Een praktische benadering van de patiënt met bloedingsneiging Auteurs Trefwoorden I. Bank en H.C.J. Eikenboom fibrinolyse, hemorragische diathese, primaire hemostase, secundaire hemostase Samenvatting Iedere analyse van een mogelijke hemorragische diathese begint met een gestructureerde anamnese. Lichamelijk onderzoek kan soms ook richtinggevend zijn. Op grond van beiden kan daarna gemakkelijker een onderscheid tussen erfelijke en verworven aandoeningen betreffende de primaire of secundaire hemostase gemaakt worden. Oriënterend laboratoriumonderzoek omvat bepalingen van het aantal trombocyten, de geactiveerde partiële tromboplastinetijd, de protrombinetijd, het fibrinogeengehalte, en een bloedingstijd of een plaatjesfunctietest door middel van de Platelet Function Analyzer (PFA-100, Dade-Behring). Verder zal bij een relevante bloedingsanamnese vrijwel altijd ook onderzoek gedaan worden naar de ziekte van Von Willebrand, gezien de hoge prevalentie en de mogelijkheid van normale oriënterende testen. Daarna kan gerichter laboratoriumonderzoek worden ingezet. Bij een onverklaarde maar klinisch belangrijke bloedingsneiging is onderzoek naar zeldzamere aandoeningen altijd geïndiceerd. (Ned Tijdschr Hematol 2008;5:314-20) Inleiding In de dagelijkse hematologische praktijk wordt men regelmatig geconfronteerd met de vraag of er sprake is van een abnormale bloedingsneiging, dan wel met de vraag om een afwijkende stollingsparameter te analyseren. Het proces van hemostase is echter complex en met het grote aantal beschikbare laboratoriumtests is het niet altijd even eenvoudig om te differentiëren tussen mogelijke, relevante, onderliggende aandoeningen. In dit overzicht is beschreven hoe het in de dagelijkse hematologische praktijk mogelijk is om door middel van gericht klinisch onderzoek en laboratoriumonderzoek dat in de meeste klinieken beschikbaar is, te beoordelen of er sprake is van een relevante hemorragische diathese, en welke aandoeningen er aan ten grondslag kunnen liggen. Aandoeningen van primaire en secundaire hemostase Alvorens de praktische aanpak van de diagnostiek van een patiënt met een mogelijke bloedingsneiging te beschrijven, zal heel kort een overzicht gegeven worden van de diverse stollingsstoornissen. In de praktijk blijkt het handig te zijn om de afwijkingen allereerst in te delen in afwijkingen van de primaire of secundaire hemostase, en vervolgens in erfelijke en verworven aandoeningen. Afwijkingen van de primaire hemostase verhinderen de vorming van een stevige trombocytenprop. Voorbeelden van erfelijke vormen van primaire hemostasestoornissen zijn de ziekte van Von Willebrand en de congenitale trombocytopathieën, zoals de ziekte van Bernard-Soulier (glycoproteïne Ib-receptordefect), de ziekte van Glanzmann (glycoproteïne IIb/ IIIa-defect) en de verschillende vormen van storagepool disease. 1,2 Veel frequenter is er sprake van een verworven trombocytopathie, zoals bij geneesmiddelengebruik: trombocytenaggregatieremmers (aspirine, non-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen ( non-steroidal anti-inflammatory drugs ; NSAID s), clopidogrel, abciximab) en bijvoorbeeld n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 5 nr. 8-2008 314
