Kinderen met leerproblemen en genetisch onderzoek Griet Van Buggenhout, MD, PhD Centrum voor Menselijke Erfelijkheid, Leuven Griet.VanBuggenhout@uzleuven.be
Genetisch onderzoek en leerproblemen 1. Algemene inleiding: A. Oorzaken van leerproblemen B. Voorbeelden van onderzoek C. Genetisch onderzoek D. Belang van genetisch onderzoek 2. Chromosomale afwijkingen 3. Mendeliaanse afwijkingen
1. Algemene inleiding
A. Oorzaken van leerproblemen Verworven oorzaken - Prenataal: infecties, medicatie, alcohol,rx - Perinataal: geboortetrauma - Postnataal: infectie, epilepsie, trauma Genetische oorzaken Chromosomale afwijkingen (Down syndroom) Monogene afwijkingen (Fragiele-X syndroom) Afwijkingen van het centraal zenuwstelsel Onbekend
B. Voorbeelden van onderzoek 1. Scholen voor buitengewoon onderwijs 2. Kinderen opgenomen op kinderpsychiatrie
1. Buitengewoon onderwijs en genetica BO type 1, type 2, type 8, type 3 Jongens > meisjes Familiaal voorkomen van leerproblemen
Intelligentie N kinderen met dit IQ % etiologische diagnose 50 40 30 20 10 0 >86 81-85 76-80 71-75 66-70 61-65 56-60 51-55 46-50 41-45 <40 IQ Normaal borderline licht matig ernstig
Chromosomaal 15% (29) Monogenisch 3.5% (7) verworven 2.5% (5) 23.3 23.1 21.3 21.1 11.23 11.21 11.1 11.22 12.1 12.3 13.2 21.11 21.13 21.3 23.2 22 21.2 12 11.22 11.1 11.21 11.23 12.2 13.1 13.3 21.12 21.2 22.1 22.2 22.3 23.1 23.2 23.3 24.12 24.11 24.13 24.21 24.22 24.23 24.3 onbekend 79% (155)? Welke oorzaken?
2. Kinderpsychiatrie en genetica Verwezen naar de afdeling kinderpsychiatrie omwille van gedragsproblemen en/of emotionele problemen
Populatie 121 (leeftijd 3-16 jaar) Jongens: 77% Meisjes: 23% Jongens: vaker autistische stoornis of pervasieve stoornis Meisjes: vaker angststoornis of depressieve stoornis
Chromosomaal 3.3% (4) Monogenisch 1.7% (2) Verworven 2.5% (3) onbekend 91.7% (111) 23.3 23.1 21.3 21.1 11.23 11.21 11.1 11.22 12.1 12.3 13.2 21.11 21.13 21.3 23.2 22 21.2 12 11.22 11.1 11.21 11.23 12.2 13.1 13.3 21.12 21.2 22.1 22.2 22.3 23.1 23.2 23.3 24.12 24.11 24.13 24.21 24.22 24.23 24.3? Welke oorzaken?
Genetische afwijking bij 5% van de kinderen; geen relatie met het IQ Chromosomale afwijkingen van de geslachtschromosomen Onbekende diagnose: dysmorfe kenmerken bij 14 % van de kinderen: kandidaat voor verder onderzoek (nieuwe technieken (array CGH). Medicatie beïnvloedt het fenotype
C. Genetisch onderzoek KLINIEK: A. Familiale geschiedenis B. Persoonlijke voorgeschiedenis C. Klinisch onderzoek TECHNIEK: D. Chromosomen / DNA onderzoek E. Bijkomende onderzoekingen
A. Familiegeschiedenis
1. Hoe ver in de familie teruggaan? 2. Wat is belangrijk / relevant? Moeilijk om van te voren uit te maken! - aangeboren aandoeningen - leerstoornissen - (kinder)psychiatrische problemen 3. Geen problemen in de familie : Kan toch erfelijk zijn! X-gebonden overerving Autosomaal recessieve overerving Chromosomale translocatie Soms noodzakelijk om familieleden te onderzoeken 4. Familiaal = niet steeds erfelijk!
B. Persoonlijke voorgeschiedenis
1. Zwangerschap en bevalling - Verloop - Medische problemen géén oorzaak van leerproblemen: - verschieten, - stress omwille van overlijden in familie - een week antibiotica voor verkoudheid, - eens gevallen -
2. Geboorte : - tijdstip (hoeveel weken?) - geboortegewicht, lengte, hoofdomtrek - aanpassing na geboorte - voedingsproblemen? - Zuurstoftekort bij de geboorte = Uitzonderlijke oorzaak van een handicap vaak ten onrechte hieraan toegeschreven!
