Cholesterolbehandeling in 2016

Cholesterolbehandeling in 2016 Ann Mertens, MD, PhD Dienst Endocrinologie, UZ Leuven

Programma 1. Belang van cholesterolbehandeling 2. Bepalen van het risico bij uw patiënt 3. Wat meten? Tot chol TG HDL LDL nonhdl lp(a) apob/a1 nuchter/niet-nuchter? 4. Welke targets nastreven? 5. Familiale Hypercholesterolemie 6. Welke behandeling? Statines Ezetimibe PCSK9-inhibitoren Fibraten 7. Speciale aandachtspunten Statines en diabetes Statine geassocieerde spierpijn (SAMS) 8. Besluit

Statines en LDL-Chol Hypothese Adapted from Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279 LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435

Belang van LDL-Cholesterol Elke verlaging van de LDL-C waarde met 1 mmol/l (40 mg/dl) vermindert het jaarlijkse risico op CV events met ongeveer 20-24%, onafhankelijk van het werkingsmechanisme 1,2,3,4 Relative Risk Reduction 1. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Lancet. 2010;376:1670-81. 2. Perk J, et al. Eur Heart J. 2012;33(13):1635-701. 3. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2015;372:2387 97. 4. CTT Collaboration. Lancet 2005;366:1267 78 LDL-C reduction (mmol/l)

Belang van LDL-Cholesterol Lineaire Associatie tussen Genetische en Farmacologische gemedieerde laag LDL-C en CV Risico Proportional reduction in CHD risk (log scale) 30% 20% 10% PCSK9 rs2479409 NPC1L1 rs217386 0 ABCG5/8 rs429937 6 HMGCR rs12916 LDLR rs2228671 PCSK9 rs11206510 Genetically lower LDL-C NPC1L1 LDL-C score HMGCR LDL-C score HMGCR LDL-C score NPC1L1 LDL-C score LDLR rs6511720 Combined NPC1L1 & HMGCR LDL-C score A to Z 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 10.0 11.0 12.0 13.0 14.0 15.0 16.0 17.0 18.0 19.0 20.0 21.0 Ference BA, et al. J Am Coll Cardiol 2015;65:1552 61. Lower LDL-C (mg/dl) GISSI-P SEARCH PCSK9 46L rs11591147 Pharmacologically lower LDL-C IMPROVE-IT 69.5% reduction in CHD risk for each 38 mg/dl lower LDL-C ALLHAT-LLT ~20% reduction in CHD risk for each 38 mg/dl lower LDL-C SABE.ALI.16.09.0328

From: Association Between Lowering LDL-C and Cardiovascular Risk Reduction Among Different Therapeutic Interventions: A Systematic Review and Meta-analysis JAMA. 2016;316(12):1289-1297. doi:10.1001/jama.2016.13985 Figure Legend: Weighted Between-Group Difference in Achieved Low-Density Lipoprotein Cholesterol (LDL-C) Level and Relative Risk for Major Vascular Events for Each Class of InterventionEach type of intervention is plotted based on the between-group difference in achieved LDL-C level (weighted across all the trials in the class) and the relative risk (with vertical lines depicting the 95% CIs) derived from meta-analysis of all trials in that class (efigures 3-11 in the Supplement provide additional details). The square data markers indicate the established interventions that lower LDL-C predominantly through upregulation of LDL receptor expression. The meta-regression slope (predicted RR for degree of LDL-C reduction) is represented by the solid black line and the 95% CIs by the dashed lines, both of which are derived from a trial-level analysis of all established interventions. To convert mmol/l to mg/dl, divide by 0.0259. CETP indicates cholesteryl ester transfer protein; PCSK9, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9.

SCORE-tabellen: 10 jaar risico op fataal CV event

LDL-C is een Component van Totaal Cholesterol 1 Totaal Cholesterol - HDL-C = Non HDL-C 1 Relative size of plasma lipoproteins according to their hydrated density 2

Nuchter? Niet-nuchter? Traditioneel: nuchtere bloedname, na overnacht vasten Triglyceriden variëren na de maaltijd Maar: grootste deel van de dag: niet-nuchtere toestand Onderzoek bij > 300.000 personen: Postprandiale effecten beïnvloeden de cholesteroltesten minimaal: - Weinig effect op HDL - Slechts beperkt effect op tot chol LDL-chol en nonhdl chol (+ 8 mg/dl) - Matige toename van triglyceriden (+ 25 mg/dl) deze effecten zijn klinisch niet significant bevestigd in meta-analyse met > 100.000 patiënten: CV risicoassociaties zijn vergelijkbaar of zelfs sterker bij gebruik van NN bloedname Nordestgaard et al. Eur Heart J 2016;37:1944-58 (ESC pocket guidelines p 22)