O v e r z i c h t s a r t i k e l e n Tabel 1. Praktische aanpak van bloedingsneiging. 1. Anamnese soort bloeding: - bloedneuzen, tandvlees, wondjes, gewrichten, spieren, hematomen, vaginaal, hematurie, overig spontane of traumatische bloeding? is er sprake van door- of nabloeden? heeft de bloeding geleid tot opname of transfusies? komen er bloedingsziekten voor in de familie? is er sprake van menstruatiestoornissen? gebruikt de patiënt medicatie? zijn er relevante nevendiagnoses zoals lever- of nieraandoeningen? 2. Lichamelijk onderzoek aantal en grootte van aanwezige hematomen; petechieën; purpura; hemartrose leverstigmata splenomegalie lymfadenopathie huidatrofie 3. Oriënterend laboratoriumonderzoek trombocyten, bloedingstijd, PFA-100 APTT, PT, fibrinogeen 4. Aanvullend laboratoriumonderzoek primaire hemostase: - trombocytenaggregatie - vonwillebrand-diagnostiek (VWF:Ag, VWF:RCo, FVIII:C, VWF:CB) - vonwillebrand-typering (VWF-multimeren, RIPA, VWF:FVIIIB) secundaire hemostase: - mengproef APTT (remming versus deficiëntie) - trombinetijd (heparine effecten) - individuele factormetingen afhankelijk van APTT- en PT-uitslag 5. Overig laboratoriumonderzoek D-dimeren, reptilasetijd, factor XIII, alfa-2-antiplasmine APTT=geactiveerde partiële tromboplastinetijd, PT=protrombinetijd, VWF=vonwillebrandfactor, Ag=antigeen, RCo=ristocetine-cofactor-activiteit, CB=collageenbinding, RIPA=ristocetine-geïnduceerde plaatjesagglutinatie, FVIIIB=factor VIII-B. specifieke serotonineheropnameremmers ( selective serotonin reuptake inhibitors ; SSRI s). Daarnaast komt trombocytopathie voor bij nierinsufficiëntie en bij levercirrose. Afwijkingen van de secundaire hemostase verhinderen de efficiënte vorming van fibrine en daarmee de vorming van een stevig onoplosbaar stolsel. Voorbeelden van erfelijke vormen van secundaire hemostasestoornissen zijn hemofilie A en B, waarbij respectievelijk stollingsfactor VIII- en IX-activiteit afwezig of verlaagd zijn. 3 Ook komen congenitale deficiënties van andere stollingsfactoren voor. Deze zijn echter veel zeldzamer door hun autosomaal recessieve manier van overerving. Verworven afwijkingen van de secundaire hemostase betreffen veelal globale deficiënties van meerdere factoren, zoals bij een synthesestoornis van de lever, verdunningscoagulopathie bij bloedverlies, diffuse intravasale stolling en gecombineerde deficiënties van factoren II, VII, IX en X bij vitamine K-tekort (diëtair dan wel door gebruik van vitamine K-antagonisten, zoals acenocoumarol en fenprocoumon, of ten gevolge van malabsorptie). 4,5 Ook afwijkingen van het fibrinolytische systeem, dat onder normale omstandigheden zorgt voor afbraak van fibrine door plasmine, kunnen leiden tot bloedingen. De zeer zeldzame congenitale deficiënties van de natuurlijke remmers van de fibrinolyse, 315 v o l. 5 nr. 8-2008 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e
alfa-2-antiplasmine of plasminogeenactivator-inhibitor, kunnen een bloedingsneiging veroorzaken. 6 Verworven hyperfibrinolyse komt met name voor bij leverchirurgie, en uiteraard medicamenteus na toediening van fibrinolytica. Tot slot dient vermeld te worden dat bepaalde hemorragische diathesen verklaard kunnen worden door vasculitiden of bindweefselaandoeningen en strikt genomen geen hemostasestoornissen betreffen. Voorbeelden zijn ernstige vitamine C-deficiëntie, de ziekte van Rendu-Osler-Weber en henochschönleinpurpura. De praktische aanpak van de patiënt met bloedingsneiging Anamnese en lichamelijk onderzoek Elke analyse van een bloedingsneiging begint met de anamnese (zie Tabel 1). Een degelijke anamnese blijft namelijk de belangrijkste test voor de hemostase. Naarmate iemand meer bloedingssymptomen heeft (bijvoorbeeld zowel bloedneuzen, hevige menstruatie als bloeden na kiesextracties) is het waarschijnlijker dat er daadwerkelijk een stoornis is van de bloedstolling. Wanneer er slechts sprake is van een bloeding in 1 enkele tractus (bijvoorbeeld uitsluitend bloedneuzen) dan is een lokale oorzaak waarschijnlijker dan een onderliggende stollingsstoornis. Ook herhaalde operatieve ingrepen in de voorgeschiedenis zonder bloedingscomplicaties pleiten tegen een stollingsstoornis. Ook de leeftijd waarop