam telt 23 paar chromosomen Medicatie? chromosomen bestaan uit DNA die de genetische code van genen bevatten de genen bevatten het recept voor de eiwitten Eiwitten werken samen in complexe netwerken om bepaalde taken uit te voeren JONGDEMENTIE: Erfelijke fouten 9 9

10 Erfelijke dementie Jongdementie 10% van de patiënten eerste symptomen van geheugenverlies treden op voor de leeftijd van 65 jaar Bij jongere dementie patiënten ziet men vaker nog andere patiënten in de familie In sommige families wordt de ziekte doorgegeven van generatie tot generatie en is ze het gevolg van 1 erfelijke fout (= mutatie). Familiale jongdementie < 1% van de patiënten = ziek Dominante erfelijke dementie = mutatie 10 10

11 Moleculaire Genetische Onderzoek Familie Chromosoom Gen AB CD = patiënten 1 Ex 3 Ex 2 BD AC BC AD Ex Segregatie Klonering Mutaties AD/A Belgische Dementie families AD/B Onderzoek Belgische families leidt tot ontdekking van PSEN1 gen als belangrijkste sleutelgen in alzheimerdementie 11 11

12 Dementiegenen en mutaties Dementie Gen / Eiwit Afkorting Chromo soom Percentage in families Ziekte van Alzheimer Amyloïde voorloper eiwit APP % Preseniline 1 PSEN % Preseniline 2 PSEN % Frontotemporale dementie Microtubuligeassocieerde MAPT % eiwit tau Progranuline GRN 17 21% Er zijn nog dementiegenen! De amyloïde cascade hypothesis PSEN1 PSEN2 Taken from Christensen DD. CNS Spectr. Vol12, No

13 Alzheimer pathologie: krimpend brein OUDERDOMSDEMENTIE: Het risicoprofiel 13 13

14 Genetisch risicoprofiel Ouderdomsdementie >90 % van de patiënten In oudere dementie patiënten wordt het risico veroorzaakt door een samenspel van erfelijke en omgevingsfactoren (?) Sommige factoren tellen op en verhogen je risico, anderen tellen af en verlagen je risico, andere versterken of verzwakken je risico = risicoprofiel tot dementie Aantal risicofactoren in een risicoprofiel is nog onbekend Populatie genetica Patiënten Gezonde individuen = dragers van een risicoprofiel 14 14

15 Genetische riscofactoren voor dementie APOE ε Drie vormen: APOE ε 2, APOE ε 3en APOE ε 4 Eén maal ε 4 verhoogt tde kans op dementie met ongeveer 5x Twee maal ε 4 verhoogt de kans op dementie met ongeveer 10x Niet alle dragers van een APOE ε4vorm worden ziek! Dankzij grootschalige Internationale collaboraties die DNA van > proefpersonen onderzochten werd voor het eerst in 20 jaar 9 nieuwe risicogenen voor alzheimerdementie ontdekt impliceren naast amyloïde cascade ook cholesterol metabolisme en inflammatie Informatie netwerk Opgebouwd uit 100 miljard cellen Per cel meer dan tot verbindingen Vormt een netwerk van 1 biljard verbindingen Een hersencel of neuron is de functionele eenheid van onze hersenen Een informatienetwerk van hersencellen die samen onze biologische harde schijf vormen 15 15

16 MIJN GENETISCH RISICO OP DEMENTIE? Ik heb een familielid met jongdementie. Wat is mijn kans dat ik ook ziek word? Zware familiale belasting Eén ouder drager van erfelijke fout 50% kans op overerving mutatie Geen drager van mutatie geen verhoogd risico Drager van mutatie kans groot dat je zelf ziek wordt maar wanneer? = Ziek = Mutatie Indien gewenst is presymptomatische diagnostiek mogelijk Voorwaarden: Via klinisch genetisch centrum Indien mutatie in familie gekend is Ouder dan 18 jaar 16 16

17 Ik heb een familielid met ouderdomsdementie. Wat is mijn kans dat ik ook ziek word? Eén oudere patiënt in de familie Beideouders drager van genetische varianten Kinderen dragen een nieuwe combinatie van risicovarianten Sommige factoren tellen op en verhogen je risico, anderen tellen af en verminderen je risico = je genetisch risicoprofiel Prevalentie dementie: 2 5 % jaar 0,5 tot 2 maal verhoogd risico is nog een relatief laag risico Genetische diagnostiek (nog) niet wenselijk NIEUWE THERAPIE: PREVENTIEVE THERAPIE 17 17

18 GEN EIWIT. medicatie GEN elke cel van ons lichaam telt 23 paar chromosomen Medicatie? chromosomen bestaan uit DNA die de genetische code van genen bevatten de genen bevatten het recept voor de eiwitten Eiwitten werken samen in complexe netwerken om bepaalde taken uit te voeren Risicoprofiel of Erfelijke fout Ziekteproces Amyloïde Foute Amyloïde Klonters Neerslaan Tau kluwen celdood Afsterven hersencellen Amyloïde plakken 18 18

19 Christine Van Broeckhoven 19 19