Nuchter? Niet-nuchter? Nuchtere bloedname blijft wel kritisch bij hoge triglyceriden: Zolang triglyc < 400 mg/dl: Friedewald-formule: LDL chol = tot chol HDL-chol triglyc/5 (in mg/dl) Als triglyc > 400 mg/dl: formule niet meer bruikbaar, want dan vals laag LDL (soms zelfs negatieve waarde) berekenen nonhdl Nordestgaard et al. Eur Heart J 2016;37:1944-58

Nuchter? Niet-nuchter? Remnant cholesterol of nonhdl cholesterol Remnant cholesterol = nonhdl = totaal cholesterol HDLcholesterol = alle atherosclerotische cholesterolfracties is niet afhankelijk van postprandiale variaties in triglyceriden

Welke LDL-target nastreven? Reiner Z et al. ESC/EAS Guidelines. Eur Heart J.2011;32:1769-1818 Catapano et al ESC/EAS Guidelines 2016 Eur Heart J Geen ondergrens vastgesteld

M.Langlois BHL 2016;21:55-58

Familiale Hypercholesterolemie Prevalentie van HeFH is ~1:500 1-3 Prevalentie van HoFH is ~1:1,000,000 2,3 Frequency per 1000 births 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 2.0 per 1000 1.0 0.8 0.5 0.5 0.5 0.5 0.4 0.4 0.3 0,0 FH Dominant otosclerosis Adult PCKD Sickle cell disease Multiple Huntington's exostoses disease Fragile X syndrome Neurofibromatosis Cystic fibrosis Duchenne muscular dystrophy PCKD, polycystic kidney disease. Figure adapted from Genetic Alliance UK. Available at http://www.geneticalliance.org.uk/education3.htm. 1. Citkowitz E. Familial Hypercholesterolemia. http://emedicine.medscape.com/article/121298-overview#a0199. 2. Vella A, et al. Mayo Clin Proc. 2001;76(10):1039-1046. 3. Austin MA, et al. Am J Epidemiol. 2004;160(5):407-420.

HeFH versus HoFH FH is een autosomaal dominante genetische aandoening HeFH HoFH Veroorzaakt door 1 defect gen LDL-C waarden: 190 400 mg/dl Risico op vroegtijdig CVD 20x verhoogd Vroegtijdig atherosclerotisch CVD 30 40 jaar bij mannen 40 50 jaar bij vrouwen Geschatte prevalentie 1:500 (oude schatting) tot 1:200 België: > 25.000 patiënten Europa: 4,5 M patiënten één copy (allel) van het gen is defect Veroorzaakt door 2 defecte genen LDL-C waarden: 500 800 mg/dl Verspreid atherosclerotisch CVD Eerste CVD vaak tijdens kinderjaren CV sterfte < 20 jaar Zeer zelden Geschatte prevalentie 1:1.000.000 (oude schatting) tot 1:300.000 beide copies (allelen) van het gen zijn defect www.belchol.be

Familiale Hypercholesterolemie (FH) In 70 tot 80% van alle FHs: mutatie in één (of meerdere) van de volgende 3 genen:1 LDL-Receptor (> 1.700 gekende mutaties)(> 90%) Apo B-100 (5%) PCSK9 (< 2%) Circulation Apo B acts as ligand, binding LDL particle to receptor Liver cell LDL Receptor PCSK9 protein on hepatocyte, binds to Apo B on LDL particle, inducing endocytosis of LDL degrades LDL receptors Image reproduced from http://www.dls.ym.edu.tw/ol_biology2/ultranet/endocytosis.html. 1. De Castro-Oros I, et al. Appl Clin Genet. 2010;3:53-64. SABE.ALI.16.09.0328 LDL Particle

FH: Klinische tekens A. Xanthelasma A B B. Corneal arcus a C. Achilles tendon xanthomas D. Tendon xanthomas b,1-3 E. Tuberous xanthomas c C D F. Planar xanthomas c Afwezigheid van deze klinische kenmerken sluit FH niet uit! A Common in older individuals (even non-fh); definitive of FH in younger individuals. B 30%-50% of the HeFH population have tendon xanthomas. C Seen mostly in HoFH, and not as often in HeFH 1. Ferrières J, et al. Circulation. 1995;92(3):290-295. 2. Bertolini S, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20(9):E41-E52. 3. Descamps OS, et al. Atherosclerosis. 2001;157(2):514-518. E Figure adapted from Mahley RW, et al. In: Kronenberg HM. Williams Textbook of Endocrinology. 11th ed. Philadelphia: Saunders; 2008. F SABE.ALI.16.09.0328

Familiale hypercholesterolemie en CV risico Cumulatieve LDL-C blootstelling bij individuen met of zonder FH in functie van hun leeftijd bij begin van statine therapie Cumulateive LDL-C (mg/dl) Leeftijd (jaren) CHD, coronary heart disease; CV, cardiovascular; FH, familial hypercholesterolemia; HDL-C, high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol. Nordestgaard BG, et al. Eur Heart J 2013;34:3478 90.