bloedingssymptomen optreden is van belang. Ernstige erfelijke stollingsstoornissen zullen zich in de regel op jongere leeftijd al manifesteren. Zo blijken vrouwen die vanaf de menarche forse menstruatie hebben, een verhoogde kans te hebben op de ziekte van Von Willebrand. Spontaan optreden van bloedingen zonder adequaat trauma pleit ook voor de aanwezigheid van een stollingsstoornis. De ernst van de bloedingen en objectiveerbare bloedingen zijn van belang voor inschatten van de bloedingsneiging (aantal transfusies, reoperaties, et cetera). Daarnaast kan het type bloeding richtinggevend zijn voor het onderliggende hemostasedefect. Zo uiten afwijkingen van de primaire hemostase (vorming trombocytenprop) zich vooral in slijmvliesbloedingen, doorbloeden van kleine wondjes, hematomen en petechieën. Secundaire hemostasestoornissen (fibrinevorming) worden over het algemeen gekenmerkt door hematomen, spier- en gewrichtsbloedingen en postoperatieve nabloedingen. De familieanamnese is een onmisbaar onderdeel van de anamnese. Vooral het goed uitvragen of er ergens in de familie personen zijn waarbij mogelijk al een bloedingsneiging is vastgesteld, kan zeer verhelderend zijn. Dit geldt voornamelijk voor de erfelijke aandoeningen, zoals hemofilie en de ziekte van Von Willebrand. Wel dient men zich te realiseren dat familieanamnese negatief kan zijn. Zo zal bijvoorbeeld door spontane, nieuwe mutaties een derde van de patiënten met hemofilie een negatieve familieanamnese hebben. 7 Verder zijn in het bijzonder het gedetailleerd uitvragen van medicatie, inclusief het over-the-countergebruik van NSAID s van belang. Navelstrengbloedingen kunnen de zeer zeldzame aangeboren aandoeningen, zoals afibrinogenemie of factor XIII-deficiëntie, doen vermoeden. 8 Hoewel de anamnese, zoals boven beschreven, een belangrijke bijdrage kan leveren in de beoordeling van een patiënt met een bloedingsneiging, blijkt uit onderzoek dat bepaalde anamnestische vragen betreffende hemorragische diathese weinig correleren met de ernst of het type aandoening. Daarnaast bestaat er helaas nog weinig consensus over welke symptomen het meest voorspellend zijn voor het daadwerkelijk vinden van een hemostasestoornis. 9 Bestaande kennis is vooral afkomstig uit cohorten van patiënten met plaatjesfunctieafwijkingen of de ziekte van Von Willebrand, terwijl het voor andere aandoeningen minder goed is uitgezocht en nog niet voor de praktijk bruikbaar is. 10-12 Zo zal een patiënt met een positieve familieanamnese voor het zeldzame Quebec platelet disorder, een autosomaal dominante plaatjesfunctiestoornis, op basis daarvan alleen al een 20-maal verhoogd risico hebben op het optreden van grote hematomen. Een ander voorbeeld is dat bloedingen die optreden tijdens tandheelkundige ingrepen, blijken te correleren aan de hoogte van vonwillebrandfactor (VWF)-spiegels, en tevens uiterst voorspellend zijn voor het optreden van bloedingen tijdens (latere) heelkundige ingrepen. Kwantificering van bloedingen door middel van WHO-criteria ( major en minor bloedingen) is eigenlijk vooral bedoeld voor behandelingsstudies en zijn erg grofmazig voor het daadwerkelijk inschatten van een hemorragische diathese. Lichamelijk onderzoek heeft een beperkte rol bij de analyse van een bloedingsneiging. Wel dient gelet te worden op het soort, de plaats en het aantal bloedin- n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 5 nr. 8-2008 316