3. Ontwikkeling van de persoon : - wanneer voor het eerst iets opgemerkt? - tijdstip van lachen, zitten, stappen, eerste woordjes, twee-woordzinnetjes, - gedrag (problemen) - Verstandelijke handicap wordt niet veroorzaakt door een verkeerde opvoeding! 4. Medische problemen? -operaties, hospitalisaties
C. Klinisch onderzoek Intelligentie Biometrie Neurologische afwijkingen? Dysmorfie Opvallend gedrag?
Intelligentie
Verstandelijke handicap Definitie * IQ<70 * Beperkt aanpassingsvermogen * Vóór de leeftijd van 18 jaar Voorkomen * 2-3% van de bevolking * Méér mannen dan vrouwen
Verstandelijke handicap Indeling WHO (1968) Niveau IQ Zwakbegaafd 70-85 Licht 50-55 tot 70 Matig 35-40 tot 50-55 Ernstig 20-25 tot 35-40 Diep <20-25
Biometrie -Gewicht -Lengte -Hoofdomtrek -Verhouding -Evolutie
Neurologische afwijkingen? kinderen met een vertraagde ontwikkeling : -motorisch trager, houterig, onzeker, -Coördinatie is moeilijker -Zwakke fijne motoriek -Spierspanning vaak lager (hypotonie) hoger (hypertonie) Afwijkend neurologisch onderzoek : - te hoge / lage spierspanning - abnormale bewegingen - afwijkende reflexen - epilepsie
Dysmorfie Majeure kenmerken Mineure kenmerken
Kinderen die er wat anders uitzien Een aantal kenmerken die ook bij andere personen voorkomen, maar vaker bij personen met ontwikkelingsstoornissen
Opvallend gedrag? Gedragsfenotypes een karakteristiek patroon van stoornissen op vier gedragsaspecten (motorische, cognitieve, linguïstische en sociale vaardigheden) dat consistent geassocieerd is met een biologische stoornis. Meestal zijn de gedragingen evenwel niet te klasseren onder een bekende psychiatrische stoornis
D. Chromosomen/ DNA onderzoek
Chromosomenonderzoek: tube met groene dop DNA-onderzoek: tube met paarse dop
Chromosoom Cel Celkern DNA Dubbele Helix
Celcyclus
Chromosomenonderzoek
FISH : submicroscopische afwijking
Multicolor FISH
Chromosomenonderzoek Mogelijkheden: opsporen van fouten in het aantal chromosomen opsporen van fouten in de vorm (structuur) van het chromosoom Beperkingen: kleine structurele fouten kunnen niet worden gedetecteerd
Moleculaire karyotypering (comparative genome hybridisation (=CGH) Voor elk chromosoom : overlappende stukjes DNA (= DNA klonen, 100.000 nt groot) Array of microrooster 3000 DNA klonen = 1/1Mb 30.000 DNA klonen = volledige genoom
Moleculaire karyotyping Array of DNA fragments Duplication Patient DNA Control DNA Deletion
DNA-onderzoek
CHROMOSOOM DNA * stukje DNA dat informatie bevat = GEN * chromosoom : verzameling van duizenden genen naast elkaar
DNA
DNA Gen 1 Gen 2 Gen 3 Eiwit 1 Eiwit 2 Eiwit 3
Asp 90 G C T G A C A A A Asp/Ala 90 G C T G C C A A A A Controle Patiënt
DNA DIAGNOSE : beperkingen 1. Één gen vele mutaties Beta myosin heavy chain protein
DNA DIAGNOSE : beperkingen 1. Één gen vele mutaties 2. Één erfelijke ziekte meerdere genen
cardiomyopathies Veel eiwitten werken samen
Hypertrofische CMP >10 verschillende genen
DNA DIAGNOSE : beperkingen 1. Één gen vele mutaties 2. Éen erfelijke ziekte meerdere genen 3. Mutatie of variatie
Mutaties 1. oorzaak van variatie : POLYMORFISME noodzakelijk voor evolutie 2. oorzaak van afwijkingen : GENETISCHE AANDOENINGEN
DNA onderzoek voor het Fragiele X syndroom (10 ml op EDTA remgeld 8.68 ) Jongens : 1/5000 populatie 1/200 populatie MR (matig-ernstig) steeds (klinisch te detecteren postpubertair) Meisjes : 1/5000 populatie 1/300 populatie MR (borderline - licht) steeds (klinisch niet te detecteren, en zeer belangrijke consequenties ivm erfelijkheid!)
Beperkingen van ander DNA-onderzoek: -in elke familie andere mutatie -Vaak zeer grote genen -Meestal zeldzame aandoeningen mutatie analyse is omslachting! vaak duur slechts in beperkt aantal labo s (buitenland) duurt maanden tot jaren kostprijs soms vele 1000-den (niet volledig terugbetaald & ten laste van CME)
DUS : selectie 1. Grote waarschijnlijkheid op correcte diagnose 2. Nut van DNA diagnostiek? 3. enkel na genetische counselling
E. Andere bijkomende onderzoeken
D. Belang van genetisch onderzoek A. Betrouwbare diagnose Medische problemen + klinisch onderzoek Familie-anamnese (overervingspatroon) Technisch onderzoek Eventueel herevalueren
B. Wat heeft een diagnose tot gevolg? Medische problemen: herkenning van problemen eigen aan het syndroom die specifieke opvolging vereisen: vb: hart, rug, zicht, gehoor, enz. Bepaald gedragspatroon herkennen: specifieke benaderingswijze.
C. Counseling van families Betrouwbare diagnose: klinisch, chromosomaal of moleculair Probleem van de onbekende diagnose Probleem van de onbekende diagnose met vermoeden van een genetisch aantoonbare oorzaak Exacte informatie maakt volwaardige keuze mogelijk en geeft nieuwe verantwoordelijkheid (volgend kind, andere kinderen in het gezin, andere familieleden)
Prenataal onderzoek Echo Vruchtwaterpunctie Vlokkentest FISH OP AMNIOS-CELLEN ZONDER KWEEK Probe: LSI-21 (chrom. 21) Preimplantatiediagnostiek