EURO-ASPIRE IV - Prevalentie van Potentiële FH bij patiënten met coronair lijden 7,998 participants 7,044 included Excluded (n=954): Missing LDL-C (n=746); Missing information statins (n=93); Use of other lipid lowering drug (n=115) Potential FH: 8.3% (1 in 12) Atherosclerosis 2014; 233:219-223 FH scores based on DLCN

EURO-ASPIRE IV - Prevalentie volgens Leeftijd en Geslacht Prevalence was inversely related to age prevalence of potential FH was 20% (1 in 5) in those with CHD < 50 years Prevalence of potential FH in women < 60 years was 20% (1 in 5) Prevalence of potential FH in women 60 69 years was 10% (1 in 10) Atherosclerosis 2014; 233:219-223

Geschatte percentage van individuen met diagnose van HeFH in verschillende landen Number of HeFH (estimated based on 1/500) 33,300 9900 600 15,600 123,600 92,200 22,200 11,100 11,100 100,000 45,000 14,100 130,900 46,300 121,000 5700 621,200 68,600 254,800 34,300 381,500 214,900 Netherlands Norway Iceland Switzerland UK Spain Belgium Slovakia Denmark South Africa Australia Hong Kong France Taiwan Italy Oman USA Canada Japan Chile Brazil Mexico HeFH is ondergediagnosticeerd in vele landen 71% 43% 19% 13% 12% 6% 4% 4% 4% 3% 1% 1% 1% <1% <1% <1% <1% <1% <1% <1% <1% <1% 0 25 50 75 100 HeFH, heterozygous familial hypercholesterolemia. Nordestgaard BG, et al. Eur Heart J 2013;34:3478 90.

Wanneer denken aan FH? Iedere patiënt met prematuur ACS (< 55 j man; < 60 j vrouw) en LDL-C > 190 mg/dl zonder statine therapie of LDL-C > 130 mg/dl met matige/hoge intensiteit statine moet beschouwd worden als mogelijk FH (Michel Farnier)

HeFH Diagnose Genetische diagnose: mutatie testing op LDL-R, ApoB en PCSK9 genen UCL St. Luc UZ Leuven CHU Liège Klinische diagnose Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) score Cascade screening MEDPED score (verwanten)

FH: Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) score SABE.ALI.16.09.0328ccc Adapted to Belgian reimbursement criteria from Pijlman QH et al. Atherosclerosis 2010; 209(1):189-194 SABE.ALI.16.09.0328

Lijst met Correctie Factoren, gevalideerd door Belgian Lipid Club SABE.ALI.16.09.0328

Huidige behandelingsmogelijkheden GEMIDDELDE LDL-C DALING Intensiteit: Laag fluva 40 prava 10-20 simva 10 <30% 1. Statines Standaardbehandeling Matig atorva 10-20 fluva 80 prava 40-80 rosu 5-10 simva 20-40 Hoog atorva 40-80 rosu 20-40 2. Ezetimibe Als bijkomende LDL-daling nodig is of bij statine-intolerantie 15% tot 22% 30% tot <50% 50% Stone N et al. JACC 2014;25(63) :2889 93. Reiner Z et al. Eur Heart J. 2011;32:1769-818.

Huidige onvervulde medische noden Een aantal (zeer) hoog risicopatiënten heeft additionele therapie nodig: Familiale Hypercholesterolemie Secundaire Preventie Statine Intolerantie Langslet G et al. Expert Review of Cardiovascular Therapy 2015;13(5) :477-488. Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32 :1769-818.