O v e r z i c h t s a r t i k e l e n Tabel 2. Interpretatie stollingsonderzoek. Verlengde APTT Verlengde APTT en PT factor VIII-deficiëntie (hemofilie A) factor II-deficiëntie factor IX-deficiëntie (hemofilie B) factor V-deficiëntie factor XI-deficiëntie factor X-deficiëntie factor XII-deficiëntie fibrinogeendeficiëntie gebruik heparine of LMWH dys-/afibrinogenemie lupus anticoagulans diffuse intravasale stolling Verlengde PT verdunningscoagulopathie (bloedverlies) factor VII-deficiëntie synthesestoornis van de lever vitamine K-deficiëntie vitamine K-deficiëntie Verlengde trombinetijd gebruik vitamine K-antagonisten gebruik heparine/lmwh dys-/afibrinogenemie APTT=geactiveerde partiële tromboplastinetijd, PT=protrombinetijd, LMWH=laagmoleculairgewichtheparine. gen. Petechieën pleiten vooral voor een trombopenie, terwijl ecchymose eerder wordt gezien bij stoornissen van de secundaire hemostase. Palpabele purpura wordt veelal gezien bij een vasculitis. Verder kunnen tekenen van leverlijden, splenomegalie of lymfadenopathie bij onderzoek richtinggevend zijn. Oriënterend laboratoriumonderzoek Het eerste oriënterende onderzoek betreffende de primaire hemostase zal bestaan uit een trombocytentelling. Helaas is er geen ideale functionele test beschikbaar die een betrouwbare weergave geeft van de primaire hemostase. 13-15 De van oudsher gebruikte invivobloedingstijd (volgens Ivy of Simplate) wordt niet altijd meer gebruikt, omdat het een moeilijk reproduceerbare test is die ook nog eens onvoldoende het bloedingsrisico voorspelt. 16 Bij gebrek aan veel betere alternatieven wordt de bloedingstijd in diverse centra nog wel toegepast. Een recenter ontwikkeld in-vitroalternatief voor de bloedingstijd is de Platelet Function Analyzer (PFA-100, Dade-Behring) die steeds vaker wordt ingezet in Nederlandse klinieken (zie Tabel 1 op pagina 315). 17 Overigens kent de PFA-100 ook zijn beperkingen, zoals beperkte reproduceerbaarheid en matige sensitiviteit voor trombocytopathie. De PFA- 100 -uitslag wordt in sterke mate bepaald door de VWF. Bloedingstijd dient in ieder geval niet verricht te worden indien er sprake is van een trombocytenaantal van minder dan 80 x 10 9 /l, of indien trombocytenaggregatieremmers worden gebruikt. Het oriënterende onderzoek van de secundaire hemostase bestaat veelal uit de geactiveerde partiële tromboplastinetijd ( activated partial thromboplastin time ; APTT), de protrombinetijd (PT), en het fibrinogeengehalte. 18 De uitslagen van dit eerste onderzoek zijn bepalend voor de keuze van aanvullende diagnostiek (zie Tabel 2). Het is aan te raden om direct ook de lever- en nierfunctie te testen. Indien bovengenoemde tests afwijkend zijn, dient verder aanvullend laboratoriumonderzoek verricht te worden. Dit geldt ook voor de situaties waarbij bovengenoemde tests niet afwijkend zijn en er wel degelijk sprake is van een anamnestisch serieuze hemorragische diathese. Indien al deze oriënterende testen normaal zijn, moet men zich realiseren dat een aantal aandoeningen niet geheel zijn uitgesloten. Zo kan het vóórkomen dat bij een milde ziekte van Von Willebrand alle bovengenoemde onderzoeken normaal zijn. 19 Ook een factor XIII-deficiëntie of een zeldzame alfa-2-antiplasminedeficiëntie worden niet met deze tests opgepikt. 6 Aanvullend laboratoriumonderzoek primaire hemostase Indien de bloedingstijd verlengd of de PFA-100 gestoord is bij een normaal aantal trombocyten, is onderzoek naar trombocytopathie of de ziekte van Von Willebrand geïndiceerd. Trombocytenaggregatie kan onderzocht worden in een aggregometer na toevoeging van verschillende activators (onder andere collageen, ADP, arachidonzuur, ristocetine) ter differentiatie van de verschillende vormen van trombocytopathie (zie Tabel 3). 20,21 De trombocyten worden zodanig geactiveerd dat zij aggregeren 317 v o l. 5 nr. 8-2008 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e