Evolutie van mabs 1st generation 100% mouse Highly immunogenic -omab 2nd generation 30 % mouse Still immunogenic 3rd generation 5-10% mouse Reduced immunogenicity but time consuming to make 4th generation 100% human Least immunogenic Produced by transgenic mice or genetically engineered bacteria -ximab -zumab -umab Monoclonal antibodies against PCSK9: Alirocumab Praluent Sanofi Evolocumab Repatha Amgen Bococizumab Pfizer fully human humanized SABE.ALI.16.09.0328

PCSK9 regelt de expressie van LDL-receptor via targeting van de lysosomale degradatie PCSK9 = Proprotein Convertase Subtilisin Kexin 9 Lambert G, et al. J Lipid Res. 2012;53:2515-24 PCSK9: Proproteineconvertase subtilisine/kexine type 9

ODYSSEY Long TERM: Alirocumab behoudt een Consistente LDL-C Reductie gedurende 78 Weken 1 Robinson JG et al. NEJM 2015; 372:1489-99.

ODYSSEY LONG TERM Study: Totaal Cholesterol, Non-HDL-C, Apo B en Lp(a) ITT Analysis Adapted from Robinson JG et al. N Engl J Med. 2015;372(16):1489-99 SABE.ALI.16.09.0328

ODYSSEY LONG TERM: Overzicht van Nevenwerkingen PRALUENT (alirocumab) Injection (N=1550) PRALUENT 2 Consecutive LDL-C <25 mg/dl (N=575) AE=adverse event; d/c=discontinuation; LDL-C= low-density lipoprotein cholesterol; URTI=upper respiratory tract infection. Adapted from Robinson JG, et al. N Engl J Med. 2015;372(16):1489-1499 (supplementary appendix). Placebo (N=788) AE leading to study d/c 7.2% 4.5% 5.8% AE leading to death 0.5% 0.7% 1.3% AEs Occurring in 5% of Any Group Nasopharyngitis 13.5% 11.0% 13.1% URTI 7.4% 6.1% 8.6% Injection site reaction 5.9% 3.8% 4.2% Urinary tract infection 5.8% 6.1% 6.9% Diarrhea 5.8% 4.9% 5.7% Influenza 5.7% 4.5% 5.7% Back pain 5.5% 6.1% 6.7% Myalgia 5.4% 3.1% 2.9% Bronchitis 5.4% 5.4% 5.2% Arthralgia 5.3% 3.8% 6.6% Headache 5.0% 1.9% 5.7% SABE.ALI.16.09.0328

ODYSSEY Long TERM: Post hoc Analyse van Geadjudiceerde Majeure Cardiovasculaire Events Robinson JG et al. NEJM 2015; 372:1489-99.

3/2017

- Resultaat van cardiovasculaire outcome - Vragen ivm veiligheid: - Neurocognitieve aspecten - Incidentie van nieuwe diabetes???

Komen in aanmerking voor een terugbetaling van PRALUENT in categorie Af SABE.ALI.16.09.0328

PRALUENT : The only PCSK9 inhibitor available in 2 starting doses that demonstrated 2 levels of LDL-C lowering 1 2 Starting Doses in the Phase 3 Clinical Program Recommended starting dose 75 mg If needed 150 mg OR 150 mg The usual starting dose is 75 mg administered subcutaneously once every 2 weeks, since the majority of patients achieve sufficient LDL-C reduction with the 75-mg dosage. LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; PCSK9=proprotein convertase subtilisin/kexin type 9. Available as a 1-mL, single-dose, pre-filled pen and pre-filled syringe. 1. PRALUENT European SmPC Sanofi/Regeneron Pharmaceuticals 2016. SABE.ALI.16.09.0328

Amgen: Repatha Stalenprogramma: Per arts mogelijkheid om 2 patiënten gedurende 1 jaar te behandelen met Repatha

Effects of fenofibrate on lipid levels at study close (entire cohort) 10 TC LDL-c HDL-c TG 5 1.2% Percentage change from baseline after close-out (corrected for placebo effect) 0-5 -10-15 -20-6.9% -5.8% -25-21.9% -30 FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61

Primary endpoint CHD events (nonfatal MI, CHD death) 10 Cumulative risk (%) 8 6 4 2 HR = 0.89 95% CI = 0.75 1.05 p = 0.16 Placebo Fenofibrate 0 0 1 2 3 4 5 6 Years from randomization Placebo Fenofibrate 4,900 4,895 4,835 4,837 4,741 4,745 4,646 4,664 4,547 4,555 2,541 2,553 837 850 Number of patients still followed-up at the given year FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61

Primary endpoint CHD events (nonfatal MI, CHD death) 100 Nonfatal MI 80 HR = 0.76 95% CI = 0.62 0.94 p = 0.010 Cumulative risk (%) 60 40 20 Placebo Fenofibrate CHD death HR = 1.19 95% CI = 0.90 1.57 p = 0.22 0 0 1 2 3 4 5 6 years FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61