Tabel 3. Aggregatietests. Afwijking ADP Collageen Arachidonzuur Ristocetine storage pool disease N aspirine 0 N VWD N N N /0 Glanzmann 0 0 0 Bernard-Soulier N N N 0 VWD=ziekte van Von Willebrand, N=normaal, =verlaagd, 0=afwezig. en daarna de inhoud van trombocytengranula uitstoten. Meer geavanceerd onderzoek van trombocytopathie kan gedaan worden naar de release van plaatjesfactoren, met behulp van flowcytometrie en met elektronenmicroscopie, maar dit valt buiten de standaarddiagnostiek en is in slechts een beperkt aantal laboratoria mogelijk. Onderzoek naar de ziekte van Von Willebrand bestaat minimaal uit VWF-antigeen (VWF:Ag), VWF-ristocetine-cofactor-activiteit (VWF:RCo), en factor VIII:C (FVIII:C)-meting. 19 Onderzoek naar de ziekte van Von Willebrand dient bij een relevante bloedingsanamnese ook ingezet te worden bij normale oriënterende testen. Eventueel kan aanvullend de VWF-collageenbinding (VWF:CB) gemeten worden. Als de diagnose is gesteld, dient nadere subtypering plaats te vinden (zie Tabel 4 op pagina 319) door bepaling van de VWF-factor-VIIIbinding (VWF:FVIIIB), door multimerenanalyse en door ristocetine-geïnduceerde plaatjesagglutinatie (RIPA). Bij de beoordeling van de VWF- en factor VIII-uitslagen is het van belang geïnformeerd te zijn over de ABO-bloedgroep, aangezien de waarden zo n 25% lager zijn bij bloedgroep O. Voor een uitgebreide beschrijving van de diagnostiek van de ziekte van Von Willebrand wordt u verwezen naar een eerder overzichtsartikel in dit tijdschrift. 22 Aanvullend laboratoriumonderzoek secundaire hemostase Bij een verlengde APTT of PT dient verder onderzoek plaats te vinden. Een verlenging van de APTT kan berusten op ofwel een deficiëntie van 1 of meerdere van de stollingsfactoren die bepalend zijn voor de APTT, ofwel op een remmende activiteit in het plasma (bijvoorbeeld specifiek remmende antistof tegen 1 stollingsfactor, lupus anticoagulans, of heparine). Bij een verlengde APTT wordt eerst een mengproef van patiëntenplasma en normaal plasma verricht om tussen deficiëntie en remming te differentiëren; bij een deficiëntie zal de APTT in de mengproef corrigeren, terwijl bij een remmende activiteit de APTT verlengd blijft. Als de APTT niet corrigeert in de mengproef dan kan vervolgens eerst een trombinetijd worden verricht, die immers uitsluitend afhankelijk is van fibrinogeen en eventuele remming van trombine, om zo mogelijk heparine-effect op te sporen (gebruik van (laagmoleculairgewicht-) heparine is een veel vaker vóórkomende verklaring voor verlengde APTT dan een specifieke remmende antistof). Wanneer (laagmoleculairgewicht-) heparine of lupus anticoagulans als oorzaak van een verlengde APTT die niet corrigeert in de mengproef zijn uitgesloten, dient onderzoek te worden verricht naar specifieke remmers tegen individuele stollingsfactoren. Hoewel ook erg zeldzaam, komt een remmer tegen factor VIII het meest frequent voor. Wanneer de APTT wel corrigeert in de mengproef, is er sprake van een deficiëntie. Welke individuele factoren vervolgens worden gemeten, hangt af van de PT. Als de PT normaal is, dienen de intrinsieke factoren XII, XI, IX, en VIII te worden gemeten. Een tekort aan factor XII verklaart eventueel wel de verlengde APTT, maar is niet geassocieerd met een abnormale bloedingsneiging. Indien echter zowel de APTT als de PT verlengd zijn, betreft het ofwel globale stollingsfactordeficiënties (synthesestoornis van de lever, verdunningscoagulopathie bij bloedverlies, diffuse intravasale stolling, vitamine K-tekort, gebruik vitamine K-antagonisten), ofwel een tekort van 1 van de factoren die invloed hebben op beide tests zoals, factoren X, V, II en fibrinogeen. Om bij verlenging van zowel APTT als PT eenvoudig te differentiëren tussen leverfalen enerzijds en coumarine-effect/vitamine K-tekort anderzijds, kan men zich in eerste instantie beperken tot meting van factor V die alleen verlaagd zal zijn bij een synthesestoornis van de lever. Wanneer er sprake is van uitsluitend verlengde PT dan duidt dat op een factor VII-tekort. Overig laboratoriumonderzoek Het meten van fibrinogeenafbraakprodukten, ofwel n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 5 nr. 8-2008 318
O v e r z i c h t s a r t i k e l e n Tabel 4. Typering ziekte van Von Willebrand. 1 2A 2B 2M 2N 3 Platelet type VWF:Ag N / N / N / N N / VWF:RCo N FVIII:C N / N / N / N / bloedingstijd N / N RIPA N / N Afwezig multimeren N HMW HMW N N Afwezig HMW VWF=vonwillebrandfactor, Ag=antigeen, RCo=ristocetine-cofactoractiviteit, RIPA=ristocetine-geïnduceerde plaatjesagglutinatie, N=normaal, =verlaagd, =verhoogd, HMW= high molecular weight. D-dimeren, kan richting geven bij de overweging diffuse intravasale stolling, maar is daar niet bewijzend voor. 5 De trombinetijd is een oriënterende test die zeer gevoelig is voor fibrinogeenafwijkingen en voor heparine. Indien de trombinetijd verlengd is, kan heparine-effect bewezen worden door ofwel de test te herhalen na neutralisatie van heparine met protaminechloride ofwel door een zogenoemde reptilasetijd toe te voegen die niet afhankelijk is van trombine maar uitsluitend van fibrinogeen. Een normale reptilasetijd bij een verlengde trombinetijd duidt dan op heparine in het monster. Als bovenstaand onderzoek geen afwijkingen oplevert, en er een sterke aanwijzing is voor een hemorragische diathese, kan nog sprake zijn van een factor XIII-deficiëntie of een afwijking in het fibrinolytische systeem, te weten een alfa-2-antiplasminedeficiëntie. Plasminogeenactivator-inhibitor I (PAI-I)-deficiëntie en ernstige vitamine C-deficiëntie zijn eveneens zeer zeldzaam en vallen ook in deze categorie. 23,24 Conclusie Elke analyse hemorragische diathese dient gestructureerd te geschieden. Hoewel een anamnese een beperkte voorspellende waarde heeft, is deze wel richtinggevend voor verder aanvullend laboratoriumonderzoek. De meest voorkomende aandoeningen kunnen aan de hand van relatief beperkt stollingsonderzoek vastgesteld worden. Vastgestelde aandoeningen dienen zoveel mogelijk geclassificeerd te worden, waarna zowel patiënten als collegae op de hoogte dienen te worden gebracht van de consequenties. Uiteindelijk zullen slechts enkele zeldzame aandoeningen alleen in een centrum met de beschikking tot een gespecialiseerd laboratorium kunnen worden gediagnosticeerd. Bepaalde aandoeningen, zoals de hemofilieën, dienen zo mogelijk alleen in behandelcentra vervolgd te worden. Samenwerking tussen clinicus en laboratorium is onmisbaar. Referenties 1. Nurden P, Nurden AT. Congenital disorders associated with platelet dysfunctions. Thromb Haemost 2008;99:253-63. 2. Bolton-Maggs PH, Lillicrap D, Goudemand J, Berntorp E. Von Willebrand disease update: diagnostic and treatment dilemmas. Haemophilia 2008;14(Suppl 3):56-61. 3. Bolton-Maggs PH, Pasi KJ. Haemophilias A and B. Lancet 2003; 24:1801-9. 4. Hathaway WE. New insights on vitamin K. Hematol Oncol Clin North Am 1987;1:367-79. 5. Levi M, Ten Cate H. Disseminated intravascular coagulation. N Engl J Med 1999;341:586-92. 6. Levi M, Peters M, Briët E. De blinde vlekken van het oriënterende bloedstollingsonderzoek. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144:457-60. 7. Gouw S, Fischer K, Mauser Bunschoten EP, Roosendaal G, Van den Berg H. De helft van de patiënten met ernstige hemofilie A heeft een negatieve familieanamnese. Ned Tijdschr Hematol 2006;3:146-50. 8. Lak M, Keihani M, Elahi F, Peyvandi F, Mannucci PM. Bleeding and thrombosis in 55 patients with inherited afibrinogenaemia. Br J Haematol 1999;107:204-6. 