Primary endpoint adjusted for new lipid lowering therapy CHD events (nonfatal MI, CHD death) 0 Primary endpoint Primary endpoint, adjusted for new lipid-lowering therapy Relative risk reduction (%) -5-10 -15-20 -25-11% p = 0.16-19% p = 0.01-30 FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61

Statines en Nevenwerkingen Nevenwerkingen van statines: - Diabetes mellitus - Minder CVAs, maar meer hemorrhagische CVAs - Geen effect op cognitieve functies - Tendinopathie en interstitieel longlijden, slechts klein aantal casussen Frequentie is zeer laag en weegt niet op tegen de vasculaire voordelen JAMA 2016;316(19):1969-70

Incidentie van New-Onset Diabetes bij Patienten met Hoge Dosis Statines PREISS META-ANALYSIS 1 SATTAR META-ANALYSIS 2 Meta-analysis of five randomized controlled endpoint trials comparing intensive-dose statin with moderatedose statin therapy and including > 1,000 participants who were followed up for > 1 year Concreet: 2500 2000 1500 1000 500 OR = odds ratio 1,449 (8.8%) Intensive Dose N = 16,408 1,300 (8.0%) Moderate Dose N = 16,344 1. Preiss D, et al. JAMA 2011;305:2556-2564. 2. Sattar N, et al. Lancet 2010;375:735-742. Meta-analysis of 13 randomized controlled endpoint trials of statins with > 1,000 patients with identical follow-up in both groups and duration > 1 year OR (95% CI): 1.12 (1.04 1.22) OR (95% CI): 1.09 (1.0 1.2) N = 91,140 2,226 (4.9%) 2,052 (4.5%) Voor 255 patiënten behandeld met een statine: Percent of Patients With New Onset Diabetes - 1 extra geval van nieuwe diabetes - maar: worden 5,4 cardiovasculaire events 0 vermeden Statin N = 45,521 Placebo N = 45,619 LDL-C concentration was not associated with the risk of diabetes

Lotta et al. JAMA. 2016;316(13):1383-1391. doi:10.1001/jama.2016.14568

Ference et al. NEJM 2016;375:22:2144-53

Statine-intolerantie / SAMS Statin-Associated Muscle Symptoms (SAMS) = meest frequente nevenwerking 1. Myalgie, spierkrampen, spierzwakte zonder of slechts lichte CK-stijging: 10 % in observationele studies, ook 9,4 % in STOMP-studie Veel discussie of dit wel veroorzaakt wordt door statine 2. Myopathie: - CK-stijging tot > 10x ULN - 1/10.000 patiënten per jaar 3. Rhabdomyolysis: - CK-stijging tot > 10-40x ULN - 1-3/100.000 patiëntenjaren - Uitgesproken spierpijn, spiernecrose, myoglobinurie, nierfalen, dood JAMA 2016;316(19):1969-70

Statine-intolerantie / SAMS 4. Necrotiserende myopathie met antistoffen tegen HMG-CoA-Reductase: leidt tot persisterende myopathie: triade spierpijn + spierzwakte + CK-stijging, die niet verdwijnt na stopzetting statine zeer zelden Commerciële kit beschikbaar voor bepaling antistoffen JAMA 2016;316(19):1969-70

Statine-intolerantie / SAMS Hoe SAMS aanpakken? - Bespreken met patiënt van noodzaak van de therapie - Een ander statine proberen, lagere dosis, inname om de andere dag, Ezetrol - Andere bijdragende/oorzakelijke factoren uitsluiten: - Gelijktijdig gebruik van gemfibrozil (niet in België op de markt) - Cave hypothyroïdie - Cave laag vitamine D - Zeer beperkte evidentie dat behandeling met vitamine D gunstige invloed heeft op SAMS - R/ met co-enzyme Q10 supplementen: - Meta-analyse van 10 studies: geen effect op SAMS - Maar sommige patiënten/artsen zijn overtuigd van de werking ervan JAMA 2016;316(19):1969-70

Besluit Belang van LDL-waarde = overduidelijk Levensstijlaanpassing steeds benadrukken Statine = absolute voorkeursbehandeling bij hypercholesterolemie Niet zomaar fire and forget, maar dosis van statine aanpassen en monitoren om LDL-target te bereiken Very high risk LDL < 70 mg/dl of 50 % reductie tov startwaarde High risk LDL < 100 mg/dl Moderate risk LDL < 115 mg/dl PCSK9-inhibitoren: voorlopig alleen bij FH patiënten 2 CVO-studies afwachten ivm eindpunten & veiligheid