9. Sramek A, Eikenboom JC, Briët E, Vandenbroucke JP, Rosendaal FR. Usefulness of patient interview in bleeding disorders. Arch Intern Med 1995;10;155:1409-15. 10. Rodeghiero F, Castaman G, Tosetto A, Battle J, Baudo F, Cappelletti A, et al. The discriminant power of bleeding history for the diagnosis of type 1 von Willebrand disease: an international, multicenter study. J Thromb Haemost 2005;3:2619-26. 11. Tosetto A, Rodeghiero F, Castaman G, Goodeve A, Federici AB, Batlle J, et al. A quantitative analysis of bleeding symptoms in type 1 von Willebrand disease: results from 319 v o l. 5 nr. 8-2008 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e
Aanwijzingen voor de praktijk 1. Anamnese en lichamelijk onderzoek blijven bepalend voor de diagnostiek van hemorragische diathese. 2. Slijmvliesbloedingen, doorbloeden van kleine wondjes, petechieën en oppervlakkige hematomen komen vooral voor bij stoornissen van de primaire hemostase, terwijl hematomen, spieren gewrichtsbloedingen en postoperatieve nabloedingen eerder duiden op een stoornis van de secundaire hemostase. 3. Laboratoriumonderzoek dient gericht en stapsgewijs te worden ingezet. 4. Bij een onverklaarde maar klinisch belangrijke bloedingsneiging is onderzoek naar zeldzamere aandoeningen altijd geïndiceerd. a multicenter European study (MCMDM-1 VWD). J Thromb Haemost 2006;4:766-73. 12. MacKay H, Derome F, Haq MA, Whittaker S, Arnold E, Adam F, et al. Bleeding risks associated with inheritance of the Quebec platelet disorder. Blood 2004;104:159-65. 13. Koscielny J, Ziemer S, Radtke H, Schmutzler M, Pruss A, Sinha P, et al. A practical concept for preoperative identification of patients with impaired primary hemostasis. Clin Appl Thromb Hemost 2004;10:195-204. 14. Sham RL, Francis CW. Evaluation of mild bleeding disorders and easy bruising. Blood Rev 1994;8:98-104. 15. Clinical approach to bleeding disorders. In: Hillman R, Ault K, Rinder H, editors. Hematology in clinical practice. 4th ed. McGraw-Hill Companies, INC;2005:326-33. 16. Rodgers RP, Levin J. A critical reappraisal of the bleeding time. Semin Thromb Hemost 1990;16:1-20. 17. Akkerman J. Betekenis van de Platelet Function Analyzer-100 in de dagelijkse diagnostiek. Ned Tijdschr Hematol 2006;3:133-7. 18. Suchman A, Griner P. Diagnostic uses of the activated partial thromboplastin time and prothrombin time. Arch Intern Med 1986;104:810-6. 19. Laffan M, Brown SA, Collins PW, Cumming AM, Hill FG, Keeling D, et al. The diagnosis of von Willebrand disease: a guideline from the UK Haemophilia Centre Doctors Organization. Haemophilia 2004;10:199-217. 20. Bick RL. Laboratory evaluation of platelet dysfunction. Clin Lab Med 1995;15:1-38. 21. Shah U, Ma AD. Tests of platelet function. Curr Opin Hematol 2007;14:432-7. 22. Leebeek FW. Diagnostiek en behandeling van de aangeboren en verworven vorm van de ziekte van von Willebrand. Ned Tijdschr Hematol 2004;1:8-16. 23. De Luna RH, Colley BJ, Smith K, Divers SG, Rinehart J, Marques MB. Scurvy: an often forgotten cause of bleeding. Am J Hematol 2003;74:85-7. 24. Fay WP, Parker AC, Condrey LR, Shapiro AD. Human plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) deficiency: characterization of a large kindred with a null mutation in the PAI-1 gene. Blood 1997;90:204-8. Ontvangen 6 augustus 2008, geaccepteerd 16 oktober 2008. Correspondentieadres Dhr. dr. I. Bank, internist-hematoloog i.o. Leids Universitair Medisch Centrum Afdeling Hematologie, C2-R Postbus 9600 2300 RC Leiden Tel.: 071 526 18 93 E-mailadres: i.bank@lumc.nl Dhr. dr. H.C.J. Eikenboom, internist-hematoloog Leids Universitair Medisch Centrum Afdeling Hematologie, C2-R Postbus 9600 2300 RC Leiden Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 5 nr. 8-2008 320